Efficiency of coronary heart disease standard therapy in combination with nikorandil in patients with angina. Study of the correlation of endothelial dysfunction with data of laboratory and instrumental investigations

Full Text

Введение Ишемическая болезнь сердца (ИБС) - одна из важнейших проблем современности вследствие ее высокой распро- страненности в структуре общей заболеваемости, смертно- сти и инвалидизации [1]. Наиболее частым проявлением ИБС (до 48% случаев) является стенокардия, а распростра- ненность стабильной стенокардии в возрастной популя- ционной группе старше 65 лет достигает 20% [2]. Патогенез стабильной стенокардии является сложным и зачастую обусловлен атероматозным поражением эпикар- диальных коронарных артерий, что приводит к ограниче- нию коронарного кровотока и его неспособности обес- печивать адекватный приток крови к миокарду. Важную роль в этом процессе также могут играть коронарный ва- зоспазм, микрососудистая дисфункция [3]. Хроническое воздействие факторов сердечно-сосуди- стого риска исчерпывает защитные механизмы сосудисто- го эндотелия, ставя под угрозу его целостность, и в конеч- ном счете инициирует эндотелиальную дисфункцию (ЭД) [4]. Нарушение эндотелийзависимой вазодилатации коро- нарных артерий с последующей парадоксальной вазокон- стрикцией может приводить к снижению перфузии и ише- мии миокарда. Маркеры хронического системного воспа- ления взаимосвязаны с ЭД (P-селектин, интерлейкин-6, фактор некроза опухоли , растворимая молекула межкле- точной адгезии, С-реактивный белок - СРБ) и имеют высо- кую прогностическую значимость у пациентов с ИБС [5]. ЭД активно модулирует архитектуру бляшек, усиливая их уязвимость к повреждению и разрыву. Активация гумораль- ных факторов системного воспаления, нарушение процес- сов деградации коллагена при ЭД способствуют фибрози- рованию миокарда, увеличению его жесткости и как след- ствие - развитию диастолической дисфункции и расшире- нию полостей, снижению сократительной способности [6]. Мероприятия с целью профилактики сердечно-сосуди- стых осложнений ИБС включают в себя снижение прогрес- сирования атеросклеротической бляшки, ее стабилизацию путем уменьшения воспаления, предотвращение тромбоза в результате изъязвления или разрыва бляшки. Для этого назначаются статины, антитромбоцитарные препараты, а также, в соответствии с сопутствующей патологией, инги- биторы ангиотензинпревращающего фермента или блока- торы рецепторов ангиотензина II. Медикаментозная тера- пия, направленная на профилактику приступов стенокар- дии, включает препараты 1-й линии: -адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов, а в случае их недостаточной эффективности или непереносимости к лечению ИБС в качестве препаратов 2-й линии могут быть добавлены ивабрадин, пролонгированные нитраты, нико- рандил, ранолазин, триметазидин [7]. Активатор калиевых каналов никорандил обладает двойным механизмом действия благодаря наличию в его структуре активной нитратной группы и остатка амидной части никотиновой кислоты. Один из его механизмов за- пускается высвобождающимся оксидом азота, что приво- дит к преимущественно венозной дилатации, т.е. сниже- нию преднагрузки. Второй механизм, связанный с актива- цией АТФ-зависимых калиевых каналов, приводит к ги- перполяризации мембран, ингибированию притока ионов кальция в клетки гладкой мускулатуры сосудов и последующей периферической вазодилатации (непрямо- му блокированию кальциевых каналов) [8], что ведет к ва- зодилатации преимущественно мелких артерий, т.