Эффективность стандартной терапии ишемической болезни сердца в сочетании с никорандилом у пациентов со стенокардией. Исследование взаимосвязи дисфункции эндотелия с данными лабораторно-инструментальных исследований

Полный текст

Введение Ишемическая болезнь сердца (ИБС) - одна из важнейших проблем современности вследствие ее высокой распро- страненности в структуре общей заболеваемости, смертно- сти и инвалидизации [1]. Наиболее частым проявлением ИБС (до 48% случаев) является стенокардия, а распростра- ненность стабильной стенокардии в возрастной популя- ционной группе старше 65 лет достигает 20% [2]. Патогенез стабильной стенокардии является сложным и зачастую обусловлен атероматозным поражением эпикар- диальных коронарных артерий, что приводит к ограниче- нию коронарного кровотока и его неспособности обес- печивать адекватный приток крови к миокарду. Важную роль в этом процессе также могут играть коронарный ва- зоспазм, микрососудистая дисфункция [3]. Хроническое воздействие факторов сердечно-сосуди- стого риска исчерпывает защитные механизмы сосудисто- го эндотелия, ставя под угрозу его целостность, и в конеч- ном счете инициирует эндотелиальную дисфункцию (ЭД) [4]. Нарушение эндотелийзависимой вазодилатации коро- нарных артерий с последующей парадоксальной вазокон- стрикцией может приводить к снижению перфузии и ише- мии миокарда. Маркеры хронического системного воспа- ления взаимосвязаны с ЭД (P-селектин, интерлейкин-6, фактор некроза опухоли , растворимая молекула межкле- точной адгезии, С-реактивный белок - СРБ) и имеют высо- кую прогностическую значимость у пациентов с ИБС [5]. ЭД активно модулирует архитектуру бляшек, усиливая их уязвимость к повреждению и разрыву. Активация гумораль- ных факторов системного воспаления, нарушение процес- сов деградации коллагена при ЭД способствуют фибрози- рованию миокарда, увеличению его жесткости и как след- ствие - развитию диастолической дисфункции и расшире- нию полостей, снижению сократительной способности [6]. Мероприятия с целью профилактики сердечно-сосуди- стых осложнений ИБС включают в себя снижение прогрес- сирования атеросклеротической бляшки, ее стабилизацию путем уменьшения воспаления, предотвращение тромбоза в результате изъязвления или разрыва бляшки. Для этого назначаются статины, антитромбоцитарные препараты, а также, в соответствии с сопутствующей патологией, инги- биторы ангиотензинпревращающего фермента или блока- торы рецепторов ангиотензина II. Медикаментозная тера- пия, направленная на профилактику приступов стенокар- дии, включает препараты 1-й линии: -адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов, а в случае их недостаточной эффективности или непереносимости к лечению ИБС в качестве препаратов 2-й линии могут быть добавлены ивабрадин, пролонгированные нитраты, нико- рандил, ранолазин, триметазидин [7]. Активатор калиевых каналов никорандил обладает двойным механизмом действия благодаря наличию в его структуре активной нитратной группы и остатка амидной части никотиновой кислоты. Один из его механизмов за- пускается высвобождающимся оксидом азота, что приво- дит к преимущественно венозной дилатации, т.е. сниже- нию преднагрузки. Второй механизм, связанный с актива- цией АТФ-зависимых калиевых каналов, приводит к ги- перполяризации мембран, ингибированию притока ионов кальция в клетки гладкой мускулатуры сосудов и последующей периферической вазодилатации (непрямо- му блокированию кальциевых каналов) [8], что ведет к ва- зодилатации преимущественно мелких артерий, т.