On the way to optimization approach for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension

Full Text

С тратегия диагностического поиска при легочной ги- пертензии (ЛГ) направлена на установление причины заболевания и определение клинической группы (табл. 1) Хроническая тромбоэмболическая ЛГ - ХТЭЛГ (группа IV) является особой, потенциально излечимой формой патологии с помощью хирургического лечения [1]. Примерно у 1/2 больных ХТЭЛГ является отдаленным осложнением острой тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), однако в течение первых 2 лет после перенесенно- го эпизода частота развития ЛГ составляет всего 0,1-9,1% [2, 3]. У 50-60% больных в анамнезе отсутствуют данные о перенесенной ТЭЛА или тромбозе глубоких вен нижних конечностей, что затрудняет своевременную диагностику и оценку истинной заболеваемости и распространенно- сти [4]. Прогноз у пациентов с ХТЭЛГ при отсутствии лече- ния неблагоприятный и зависит от степени ЛГ. Так, 10-лет- няя выживаемость при среднем давлении в легочной арте- рии (ДЛА) 31-40 мм рт. ст. составляет 50%; при уровне 41-50 и более 50 мм рт. ст. - 20 и 5% соответственно [5]. После успешного оперативного лечения у большинства больных удается значительно снизить легочное сосуди- стое сопротивление (ЛСС) и уменьшить риск развития де- компенсации правого желудочка. По данным Европейско- го регистра, 3-летняя выживаемость у операбельных и не- операбельных больных составила 89 и 70% соответствен- но [2, 6]. Диагностическими критериями ХТЭЛГ являются: среднее ДЛА≥25 мм рт. ст. по данным катетеризации правых отделов сердца; давление заклинивания в легочной артерии 15 мм рт. ст. и менее; величина ЛСС>2 ЕД Вуда; наличие хронических/организованных тромбов/эм- болов в легочных артериях эластического типа (легоч- ный ствол, долевые, сегментарные, субсегментарные легочные артерии); антикоагулянтная терапия на протяжении не менее чем 3 мес в эффективных лечебных дозах [7, 8]. В качестве непосредственной причины повышения ЛСС и ДЛА выступает механическая обструкция легочного со- судистого русла за счет организованных тромбов. В то же время важным морфологическим субстратом ХТЭЛГ яв- ляется дистальная васкулопатия с развитием вазокон- стрикции мелких артерий и артериол малого круга крово- обращения вследствие высвобождения из тромбоцитов и эндотелия вазоконстриктивных субстанций, вторичного тромбообразования, прогрессивного ремоделирования дистальных легочных сосудов [2, 8]. В декабре 2015 г. на III Национальном конгрессе по ле- гочной гипертензии были приняты первые Российские рекомендации по диагностике и лечению ХТЭЛГ. Они соз- даны для широкого круга специалистов - терапевтов, кар- Хроническая тромбоэмболия легочной артерии Таблица 1. Клиническая классификация ЛГ ЛАГ Идиопатическая Наследуемая ВМРR2 Другие 1.3. Индуцированная приемом лекарств и токсинов Ассоциированная с: СЗСТ ВИЧ-инфекцией Портальной гипертензией Врожденными пороками сердца (системно-легочные шунты) Шистосомозом 1'. Легочная вено-окклюзионная болезнь и/или легочный капилляр- ный гемангиоматоз 1'.1. Идиопатическая 1'.2. Наследуемая 1'.2.1. EIF2AK4 1'.2.2. Другие 1'.3. Индуцированная приемом лекарств и токсинов 1'.4. Ассоциированная с: 1'.4.1. СЗСТ; 1'.4.2. ВИЧ 1''. Стойкая ЛГ новорожденных ЛГ вследствие патологии левых отделов сердца Систолическая дисфункция левого желудочка Диастолическая дисфункция левого желудочка Клапанные пороки Врожденная/приобретенная обструкция приносящего/вынося- щего тракта левого желудочка ЛГ вследствие патологии легких и/или гипоксемии Хроническая обструктивная болезнь легких Интерстициальные заболевания легких Другие заболевания легких со смешанными рестриктивными и обструктивными нарушениями