е. сни- жению посленагрузки. Прием никорандила эффективно уменьшает ишемию миокарда - обеспечивает одновре- менное снижение после- и преднагрузки на левый желудо- чек (ЛЖ) при минимальном влиянии на гемодинамику и не имеет многих недостатков, характерных для стандарт- ных противоишемических средств. Открывая АТФ-зависи- мые калиевые каналы митохондрии, никорандил пол- ностью воспроизводит защитный эффект ишемического прекондиционирования: способствует энергосбережению в сердечной мышце и предотвращает необратимые кле- точные изменения в условиях ишемии и реперфузии [9]. В исходе долгосрочной терапии никорандил стабилизи- ровал атеросклеротические бляшки у пациентов со стено- кардией, а в исследовании на мышиной модели атероскле- роза способствовал уменьшению выраженности маркеров оксидативного стресса и провоспалительных цитоки- нов [10, 11]. Изучение препаратов, которые могут быть использованы и для купирования, и для профилактики ишемии, способны к тому же снижать риск смерти от сердечно-сосудистых за- болеваний, а также исследование дополнительных возмож- ностей малоинвазивной диагностики и контроля течения стенокардии представляют особый интерес. Целью данной работы явилось исследование эффективности воздействия на структурно-функциональные показатели миокарда и эндотелия стандартной терапии ИБС с включением препа- рата никорандил отечественного производства (Кординик, компания ПИК-ФАРМА) при долгосрочном приеме у паци- ентов со стабильной стенокардией, а также определение взаимосвязи ЭД с данными лабораторно-инструменталь- ных исследований. Материалы и методы В исследование были отобраны 107 пациентов, после скрининга и первичного сбора анамнеза и жалоб рандо- мизированы на 2 группы 63 пациента со стабильной сте- нокардией II и III функционального класса. У всех больных было получено информированное согласие на данное ис- следование. В 1-ю группу был рандомизирован 31 человек, во 2-ю - 32. Пациенты обеих групп получали стандартную терапию ИБС, включавшую -адреноблока- торы в виде бисопролола 5-10 мг/сут, ацетилсалициловую кислоту (АСК) 75-100 мг/сут, блокаторы рецепторов ан- гиотензина II в виде валсартана 40-160 мг/сут и статины (розувастатин) в дозе 10 мг/сут с коррекцией дозы до 20 мг/сут через 6 и 12 нед терапии. Больные 1-й группы принимали бисопролол, АСК, вал- сартан и розувастатин. К основной терапии пациентам 2-й группы был добавлен никорандил (Кординик, компа- ния ПИК-ФАРМА) в дозе 10 мг 2 раза в сутки с титрованием дозы в течение 5-7 дней до 20 мг 2 раза в сутки. Для купиро- вания приступов стенокардии при необходимости пациен- ты всех групп пользовались таблетками нитроглицерина, лица с избыточной массой тела и ожирением получали ре- комендации по диетотерапии. Таблица 1. Динамика показателей УЗДГ БЦА и пробы реактивной гиперемии больных 1 и 2-й групп Показатели 1-я группа (M±m) 2-я группа (M±m) до лечения через 6 мес до лечения через 6 мес ТКИМ ПОСА, мм 1,09±0,2 1,02±0,2* 1,07±0,2 0,95±0,2* ТКИМ ЛОСА, мм 1,08±0,2 0,99±0,2* 1,12±0,2 0,98±0,1* ППД ПА 6,77±5,2 9,72±5,4* 5,05±6,3 7,75±5,4* ПСП БЦА 15,83±10,6 14,83±9,6 17,42±10,5 14,16±8,8* Здесь и далее в табл. 3-5: *р<0,05; в табл. 2, 3: M±m - среднее значение показателя и его стандартное отклонение. Таблица 2. Динамика изменения клинических показателей антиангинальной эффективности терапии больных 1 и 2-й групп, % Показатели 1-я группа (M±m) 2-я группа (M±m) до лечения через 6 мес до лечения через 6 мес ЧАП в неделю 27,04±13,6 16,13±10,7** 23,67±13,6 12,30±11,2** Частота эпизодов ишемии миокарда, ед. 4,52±3,8 2,43±2,9** 5,07±3,6 2,44±2,7** ПСИМ, мин 8,84±6,3 4,45±4,5** 8,98±7,5 3,74±4,3** Примечание. 