е. сни- жению посленагрузки. Прием никорандила эффективно уменьшает ишемию миокарда - обеспечивает одновре- менное снижение после- и преднагрузки на левый желудо- чек (ЛЖ) при минимальном влиянии на гемодинамику и не имеет многих недостатков, характерных для стандарт- ных противоишемических средств. Открывая АТФ-зависи- мые калиевые каналы митохондрии, никорандил пол- ностью воспроизводит защитный эффект ишемического прекондиционирования: способствует энергосбережению в сердечной мышце и предотвращает необратимые кле- точные изменения в условиях ишемии и реперфузии [9]. В исходе долгосрочной терапии никорандил стабилизи- ровал атеросклеротические бляшки у пациентов со стено- кардией, а в исследовании на мышиной модели атероскле- роза способствовал уменьшению выраженности маркеров оксидативного стресса и провоспалительных цитоки- нов [10, 11]. Изучение препаратов, которые могут быть использованы и для купирования, и для профилактики ишемии, способны к тому же снижать риск смерти от сердечно-сосудистых за- болеваний, а также исследование дополнительных возмож- ностей малоинвазивной диагностики и контроля течения стенокардии представляют особый интерес. Целью данной работы явилось исследование эффективности воздействия на структурно-функциональные показатели миокарда и эндотелия стандартной терапии ИБС с включением препа- рата никорандил отечественного производства (Кординик, компания ПИК-ФАРМА) при долгосрочном приеме у паци- ентов со стабильной стенокардией, а также определение взаимосвязи ЭД с данными лабораторно-инструменталь- ных исследований. Материалы и методы В исследование были отобраны 107 пациентов, после скрининга и первичного сбора анамнеза и жалоб рандо- мизированы на 2 группы 63 пациента со стабильной сте- нокардией II и III функционального класса. У всех больных было получено информированное согласие на данное ис- следование. В 1-ю группу был рандомизирован 31 человек, во 2-ю - 32. Пациенты обеих групп получали стандартную терапию ИБС, включавшую -адреноблока- торы в виде бисопролола 5-10 мг/сут, ацетилсалициловую кислоту (АСК) 75-100 мг/сут, блокаторы рецепторов ан- гиотензина II в виде валсартана 40-160 мг/сут и статины (розувастатин) в дозе 10 мг/сут с коррекцией дозы до 20 мг/сут через 6 и 12 нед терапии. Больные 1-й группы принимали бисопролол, АСК, вал- сартан и розувастатин. К основной терапии пациентам 2-й группы был добавлен никорандил (Кординик, компа- ния ПИК-ФАРМА) в дозе 10 мг 2 раза в сутки с титрованием дозы в течение 5-7 дней до 20 мг 2 раза в сутки. Для купиро- вания приступов стенокардии при необходимости пациен- ты всех групп пользовались таблетками нитроглицерина, лица с избыточной массой тела и ожирением получали ре- комендации по диетотерапии. Таблица 1. Динамика показателей УЗДГ БЦА и пробы реактивной гиперемии больных 1 и 2-й групп Показатели 1-я группа (M±m) 2-я группа (M±m) до лечения через 6 мес до лечения через 6 мес ТКИМ ПОСА, мм 1,09±0,2 1,02±0,2* 1,07±0,2 0,95±0,2* ТКИМ ЛОСА, мм 1,08±0,2 0,99±0,2* 1,12±0,2 0,98±0,1* ППД ПА 6,77±5,2 9,72±5,4* 5,05±6,3 7,75±5,4* ПСП БЦА 15,83±10,6 14,83±9,6 17,42±10,5 14,16±8,8* Здесь и далее в табл. 3-5: *р<0,05; в табл. 2, 3: M±m - среднее значение показателя и его стандартное отклонение. Таблица 2. Динамика изменения клинических показателей антиангинальной эффективности терапии больных 1 и 2-й групп, % Показатели 1-я группа (M±m) 2-я группа (M±m) до лечения через 6 мес до лечения через 6 мес ЧАП в неделю 27,04±13,6 16,13±10,7** 23,67±13,6 12,30±11,2** Частота эпизодов ишемии миокарда, ед. 4,52±3,8 2,43±2,9** 5,07±3,6 2,44±2,7** ПСИМ, мин 8,84±6,3 4,45±4,5** 8,98±7,5 3,74±4,3** Примечание. 