Нарушения дыхания во время сна Синдром альвеолярной гиповентиляции Высокогорная ЛГ Пороки развития легких ХТЭЛГ Хроническая тромбоэмболия в систему легочной артерии Другие обструкции легочной артерии: Ангиосаркома Другие внутрисосудистые опухоли Артериит Врожденные аномалии (стенозы легочной артерии) Паразитарные заболевания ЛГ неизвестного или смешанного генеза Гематологические заболевания: Хроническая гемолитическая анемия Миелопролиферативные заболевания Спленэктомия Системные нарушения: Саркоидоз Легочный гистиоцитоз Лимфангиолейомиоматоз Нейрофиброматоз Васкулиты Метаболические нарушения: Гликогенозы Болезнь Гоше Дисфункция щитовидной железы 5.4. Другие: опухолевая обструкция, фиброзирующий медиастинит, хроническая почечная недостаточность, шистосомоз, сегментарная ЛГ Примечание. СЗСТ - системные заболевания соединительной ткани. диологов, пульмонологов, ревматологов, рентгенэндовас- кулярных и сосудистых хирургов, кардиохирургов, врачей общей практики, в поле зрения которых могут попасть больные с этой патологией. В данном обзоре представле- ны основные положения современных рекомендаций, позволяющие своевременно выявить операбельных паци- ентов и выбрать оптимальную тактику лечения. Рис. 1. Медикаментозное лечение у больных ХТЭЛГ. ЛАГ-специфическая терапия показана в следующих клинических ситуациях: Преимущественно дистальное поражение Персистирующая ЛГ после ТЭЭ (10-15%) ТЭЭ противопоказана из-за наличия сопут- ствующей патологии Высокий периоперационный риск/тяжелые нару- шения гемодинамики Отказ больного от хирургического лечения Лекарственная терапия у больных ХТЭЛГ Общие мероприятия и стандартное лечение при ХТЭЛГ не отличаются от тактики у пациентов с легочной артери- альной гипертензией (ЛАГ) [1]. Они включают адекватную контрацепцию, профилактику гриппа и пневмококковых инфекций с помощью вакцинации, соблюдение режима физических нагрузок и т.д., применение диуретиков и ок- сигенотерапии у больных с гипоксемией (табл. 2, 3). Основой обструктивных поражений легочных артерий при ХТЭЛГ являются тромботические массы, которые не подвергаются лизису и в дальнейшем фиброзируются [2, 8]. Поэтому в отличие от ЛАГ прием оральных антикоагу- лянтов у пациентов с ХТЭЛГ является обязательным на протяжении всей жизни, в том числе у оперированных па- циентов, с достижением целевого международного норма- лизованного отношения 2,5-3,5 [1, 8]. Препаратом выбора является антагонист витамина К варфарин. Новые анти- коагулянты не рекомендуются в связи с отсутствием дока- зательной базы [8, 9]. В качестве альтернативы при непере- носимости варфарина или повышенном риске кровотече- ний рекомендуются низкомолекулярные гепарины [1]. Пе- ред тромбэндартерэктомией (ТЭЭ) осуществляется пере- вод на лечение гепарином или низкомолекулярными гепа- ринами [8]. При невозможности проведения хирургического лече- ния, при персистирующей или резидуальной форме ХТЭЛГ после ТЭЭ больным назначается специфическая те- рапия, применяемая при ЛАГ (рис. 1) [2, 8]. При ХТЭЛГ имеется теоретическая база в пользу приме- нения ЛАГ-специфической терапии. Она основывается на физиологических и патоморфологических сходствах двух форм ЛГ. При анализе гистологической картины дисталь- ных легочных артерий у больных ХТЭЛГ в неокклюзиро- ванных областях выявляются неотличимые от ЛАГ про- явления легочной артериопатии, в том числе плексиформ- ные поражения [10, 11]. Как и при ЛАГ, у больных ХТЭЛГ определяются повышенные уровни эндотелина-1 в плазме крови, нарушение продукции оксида азота и тромбокса- на/простациклина, которые тесно коррелируют с показа- телями гемодинамики и клинической тяжестью заболева- ния [2]. Современные ЛАГ-специфические препараты не только вызывают