1-я группа - стандартная терапия, 2-я группа - стандартная терапия + никорандил. Здесь и далее в табл. 3, 4: **р<0,001. Таблица 3. Динамика морфофункциональных показателей миокарда по ЭхоКГ у больных 1 и 2-й групп Показатели 1-я группа (M±m) 2-я группа (M±m) до лечения через 6 мес до лечения через 6 мес КДР ЛЖ, см 4,68±0,6 4,56±0,5* 4,66±0,4 4,41±0,4** Толщина ЗСЛЖ, см 1,03±0,1 0,98±0,1* 1,16±0,1 1,06±0,1** Толщина межжелудочковой перегородки, см 1,20±0,1 1,13±0,1* 1,22±0,1 1,15±0,1* Величина левого предсердия, см 3,88±0,4 3,80±0,4* 4,00±0,4 3,92±0,4 Фракция выброса, % 57,57±8,6 58,00±7,9 59,63±7,6 61,41±6,5* Соотношение Е/А 0,75±0,5 0,79±0,4* 0,65±0,2 0,74±0,2** ИММЛЖ 119,94±28,6 105,68±19,9* 133,39±28,6 108,84±21,9* Таблица 4. Изменения лабораторных показателей на фоне лечения Показатель 1-я группа 2-я группа до лечения через 6 мес до лечения через 6 мес ОХС, ммоль/л 6,12±1,6 4,98±0,8** 6,14±1,3 5,08±1,1** ЛПНП, ммоль/л 3,49±0,8 2,45±0,5** 3,45±1,2 2,58±1,0** Триглицериды, ммоль/л 2,03±0,8 1,58±0,4** 2,44±1,1 2,05±1,0** ФГ, ммоль/л 3,84±1,0 3,45±0,7*, =-8,05% 3,98±1,5 3,22±1,0**, =-16,46% ВчСРБ, мг/л 3,02±1,7 2,23±1,0**, =-22,16% 3,84±1,9 2,45±1,5**, =-37,08% Примечание.  - процент изменения показателя в процессе лечения. Пациенты должны были соответствовать следующим критериям: длительность стенокардии напряжения более 3 мес до включения в исследование, клиническая стабиль- ность, строгое соблюдения режима терапии, подтвержден- ный диагноз ИБС (на основании данных тестов с физиче- ской нагрузкой, наличия перенесенного инфаркта миокар- да давностью более 6 мес и проведенной реваскуляриза- ции, клинических проявлений коронарной недостаточно- сти). Критериями исключения во всех группах стали сопут- ствующие хронические заболевания в стадии обострения, сахарный диабет, нестабильная стенокардия, фибрилляция предсердий, острый инфаркт или инсульт, прием препара- тов с целью снижения массы тела и гиполипидемических средств в течение последних 3 мес перед исследованием. Для выявления отличия между группами по совокупно- сти количественных показателей был использован дискри- минантный анализ и применен метод последовательного исключения переменных (показателей) из модели. Стати- стика лямбда Уилкса () нашего анализа, являющаяся основным показателем адекватности модели дискримина- ции, составила 0,658. Полученный результат свидетельствовал в пользу однородности групп (p<0,0001, р-уровень - до- стоверность различий с исходными данными по критерию Вилкоксона). Исследование пациентов включало проведение эхокар- диографии (ЭхоКГ) с определением параметров ремоде- лирования сердца и оценкой диастолической дисфункции ЛЖ; холтеровское мониторирование электрокардиограм- мы (ХМ ЭКГ) с определением числа эпизодов ишемии миокарда, продолжительности суточной ишемии миокар- да (ПСИМ), средней глубины смещения сегмента ST; а так- же определение высокочувствительного СРБ (вчСРБ), фибриногена (ФГ), показателей липидного спектра - об- щего холестерина (ОХС), липопротеидов низкой плотно- сти (ЛПНП), триглицеридов до и после 24 нед лечения. Ис- следование ЭД проводили с помощью ультразвуковой доп- плерографии (УЗДГ) сонных артерий (определялись тол- щина комплекса интима-медиа - ТКИМ, наличие атеро- склеротических бляшек и