1-я группа - стандартная терапия, 2-я группа - стандартная терапия + никорандил. Здесь и далее в табл. 3, 4: **р<0,001. Таблица 3. Динамика морфофункциональных показателей миокарда по ЭхоКГ у больных 1 и 2-й групп Показатели 1-я группа (M±m) 2-я группа (M±m) до лечения через 6 мес до лечения через 6 мес КДР ЛЖ, см 4,68±0,6 4,56±0,5* 4,66±0,4 4,41±0,4** Толщина ЗСЛЖ, см 1,03±0,1 0,98±0,1* 1,16±0,1 1,06±0,1** Толщина межжелудочковой перегородки, см 1,20±0,1 1,13±0,1* 1,22±0,1 1,15±0,1* Величина левого предсердия, см 3,88±0,4 3,80±0,4* 4,00±0,4 3,92±0,4 Фракция выброса, % 57,57±8,6 58,00±7,9 59,63±7,6 61,41±6,5* Соотношение Е/А 0,75±0,5 0,79±0,4* 0,65±0,2 0,74±0,2** ИММЛЖ 119,94±28,6 105,68±19,9* 133,39±28,6 108,84±21,9* Таблица 4. Изменения лабораторных показателей на фоне лечения Показатель 1-я группа 2-я группа до лечения через 6 мес до лечения через 6 мес ОХС, ммоль/л 6,12±1,6 4,98±0,8** 6,14±1,3 5,08±1,1** ЛПНП, ммоль/л 3,49±0,8 2,45±0,5** 3,45±1,2 2,58±1,0** Триглицериды, ммоль/л 2,03±0,8 1,58±0,4** 2,44±1,1 2,05±1,0** ФГ, ммоль/л 3,84±1,0 3,45±0,7*, =-8,05% 3,98±1,5 3,22±1,0**, =-16,46% ВчСРБ, мг/л 3,02±1,7 2,23±1,0**, =-22,16% 3,84±1,9 2,45±1,5**, =-37,08% Примечание.  - процент изменения показателя в процессе лечения. Пациенты должны были соответствовать следующим критериям: длительность стенокардии напряжения более 3 мес до включения в исследование, клиническая стабиль- ность, строгое соблюдения режима терапии, подтвержден- ный диагноз ИБС (на основании данных тестов с физиче- ской нагрузкой, наличия перенесенного инфаркта миокар- да давностью более 6 мес и проведенной реваскуляриза- ции, клинических проявлений коронарной недостаточно- сти). Критериями исключения во всех группах стали сопут- ствующие хронические заболевания в стадии обострения, сахарный диабет, нестабильная стенокардия, фибрилляция предсердий, острый инфаркт или инсульт, прием препара- тов с целью снижения массы тела и гиполипидемических средств в течение последних 3 мес перед исследованием. Для выявления отличия между группами по совокупно- сти количественных показателей был использован дискри- минантный анализ и применен метод последовательного исключения переменных (показателей) из модели. Стати- стика лямбда Уилкса () нашего анализа, являющаяся основным показателем адекватности модели дискримина- ции, составила 0,658. Полученный результат свидетельствовал в пользу однородности групп (p<0,0001, р-уровень - до- стоверность различий с исходными данными по критерию Вилкоксона). Исследование пациентов включало проведение эхокар- диографии (ЭхоКГ) с определением параметров ремоде- лирования сердца и оценкой диастолической дисфункции ЛЖ; холтеровское мониторирование электрокардиограм- мы (ХМ ЭКГ) с определением числа эпизодов ишемии миокарда, продолжительности суточной ишемии миокар- да (ПСИМ), средней глубины смещения сегмента ST; а так- же определение высокочувствительного СРБ (вчСРБ), фибриногена (ФГ), показателей липидного спектра - об- щего холестерина (ОХС), липопротеидов низкой плотно- сти (ЛПНП), триглицеридов до и после 24 нед лечения. Ис- следование ЭД проводили с помощью ультразвуковой доп- плерографии (УЗДГ) сонных артерий (определялись тол- щина комплекса интима-медиа - ТКИМ, наличие атеро- склеротических бляшек и процент стенозирования ими просвета артерий) и пробы реактивной гиперемии с опре- делением процента прироста