вазодилатацию, но и обладают рядом важных дополнительных свойств - цитопротективным, противовоспалительным, антипролиферативным, анти- фиброзным, антиагрегационным. В результате достигают- ся улучшение и стабилизация клинического состояния, пе- реносимости физических нагрузок и гемодинамических показателей, качества жизни больных, замедление темпов прогрессирования заболевания, снижение потребности в госпитализациях, а также улучшение прогноза [1]. До недавнего времени отмечался значительный дефи- цит рандомизированных клинических исследований (РКИ) по применению простаноидов, антагонистов ре- Таблица 2. Общие мероприятия у больных ЛАГ Рекомендации Класс рекомен- даций Уровень дока- зательности Беременность противопоказана больным ЛАГ I C Рекомендуется вакцинация больных ЛАГ от гриппа и пневмококковой инфекции I C Рекомендована помощь психолога/психиатра I C Рекомендована реабилитация больных ЛАГ в рамках специальных программ по физической активности IIa B Назначение О2 во время авиаперелетов показано больным с II-IV ФК (ВОЗ) при парциальном давлении О2 в артериальной крови менее 8 кПА (60 мм рт. ст.) IIa C Эпидуральная анестезия является методом выбора при проведении хирургических вмешательств у боль- ных ЛАГ IIa C Чрезмерные физические нагрузки, способствующие ухудшению симптоматики, не рекомендуются боль- ным ЛАГ III C Таблица 3. Поддерживающая терапия у больных ЛАГ Рекомендации Класс реко- мендаций Уровень дока- зательности Больным с явлениями правожелудочковой сердечной недостаточности и задержки жидкости показано назначение диуретиков I C Длительная постоянная терапия О2 рекомендуется больным ЛАГ при парциальном давлении О2 в артери- альной крови менее 8 кПА (60 мм рт. ст.) I C Лечение анемии/дефицита железа может рассматриваться у больных ЛАГ IIb C Назначение ИАПФ, БРА, -АБ, ивабрадина не рекомендуется больным ЛАГ при отсутствии сопутствующей патологии (АГ, ИБС, ХСН при патологии ЛЖ) III C Примечание. ИАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, БРА - блокаторы рецепторов ангиотензина, -АБ - -адреноблока- торы, ИБС - ишемическая болезнь сердца, ХСН - хроническая сердечная недостаточность. Рис. 2. Схема титрования риоцигуата. Титрование дозы проводится каждые 2 нед с учетом уровня систо- лического артериального давления, измеренного утром перед прие- мом очередной дозы: ≥95 мм рт. ст. - увеличение дозы 90-94 мм рт. ст. - поддерживающая доза <90 мм рт. ст., отсутствие симптомов гипотензии - уменьшение дозы <90 мм рт. ст., наличие симптомов гипотензии - перерыв в лечении на 1 день и возобновление терапии с дозы, уменьшенной на 0,5 мг 2,5 мг 3 раза 2,5 мг 3 раза 2,0 мг 3 раза 2 нед 2,0 мг 3 раза 1,5 мг 3 раза 2 нед цепторов эндотелина (АРЭ), ингибиторов фосфодиэсте- разы 5-го типа у пациентов с ХТЭЛГ. В 2014 г. в нашей стра- не для лечения больных с неоперабельными и резидуль- ными формами ХТЭЛГ был одобрен первый препарат из класса стимуляторов растворимой гуанилатциклазы рио- цигуат. В Российских рекомендациях по диагностике и лечению ХТЭЛГ 2015 г. он рассматривается в качестве пре- парата первого выбора (табл. 4). Стимуляторы гуанилатциклазы Риоцигуат - первый представитель класса стимулято- ров растворимой гуанилатциклазы с двойным механиз- мом действия. С одной стороны, он стимулирует раствори- мую гуанилатциклазу напрямую независимо от уровня эн- догенного оксида азота, с другой - повышает чувствитель- ность фермента к эндогенному оксиду азота [12]. За счет повышения уровня циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) риоцигуат приводит к вазорелаксации, подавле- нию пролиферации гладкомышечных и эндотелиальных клеток, фиброза, что было показано на эксперименталь- ных моделях ЛГ. Результаты фазы II исследования