процент стенозирования ими просвета артерий) и пробы реактивной гиперемии с опре- делением процента прироста диаметра плечевой артерии (ППД ПА) после ее окклюзии. Статистическая обработка материала проведена с помо- щью пакета прикладных программ Statistica 10.1 с исполь- зованием параметрических и непараметрических мето- дов. Для корреляционного анализа применяли расчет средних величин показателей корреляционных отноше- ний для количественных признаков по Пирсону (r). Стати- стически значимыми считали результаты при р<0,05. Результаты и обсуждение За 24 нед значимое улучшение клинического состояния на фоне рекомендованной терапии было отмечено у паци- ентов всех трех групп: наблюдались сопоставимое улучше- ние самочувствия, уменьшение частоты и интенсивности ангинозных болей, потребности в нитроглицерине, повы- шение работоспособности. Через 24 нед наблюдения по данным УЗДГ сонных арте- рий (табл. 1) у больных в группах было отмечено досто- верное уменьшение ТКИМ правой (ПОСА) и левой общих сонных артерий (ЛОСА): ТКИМ ПОСА и ЛОСА в 1-й группе уменьшились на 6,9 и 7,53% (р=0,011, р=0,028 соответ- ственно), во 2-й группе - на 10,4 и 11,84% (p<0,001). По по- казателю ППД ПА, производимого в ходе пробы реактив- ной гиперемии с временной окклюзией, которая отражает процессы ЭД, в обеих группах был продемонстрирован значимый рост: ППД ПА в 1-й группе увеличился на 46,18% (р=0,002), во 2-й - на 62,37% (р=0,0014). Также произошло уменьшение размеров бляшек, стенозировавших просвет брахиоцефальных артерий (БЦА). В ходе исследования процент стенозирования просвета (ПСП) БЦА в 1-й группе снизился на 4,52% (р=0,15), а во 2-й - на 16,5%, достигнув статистической значимости (р=0,028). Следует отметить, что статин, входивший в состав стан- дартной терапии, за счет своего плейотропного действия способствовал нивелированию прооксидативных процес- сов в эндотелии, что, возможно, отразилось на значимом уменьшении показателей ТКИМ ПОСА и ЛОСА, а также уве- личении ППД ПА в обеих группах. Во 2-й группе, включав- шей никорандил, произошло большее ослабление оксида- тивного воздействия на эндотелий, выразившееся в более значимом уменьшении ТКИМ ПОСА и ЛОСА, увеличении ППД ПА. Доказанное влияние статинов на липидный спектр, стабилизацию атеросклеротических бляшек, опо- средованное через маркеры воспаления, возможное по- давление ангиогенеза в бляшках [12] привело к уменьше- нию процента стенозирования ими просвета сосудов во всех группах. Данный эффект во 2-й группе превзошел та- ковой в 1-й группе в несколько раз. Дополнительное уменьшение размеров бляшек в БЦА, можно предполо- жить, вызвано активностью никорандила в отношении противоспалительных и антиоксидантных механизмов [13]. К тому же Y.Izumiya и соавт. [11] показали, что регрес- сия бляшек никорандилом может быть связана с увеличе- нием в ней процента фиброзной ткани и уменьшением объема некротического ядра. Через 24 нед (табл. 2) в группах исследования было от- мечено значительное снижение средней частоты ангиноз- ных приступов (ЧАП) в неделю: ЧАП к концу исследования в 1-й группе составила 16,13±10,7 (-46,73% в сравнении с ис- ходными данными; р<0,001), во 2-й группе - 12,30±11,2 (-59,45%; р<0,001). По данным ХМ ЭКГ в конце периода на- блюдения у пациентов 1 и 2-й групп отмечалось сопостави- мое достоверное снижение количества эпизодов ишемии миокарда, ПСИМ. По данным дисперсионного анализа во 2-й группе (с никорандилом) удалось достичь достоверно значимой разницы