диаметра плечевой артерии (ППД ПА) после ее окклюзии. Статистическая обработка материала проведена с помо- щью пакета прикладных программ Statistica 10.1 с исполь- зованием параметрических и непараметрических мето- дов. Для корреляционного анализа применяли расчет средних величин показателей корреляционных отноше- ний для количественных признаков по Пирсону (r). Стати- стически значимыми считали результаты при р<0,05. Результаты и обсуждение За 24 нед значимое улучшение клинического состояния на фоне рекомендованной терапии было отмечено у паци- ентов всех трех групп: наблюдались сопоставимое улучше- ние самочувствия, уменьшение частоты и интенсивности ангинозных болей, потребности в нитроглицерине, повы- шение работоспособности. Через 24 нед наблюдения по данным УЗДГ сонных арте- рий (табл. 1) у больных в группах было отмечено досто- верное уменьшение ТКИМ правой (ПОСА) и левой общих сонных артерий (ЛОСА): ТКИМ ПОСА и ЛОСА в 1-й группе уменьшились на 6,9 и 7,53% (р=0,011, р=0,028 соответ- ственно), во 2-й группе - на 10,4 и 11,84% (p<0,001). По по- казателю ППД ПА, производимого в ходе пробы реактив- ной гиперемии с временной окклюзией, которая отражает процессы ЭД, в обеих группах был продемонстрирован значимый рост: ППД ПА в 1-й группе увеличился на 46,18% (р=0,002), во 2-й - на 62,37% (р=0,0014). Также произошло уменьшение размеров бляшек, стенозировавших просвет брахиоцефальных артерий (БЦА). В ходе исследования процент стенозирования просвета (ПСП) БЦА в 1-й группе снизился на 4,52% (р=0,15), а во 2-й - на 16,5%, достигнув статистической значимости (р=0,028). Следует отметить, что статин, входивший в состав стан- дартной терапии, за счет своего плейотропного действия способствовал нивелированию прооксидативных процес- сов в эндотелии, что, возможно, отразилось на значимом уменьшении показателей ТКИМ ПОСА и ЛОСА, а также уве- личении ППД ПА в обеих группах. Во 2-й группе, включав- шей никорандил, произошло большее ослабление оксида- тивного воздействия на эндотелий, выразившееся в более значимом уменьшении ТКИМ ПОСА и ЛОСА, увеличении ППД ПА. Доказанное влияние статинов на липидный спектр, стабилизацию атеросклеротических бляшек, опо- средованное через маркеры воспаления, возможное по- давление ангиогенеза в бляшках [12] привело к уменьше- нию процента стенозирования ими просвета сосудов во всех группах. Данный эффект во 2-й группе превзошел та- ковой в 1-й группе в несколько раз. Дополнительное уменьшение размеров бляшек в БЦА, можно предполо- жить, вызвано активностью никорандила в отношении противоспалительных и антиоксидантных механизмов [13]. К тому же Y.Izumiya и соавт. [11] показали, что регрес- сия бляшек никорандилом может быть связана с увеличе- нием в ней процента фиброзной ткани и уменьшением объема некротического ядра. Через 24 нед (табл. 2) в группах исследования было от- мечено значительное снижение средней частоты ангиноз- ных приступов (ЧАП) в неделю: ЧАП к концу исследования в 1-й группе составила 16,13±10,7 (-46,73% в сравнении с ис- ходными данными; р<0,001), во 2-й группе - 12,30±11,2 (-59,45%; р<0,001). По данным ХМ ЭКГ в конце периода на- блюдения у пациентов 1 и 2-й групп отмечалось сопостави- мое достоверное снижение количества эпизодов ишемии миокарда, ПСИМ. По данным дисперсионного анализа во 2-й группе (с никорандилом) удалось достичь достоверно значимой разницы клинических показателей ЧАП (-46,73% против -59,45% соответственно; р=0,05) и ПСИМ (-50,81% против -68,17% соответственно; р=0,026) по сравне- нию