с риоци- гуатом при ХТЭЛГ впервые у этой категории больных по- казали не только достоверное снижение ЛСС к 12-й неделе терапии, но и значительный прирост дистанции в тесте 6-минутной ходьбы (Д6МХ) [13]. Критериями включения в РКИ фазы III CHEST были: возраст больных 18-80 лет; неоперабельная ХТЭЛГ (группа IV), подтвержденная на основании независимой оценки операбельности при ЛСС>480 дин/см/с-5 и ДЛА>25 мм рт. ст., через 3 мес и более после начала антикоагулянтной терапии; пер- систирующая (резидуальная) ЛГ после ТЭЭ при ЛСС>480 дин/см/с-5 через 6 мес и более после хирурги- ческого вмешательства; • Д6МХ 150-450 м; отсутствие ЛАГ-специфической терапии. Важно подчеркнуть, что для верификации диагноза ХТЭЛГ применялись не менее 2 методов визуализации: вентиляционно-перфузионная сцинтиграфия легких, ан- гиопульмонография, компьютерная или магнитно-резо- 1,0 мг 3 раза 2 нед 1,5 мг 3 раза 0,5 мг 3 раза 1,0 мг 3 раза 2 нед Оптимальная достигнутая доза нансная томография с проведением ангиографии. Реше- ние о неоперабельности больного принималось централь- ным оценочным комитетом или предварительно одобрен- ным региональным экспертным центром, проводящим ТЭЭ, на основании анализа состояния и доступности орга- низованных тромбов, величины ЛСС. Пациент включался в исследование при условии, что 1 и более из 3 экспертов оценочного комитета расценивали случай как неопера- бельный. Первичной конечной точкой в исследовании CHEST-1 явилась динамика Д6МХ к 16-й неделе лечения [12]. Вто- ричными конечными точками были: динамика к 16-й не- деле ЛСС, функционального класса - ФК (Всемирная орга- низация здравоохранения - ВОЗ), мозгового натрийуре- тического пептида (NT-proBNP), индекса одышки по Бор- гу, качества жизни (Европейский опросник EuroQol и опросник the Living with Pulmonary Hypertension, адапти- рованный вариант Миннесотского опросника при сердеч- ной недостаточности), время до развития клинического ухудшения и безопасность терапии. Доза препарата титро- валась в соответствии с алгоритмом, начиная с 1 мг 3 раза в сутки до максимальной 2,5 мг 3 раза в сутки (рис. 2). Таблица 4. Рекомендации по лечению пациентов с ХТЭЛГ Рекомендация Класс рекомендаций Уровень доказательности Всем пациентам с ХТЭЛГ рекомендована пожизненная антикоагулянтная терапия I С Оценка операбельности и выбор тактики лечения у всех пациентов с ХТЭЛГ должны проводиться в экспертных центрах консилиумом врачей I С Оценка операбельности и определение других стратегий лечения должны проводиться у всех паци- ентов с ХТЭЛГ мультидисциплинарной командой экспертов I C Легочная ТЭЭ в условиях глубокой гипотермии с остановкой кровообращения рекомендована для лечения пациентов с ХТЭЛГ I С Риоцигуат рекомендуется для лечения больных с симптомами ХТЭЛГ в случае неоперабельной фор- мы по заключению экспертной комиссии, включающей как минимум 1 опытного хирурга, или при пер- систирующей/резидуальной ХТЭЛГ после легочной ТЭЭ I В ЛАГ-специфические препараты могут быть назначены для лечения пациентов с симптомами ХТЭЛГ в случае невозможности проведения операции ТЭЭ вследствие наличия неоперабельной формы забо- левания по оценке команды хирургов, включающей как минимум 1 опытного хирурга с опытом прове- дения ТЭЭ или при резидуальной ЛГ после легочной ТЭЭ IIb В Баллонная ангиопластика легочной артерии может быть рассмотрена для пациентов с ХТЭЛГ в слу- чае неоперабельности или при резидуальной форме ЛГ после ТЭЭ IIb C При изучении первичной конечной точки в группе паци- ентов, получавших риоцигуат, изменение Д6МХ составило в среднем +46 м относительно исходного значения (p<0,0001 по сравнению с группой плацебо). В группе неоперабель- ных больных прирост составил +54 м, при резидуальной