клинических показателей ЧАП (-46,73% против -59,45% соответственно; р=0,05) и ПСИМ (-50,81% против -68,17% соответственно; р=0,026) по сравне- нию с группой получавших только стандартную терапию. Через 6 мес наблюдения по данным ЭхоКГ у больных обеих групп были отмечены достоверное снижение индекса массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ), конечно-диастоли- ческого размера (КДР) ЛЖ, увеличение показателя диасто- лического кровенаполнения (Е/А), а также тенденция к возрастанию фракции выброса ЛЖ (табл. 3). Изменения показателей в процессе лечения группы никорандила пре- восходили таковые по сравнению с 1-й группой, однако в связи с большой дисперсией в группах и относительно не- большим числом пациентов в выборке значимость отли- чий была достигнута только по показателю КДР ЛЖ (р=0,0017) и ИММЛЖ (р=0,044). Необходимо указать, что длительная терапия препарата- ми двух групп не приводила к негативным изменениям ла- бораторных показателей (табл. 4). В группах наблюдалось снижение всех показателей ли- пидного спектра (ОХС, ЛПНП, триглицеридов) без значи- мых отличий между группами. Данный результат был обес- печен в значительной мере гиполипидемическим действи- ем розувастатина, обладающего также рядом положитель- ных эффектов [14], таких как снижение выраженности свободнорадикального окисления, ЭД, воспалительных процессов стенки сосудов. Эти «нелипидные» свойства сыграли свою роль в процессе снижения показателей вчСРБ и ФГ, отражающих процессы хронического систем- ного воспаления, которое сопровождает ИБС. Однако в группе никорандила снижение уровня ФГ было более чем в 2 раза по сравнению с показателями группы стандартной терапии (-16,46% против -8,05% соответственно; р=0,042), также значимо снизилась концентрация вчСРБ (-37,08% против -22,16% соответственно, р=0,003), что может яв- ляться подтверждением его положительного влияния на процессы редуцирования оксидативного повреждения и системного воспаления. Для исследования взаимосвязи показателей ЭД с данны- ми других лабораторно-инструментальных исследований был произведен корреляционный анализ с расчетом сред- них величин показателей корреляционных отношений по Пирсону - r (табл. 5). Выявили, что у пациентов со стено- кардией напряжения II-III функционального класса отме- чаются выраженные отрицательные корреляции между показателями ЭД (ППД ПА) и показателями клинической и электрокардиографической оценки ишемии миокарда (rЧАП=-0,64, rЧЭИМ=-0,79, rПСИМ=-0,78 при p<0,05). Причем наиболее тесные корреляции отмечены с показателя- ми ХМ ЭКГ, отражающими наличие, в том числе, безболе- вых эпизодов ишемии миокарда. Такая взаимосвязь может быть обусловлена наличием у пациентов со стабильной стенокардией напряжения микроваскулярной составляю- щей стенокардии, а показатели поражения эндотелия мо- гут служить ее непрямыми маркерами. ЭД - один из самых ранних факторов атеросклероза, как и сам атеросклероти- ческий процесс, зачастую развивается одновременно в не- скольких сосудистых регионах. Об этом говорят и резуль- таты регистров AGATHA [15] и REACH [16], в которых было выявлено, что частота поражения двух и более сосудистых бассейнов может составлять 15,9-36%. Схожие уровни взаимосвязи с показателями пробы реактивной гипере- мии обнаруживаются и у величины вчСРБ (rвчСРБ=-0,72; p<0,05), ФГ (rФГ=-0,40; р<0,05), ОХС (rОХС=-0,61; р<0,05), что объясняется системностью течения процесса ЭД, ате- росклероза и связанных с ними воспалительных реакций. Связь между