с группой получавших только стандартную терапию. Через 6 мес наблюдения по данным ЭхоКГ у больных обеих групп были отмечены достоверное снижение индекса массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ), конечно-диастоли- ческого размера (КДР) ЛЖ, увеличение показателя диасто- лического кровенаполнения (Е/А), а также тенденция к возрастанию фракции выброса ЛЖ (табл. 3). Изменения показателей в процессе лечения группы никорандила пре- восходили таковые по сравнению с 1-й группой, однако в связи с большой дисперсией в группах и относительно не- большим числом пациентов в выборке значимость отли- чий была достигнута только по показателю КДР ЛЖ (р=0,0017) и ИММЛЖ (р=0,044). Необходимо указать, что длительная терапия препарата- ми двух групп не приводила к негативным изменениям ла- бораторных показателей (табл. 4). В группах наблюдалось снижение всех показателей ли- пидного спектра (ОХС, ЛПНП, триглицеридов) без значи- мых отличий между группами. Данный результат был обес- печен в значительной мере гиполипидемическим действи- ем розувастатина, обладающего также рядом положитель- ных эффектов [14], таких как снижение выраженности свободнорадикального окисления, ЭД, воспалительных процессов стенки сосудов. Эти «нелипидные» свойства сыграли свою роль в процессе снижения показателей вчСРБ и ФГ, отражающих процессы хронического систем- ного воспаления, которое сопровождает ИБС. Однако в группе никорандила снижение уровня ФГ было более чем в 2 раза по сравнению с показателями группы стандартной терапии (-16,46% против -8,05% соответственно; р=0,042), также значимо снизилась концентрация вчСРБ (-37,08% против -22,16% соответственно, р=0,003), что может яв- ляться подтверждением его положительного влияния на процессы редуцирования оксидативного повреждения и системного воспаления. Для исследования взаимосвязи показателей ЭД с данны- ми других лабораторно-инструментальных исследований был произведен корреляционный анализ с расчетом сред- них величин показателей корреляционных отношений по Пирсону - r (табл. 5). Выявили, что у пациентов со стено- кардией напряжения II-III функционального класса отме- чаются выраженные отрицательные корреляции между показателями ЭД (ППД ПА) и показателями клинической и электрокардиографической оценки ишемии миокарда (rЧАП=-0,64, rЧЭИМ=-0,79, rПСИМ=-0,78 при p<0,05). Причем наиболее тесные корреляции отмечены с показателя- ми ХМ ЭКГ, отражающими наличие, в том числе, безболе- вых эпизодов ишемии миокарда. Такая взаимосвязь может быть обусловлена наличием у пациентов со стабильной стенокардией напряжения микроваскулярной составляю- щей стенокардии, а показатели поражения эндотелия мо- гут служить ее непрямыми маркерами. ЭД - один из самых ранних факторов атеросклероза, как и сам атеросклероти- ческий процесс, зачастую развивается одновременно в не- скольких сосудистых регионах. Об этом говорят и резуль- таты регистров AGATHA [15] и REACH [16], в которых было выявлено, что частота поражения двух и более сосудистых бассейнов может составлять 15,9-36%. Схожие уровни взаимосвязи с показателями пробы реактивной гипере- мии обнаруживаются и у величины вчСРБ (rвчСРБ=-0,72; p<0,05), ФГ (rФГ=-0,40; р<0,05), ОХС (rОХС=-0,61; р<0,05), что объясняется системностью течения процесса ЭД, ате- росклероза и связанных с ними воспалительных реакций. Связь между данными УЗДГ сонных артерий и морфо- функциональными показателями миокарда по ЭхоКГ но- сила характер слабой силы, однако между ППД ПА, задней стенкой ЛЖ (ЗСЛЖ) и