ЛГ +27м. Максимальная разовая доза риоцигуата 2,5 мг была достигнута у 77% больных, 12% пациентов продолжали при- ем риоцигуата 2 мг 3 раза в сутки, 6% и 4% - 1,5 мг и 1 мг со- ответственно, только 1% - 0,5 мг 3 раза в сутки. При изучении вторичных конечных точек достоверные позитивные результаты были получены при оценке дина- мики ключевых гемодинамических показателей (ЛСС, среднее ДЛА, сердечный индекс), NT-proBNP, ФК, индекса одышки по Боргу, показателей качества жизни. Достовер- ных различий между группами по влиянию на время до развития клинического ухудшения в течение 16 нед тера- пии не отмечалось [12]. Пациенты, завершившие участие в этом РКИ, могли быть включены в долгосрочное исследование CHEST-2 по оцен- ке долгосрочной эффективности и безопасности риоци- гуата [14]. К 1-му году исследования CHEST-2 Д6МХ уве- личилась на +59 м в группе пациентов, ранее принимав- щих риоцигуат (n=114), +37 м у пациентов, ранее находив- шихся в группе плацебо (n=58). К 1-му году ФК улучшил- ся/стабилизировался/ухудшился у 50/45/4% пациентов в бывшей группе риоцигуата (n=117) и у 39/59/2% пациен- тов соответственно в бывшей группе плацебо (n=59). Вы- живаемость больных к 1-му году наблюдения составила 93%, 86% пациентов - без клинического ухудшения. Ко 2-му году наблюдения в исследовании СHEST-2 по сравнению с исходными данными CHEST-1 наблюдалось увеличение среднего значения Д6МХ на +50 м (n=162). Двухлетняя выживаемость составила 93%, у 15 (10%) паци- ентов была начата комбинированная ЛАГ-специфическая терапия. Наиболее частыми побочными эффектами были диспепсия, головокружения, головные боли. Простаноиды Илопрост - химически стабильный аналог простацик- лина, единственный зарегистрированный в нашей стране ингаляционный простаноид, рекомендованный для лече- ния среднетяжелой и тяжелой форм ЛАГ и неоперабель- ных форм ХТЭЛГ. Простациклин (простагландин I2) - мощный эндогенный вазодилататор с антиагрегацион- ным, антипролиферативным и цитопротективным свой- ствами, которые направлены на предотвращение ремоде- лирования легочных сосудов: уменьшение повреждения эндотелиальных клеток и гиперкоагуляции. У больных ХТЭЛГ показано нарушение продукции простациклина, о чем свидетельствует снижение экспрессии простациклин- синтазы в легочных артериях [15]. Ингаляционная форма илопроста обеспечивает боль- шую селективность препарата в отношении легочной цир- куляции [1]. В рандомизированном плацебо-контролируе- мом исследовании AIR-1 эффективность илопроста оце- нивалась у 203 больных ЛАГ различной этиологии, 57 из них имели ХТЭЛГ (неоперабельные формы) [15]. Повтор- ные ингаляции в течение дня проводились 6-9 раз по 2,5-5 мкг на ингаляцию (в среднем до 45 мкг в сутки). К 12-й неделе лечения илопрост улучшал клиническую симптоматику, толерантность к физическим нагрузкам, до- стоверно снижал ЛСС и частоту клинических событий. При использовании ультразвуковых небулайзеров длительность ингаляции составляет 5-10 мин. Терапия характеризова- лась хорошей переносимостью, наиболее частыми побоч- ными эффектами были приливы и боли в челюсти. С 2010 г. ингаляционный илопрост одобрен для лечения среднетяжелой и тяжелой форм ЛАГ и неоперабельных форм ХТЭЛГ в нашей стране [1]. Это препарат 2-й линии для постоянного лечения пациентов с неоперабельной ХТЭЛГ или резидуальной формой после проведенной ТЭЭ. Препа- рат рекомендуется для назначения в виде моно- и комбини- рованной терапии. Ингаляционный илопрост рекоменду- ется для применения в раннем послеоперационном перио- де, при сохранении резидуальной ЛГ (ЛСС>500 дин/с/см-5) целесообразно назначение по схеме: 2 мл (1 ампула, 10 мкг) каждые 2-3 ч через контур искусственной вентиляции лег- ких - до 9 ингаляций в сутки [16]. За рубежом выполнялись неконтролируемые исследова- ния по изучению эффективности парентеральных проста- ноидов у этой категории больных. В частности, S.Cabrol и соавт. проанализировали результаты долгосрочной тера- пии внутривенным эпопростенолом у 27 пациентов с не- операбельной ХТЭЛГ III ФК (n=20) или IV (n=7) [17]. Лече- ние приводило к достоверному увеличению Д6МХ, улучше- нию параметров гемодинамики. Через 3 мес терапии ФК улучшился на один у 11 из 23 пациентов, Д6МХ увеличилась на 66 м (р<0,0001); к 20±8 мес наблюдения ФК уменьшился у 9 из 18 пациентов при улучшении Д6МХ по сравнению с исходной (+46 м, р=0,03). Выживаемость к 1, 2 и 3-му году наблюдения составила соответственно 73, 59 и 41% [17]. Аналог простациклина трепростинил изучался в откры- том неконтролируемом исследовании у 25 больных с тя- желой неоперабельной ХТЭЛГ. Терапия в течение 6 мес способствовала улучшению толерантности к физической нагрузке (+59 м, р<0,05) и достоверному снижению ЛСС, а также улучшению выживаемости пациентов [18]. Антагонисты рецепторов эндотелина Бозентан - АРЭ неселективного действия, блокирую- щий оба типа рецепторов эндотелина-1 - типа А на глад- комышечных клетках и типа В, локализующиеся на эндотелиальных и гладкомышечных клетках. Эффективность медикаментозной терапии неселективным АРЭ бозента- ном у больных с неоперабельными и резидуальными фор- мами ХТЛЭГ была показана в ряде пилотных работ с пе- риодом наблюдения от 6 до 24 мес [19-21]. В первое крупномасштабное двойное слепое рандомизи- рованное плацебо-контролируемое исследование BENEFiT были включены 157 больных неоперабельной ХТЭЛГ или рецидивом ЛГ после ТЭЭ, проведенной более 6 мес назад [21]. Первичными конечными точками были: изменение ЛСС в процентах к 16-й неделе лечения от исходного уров- ня и изменение Д6МХ к 16-й неделе лечения по сравнению с исходной. Несмотря на достоверное улучшение ключе- вых гемодинамических показателей - ЛСС (-24%), сердечный индекс (+0,3 л/минм2), ЛСС (-193 дин/см/с-5), препарат оказывал только незначительное влияние на Д6МХ (средняя плацебо-корригированная разница, 2,2 м). ФК и время до развития клинического ухудшения в результате терапии бозентаном по сравнению с плацебо существенно не менялись. Повышение уровня трансаминаз отмечается примерно у 10% больных дозозависимо и обратимо после уменьшения дозы или отмены препарата. Наиболее веро- ятным механизмом гепатотоксичного эффекта бозентана является дозозависимая конкуренция с переносчиком желчных кислот, что приводит к их задержке в гепатоци- тах. Терапия бозентаном требует ежемесячного контроля уровня трансаминаз в крови. Амбризентан - несульфонамидный АРЭ, производное пропаноевой кислоты, селективный АРЭ типа А [1]. В на- стоящее время препарат изучается в РКИ у больных ХТЭЛГ. АРЭ (бозентан, амбризентан) являются препаратами для лечения ХТЭЛГ 3-й линии: Бозентан 62,5 мг 2 раза (стартовая дозировка), реко- мендуется повышение дозы до 125 мг 2 раза в сутки че- рез 4 нед под контролем уровня трансаминаз. Амбризентан 5-10 мг 1 раз в сутки. В 2015 г. для лечения больных ЛАГ одобрен новый несе- лективный АРЭ мацитентан с тканевой специфичностью, доказавший способность влиять на прогрессирование ЛАГ. В настоящее время препарат также изучается в РКИ у боль- ных ХТЭЛГ. Ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа Силденафил - мощный селективный ингибитор цГМФ- зависимой фосфодиэстеразы (тип 5), предотвращая дегра- дацию цГМФ, вызывает снижение ЛСС и перегрузки право- го желудочка [1]. С 2011 г. в нашей стране для лечения боль- ных ЛГ одобрен силденафил. К настоящему времени накоп- лены данные, демонстрирующие его хорошую переноси- мость и эффективность у больных ЛГ различной этиоло- гии. В РКИ SUPER-1 включались только больные ЛАГ (n=278), которые получали силденафила цитрат в дозах 20, 40, 80 мг 3 раза в сутки, что приводило к улучшению клини- ческой симптоматики, гемодинамики, толерантности к фи- зическим нагрузкам [1]. Одобренная доза составляет 20 мг 3 раза в сутки. Однако стабильный эффект лечения отмечал- ся только при применении дозы 80 мг 3 раза в сутки. В единственном двойном слепом плацебо-контролируе- мом 12-недельном РКИ у 19 больных ХТЭЛГ при 12-не- дельном назначении силденафил 120 мг/сут по сравне- нию с плацебо приводил к достоверному снижению ЛСС и улучшению ФК без существенного различия в динамике Д6МХ (плацебо-корригированная разница 17,5 м) [22]. В настоящее время при ХТЭЛГ возможно назначение силде- нафила off-label. Таким образом, после установления диагноза ХТЭЛГ на- чальные мероприятия связаны с соблюдением общих ре- комендаций и назначением поддерживающей терапии. Пациенты с верифицированным диагнозом ХТЭЛГ должны пожизненно получать антикоагулянты (рис. 3). Рис. 3. Тактика ведения больных ХТЭЛГ. ХТЭЛГ, подтвержденный диагноз Продолжить пожизненную антикоагулянтную терапию! Оценка операбельности пациентов Операбельный больной Неоперабельный больной Повторная оценка операбельности (2-й экспертный центр) ТЭЭ Лекарственная терапия Резидуальная ЛГ Трансплантация легких Ангиопластика Препаратом выбора является антагонист витамина К варфарин с достижением целевого международного нормализованного отношения 2,5-3,5. Решение о выбо- ре лечебной тактики у пациентов с ХТЭЛГ должно при- ниматься в экспертном центре по проблеме ХТЭЛГ в ре- зультате междисциплинарного консилиума, включаю- щего терапевтов, рентгенологов, хирургов, обладающих достаточным опытом оперативного лечения ХТЭЛГ. Ле- гочная ТЭЭ показана всем пациентам с ХТЭЛГ, которые оцениваются в экспертном центре как операбельные. В случае признания пациента неоперабельным требу- ется повторная оценка операбельности во 2-м эксперт- ном центре. ЛАГ-специфическая терапия может быть назначена в экспертном центре по проблеме ЛГ после проведения со- ответствующих диагностических процедур. Предопера- ционная подготовка больного может включать назначе- ние ЛАГ-специфической терапии сроком до 2 мес. Интра- операционно и в раннем послеоперационном периоде по усмотрению оперирующей бригады профилактически мо- гут быть назначены ЛАГ-специфические препараты с па- рентеральным и ингаляционным путем введения. При на- личии признаков резидуальной ЛГ может быть назначена постоянная ЛАГ-специфическая терапия. Препаратом первого выбора для лечения больных с не- операбельными или резидуальными формами ХТЭЛГ яв- ляется стимулятор гуанилатциклазы риоцигуат. Ингаля- ционный илопрост как препарат 2-й линии рекомендуется в виде моно- и комбинированной терапии. АРЭ и силдена- фил рассматриваются в качестве лекарственных препара- тов 3-й линии. Через 6 мес после назначения препарата це- лесообразно оценить эффективность и решить вопрос о необходимости коррекции лечения. Баллонная ангиопластика может рассматриваться у ряда пациентов с ХТЭЛГ в случае невозможности оперативного лечения или резидуальной ЛГ после операции легочной ТЭЭ. Трансплантация легкого/легких или комплекса серд- це-легкие показана больным ХТЭЛГ при неадекватном клиническом эффекте всех доступных методов лечения и должна проводиться только в экспертных центрах.

About the authors

T. V Martyniuk

Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: trukhiniv@mail.ru
121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

S. N Nakonechnikov

Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

I. E Chazova

Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

References

Supplementary files