данными УЗДГ сонных артерий и морфо- функциональными показателями миокарда по ЭхоКГ но- сила характер слабой силы, однако между ППД ПА, задней стенкой ЛЖ (ЗСЛЖ) и межжелудочковой перегородкой выявилась тенденция к умеренной корреляции на уровне достоверности (rЗСЛЖ=-029, rМЖП=-0,25; р=0,057 и 0,07 соответственно), значимая же корреляция (р<0,05) была достигнута между показателями ППД ПА и КДР (rКДР=-0,40), ППД ПА и Е/А (rЕ/А=0,39), ТКИМ ПОСА и Е/А (rЕ/А=-0,31). Эти данные, возможно, подтверждают мнение Таблица 5. Корреляция показателей УЗДГ сонных артерий и основных лабораторно-инструментальных данных исследования до лечения, r Переменная ТКИМ ПОСА ТКИМ ЛОСА ППД ПА ПСП БЦА КДР 0,14 0,18 -0,40* 0,26 ЗСЛЖ 0,10 0,14 -0,29 0,09 Межжелудочковая перегородка 0,14 0,15 -0,25 0,18 Левое предсердие 0,01 0,01 -0,17 0,13 Фракция выброса -0,07 -0,19 0,11 -0,08 Е/А -0,31* -0,24 0,39* -0,25 ОХС 0,63* 0,57* -0,61* 0,61* ЛПНП 0,30* 0,26 -0,42* 0,30* Триглицериды 0,27* 0,26 -0,31 0,36* ФГ 0,32* 0,32* -0,40* 0,48* ВчСРБ 0,39* 0,37* -0,72* 0,45* ЧАП 0,14 0,15 -0,64* 0,27 Число эпизодов ишемии миокарда 0,24 0,21 -0,79* 0,62* ПСИМ 0,27 0,21 -0,78* 0,53* Примечание: r - взаимосвязь показателей. Связь между показателями оценивалась как сильная при r>0,7, средней силы - при r=0,3-0,7, сла- бая - при r<0,3. o «повсеместном» развитии ЭД, в том числе в интрамио- кардиальных сосудах, и активном ее участии в процессах ремоделирования миокарда [17, 18]. Заключение Результаты нашего исследования свидетельствуют о высо- кой антиатеросклеротической, антиангинальной и анти- ишемической эффективности стандартной терапии ИБС, включающей бисопролол, валсартан, АСК и статины, у паци- ентов со стенокардией напряжения, усиливающейся с до- бавлением отечественного препарата никорандила (Корди- ник, компания ПИК-ФАРМА). ЧАП, ПСИМ по данным ХМ ЭКГ достоверно более значимо улучшились во 2-й группе, принимавшей никорандил, по сравнению с 1-й группой, по- лучавшей только стандартную терапию. Также прием ком- бинаций данных препаратов в обеих группах в течение 6 мес привел к уменьшению ЭД сосудов, в 1-й группе име- лась тенденция к сокращению размеров атеросклеротиче- ских бляшек, достигшая статистической значимости во 2-й группе. Никорандил, сочетая в себе свойства агониста АТФ-зависимымых калиевых каналов и обладая нитратопо- добным вазодилатирующим эффектом, активирует процес- сы ишемического прекондиционирования; в составе стан- дартной терапии никорандил способен активно редуциро- вать оксидативное повреждение, что в конечном итоге при- водит к замедлению прогрессирования ЭД и атеросклероза. Выявленные коррелятивные связи между показателями ЭД, исследованными в ходе УЗДГ сонных артерий, и пока- зателями клинической и электрокардиографической оцен- ки ишемии миокарда, морфофункциональными показате- лями миокарда, липидными и провоспалительными марке- рами атеросклероза говорят о том, что развивающийся си- стемный процесс воспаления и ЭД напрямую или опосре- дованно через различные механизмы способствует усугуб- лению ишемии миокарда и может приводить к дестабилизации ИБС и сердечно-сосудистым осложнениям.

About the authors

Yu. A Solodova

Kuban State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: proped.kgmu@mail.ru
350063, Russian Federation, Krasnodar, ul. Sedina, d. 4

A. S Adamchik

Kuban State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

350063, Russian Federation, Krasnodar, ul. Sedina, d. 4

References

Supplementary files