межжелудочковой перегородкой выявилась тенденция к умеренной корреляции на уровне достоверности (rЗСЛЖ=-029, rМЖП=-0,25; р=0,057 и 0,07 соответственно), значимая же корреляция (р<0,05) была достигнута между показателями ППД ПА и КДР (rКДР=-0,40), ППД ПА и Е/А (rЕ/А=0,39), ТКИМ ПОСА и Е/А (rЕ/А=-0,31). Эти данные, возможно, подтверждают мнение Таблица 5. Корреляция показателей УЗДГ сонных артерий и основных лабораторно-инструментальных данных исследования до лечения, r Переменная ТКИМ ПОСА ТКИМ ЛОСА ППД ПА ПСП БЦА КДР 0,14 0,18 -0,40* 0,26 ЗСЛЖ 0,10 0,14 -0,29 0,09 Межжелудочковая перегородка 0,14 0,15 -0,25 0,18 Левое предсердие 0,01 0,01 -0,17 0,13 Фракция выброса -0,07 -0,19 0,11 -0,08 Е/А -0,31* -0,24 0,39* -0,25 ОХС 0,63* 0,57* -0,61* 0,61* ЛПНП 0,30* 0,26 -0,42* 0,30* Триглицериды 0,27* 0,26 -0,31 0,36* ФГ 0,32* 0,32* -0,40* 0,48* ВчСРБ 0,39* 0,37* -0,72* 0,45* ЧАП 0,14 0,15 -0,64* 0,27 Число эпизодов ишемии миокарда 0,24 0,21 -0,79* 0,62* ПСИМ 0,27 0,21 -0,78* 0,53* Примечание: r - взаимосвязь показателей. Связь между показателями оценивалась как сильная при r>0,7, средней силы - при r=0,3-0,7, сла- бая - при r<0,3. o «повсеместном» развитии ЭД, в том числе в интрамио- кардиальных сосудах, и активном ее участии в процессах ремоделирования миокарда [17, 18]. Заключение Результаты нашего исследования свидетельствуют о высо- кой антиатеросклеротической, антиангинальной и анти- ишемической эффективности стандартной терапии ИБС, включающей бисопролол, валсартан, АСК и статины, у паци- ентов со стенокардией напряжения, усиливающейся с до- бавлением отечественного препарата никорандила (Корди- ник, компания ПИК-ФАРМА). ЧАП, ПСИМ по данным ХМ ЭКГ достоверно более значимо улучшились во 2-й группе, принимавшей никорандил, по сравнению с 1-й группой, по- лучавшей только стандартную терапию. Также прием ком- бинаций данных препаратов в обеих группах в течение 6 мес привел к уменьшению ЭД сосудов, в 1-й группе име- лась тенденция к сокращению размеров атеросклеротиче- ских бляшек, достигшая статистической значимости во 2-й группе. Никорандил, сочетая в себе свойства агониста АТФ-зависимымых калиевых каналов и обладая нитратопо- добным вазодилатирующим эффектом, активирует процес- сы ишемического прекондиционирования; в составе стан- дартной терапии никорандил способен активно редуциро- вать оксидативное повреждение, что в конечном итоге при- водит к замедлению прогрессирования ЭД и атеросклероза. Выявленные коррелятивные связи между показателями ЭД, исследованными в ходе УЗДГ сонных артерий, и пока- зателями клинической и электрокардиографической оцен- ки ишемии миокарда, морфофункциональными показате- лями миокарда, липидными и провоспалительными марке- рами атеросклероза говорят о том, что развивающийся си- стемный процесс воспаления и ЭД напрямую или опосре- дованно через различные механизмы способствует усугуб- лению ишемии миокарда и может приводить к дестабилизации ИБС и сердечно-сосудистым осложнениям.

Об авторах

Юлия Александровна Солодова

ГБОУ ВПО Кубанский государственный медицинский университет Минздрава России

Email: proped.kgmu@mail.ru
ассистент каф. пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО КубГМУ 350063, Россия, Краснодар, ул. Седина, д. 4

Анатолий Семенович Адамчик

ГБОУ ВПО Кубанский государственный медицинский университет Минздрава России

д-р мед. наук, проф., зав. каф. пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО КубГМУ 350063, Россия, Краснодар, ул. Седина, д. 4

Список литературы

Дополнительные файлы