Non-hormonal correction of vasomotor symptoms in peri - and postmenopausal women

Full Text

В течение последних 40 лет численность женщин в воз- растной группе в периоде перименопаузы значитель-но возросла, и к 2030 г. этот показатель может достигнуть 1 млрд 200 млн. Согласно данным эпидемиологических исследований возрастная группа женщин в Российской Федерации, находящихся в периоде пери- и постменопау- зы, составляет около 21 млн, и к началу XXI в. женщина в состоянии дефицита эстрогенов или в менопаузе будет на- ходиться 1/3 своей жизни. Частота климактерических симптомов в перименопаузе достигает 40-60%. Для климактерия характерен определен- ный симптомокомплекс, развивающийся в период угасания функции яичников на фоне субинволюции всего организма. Наиболее типичные проявления синдрома - приливы жара и усиленная потливость, которые имеют вазомоторную при- чину и характеризуются повышением кожной температуры. Эти наиболее частые симптомы нередко сопровождаются расширением периферических сосудов, транзиторным уча- щением сердцебиения. Вазомоторные симптомы или при- ливы жара появляются у 40% женщин в перименопаузальном возрасте и достигают 80% в постменопаузе [1-3]. Только 20-30% женщин нуждаются в применении ле- карственных средств в связи с выраженными вазомотор- ными проявлениями [4]. У части пациенток позднего ре- продуктивного возраста симптоматика приливов по- является на фоне сохраняющегося ритма менструаций и характеризуется выраженными вазомоторными проявле- ниями накануне менструации и полным их исчезновени- ем после ее окончания. Около 9% пациенток продолжают испытывать приливы в возрасте до 72 лет, что значитель- но ухудшает качество жизни женщин [5, 6]. Этиопатогенез Одной из основных причин нейровегетативных реак- ций, развивающихся при климаксе, являются изменение функционального состояния гипоталамических центров, нарушение секреции нейротрансмиттеров (норадренали- на, серотонина, дофамина, катехолэстрогенов, опиатов, опиоидных пептидов), участвующих в процессе терморе- гуляции. Повышение тонуса норадренергических и дофа- минергических структур центральной нервной системы (ЦНС) может явиться причиной пароксизмального расши- рения кожных сосудов и появления приливов жара. Взаи- мосвязь между повышенной возбудимостью гипоталами- ческих центров и последующим появлением приливов жа- ра была выявлена и у женщин в климактерии. Согласно современным представлениям о природе кли- мактерия, большое значение в развитии ряда симптомов имеют возрастные изменения функционального состоя- ния ЦНС и гипоталамических структур, регулирующих пульсирующий ритм секреции гонадотропин-рилизинг- гормона (ГнРГ), и центров, регулирующих вазомоторные реакции. Показателями возрастных функциональных из- менений нервных центров, наряду с вазомоторными сим- патико-тоническими проявлениями, служат такие факто- ры, как повышение секреции гонадотропных гормонов и уровня артериального давления, увеличение массы тела и развитие гиперхолестеринемии. Эти явления могут по- явиться у женщин позднего репродуктивного возраста, на несколько лет предшествуя нарушениям менструального цикла. Не всегда ощущение приливов жара к лицу связано с менопаузальными изменениями. Выделяют физиологические (питье горячих напитков, анафилактические ре- акции, эмоциональные всплески), фармакологические (на фоне применения алкоголя, бромокриптина, лево- допы, дилтиазема, никотиновой кислоты) и симптома- тические приливы (карциноидный синдром, феохрома- цитома, медуллярный рак щитовидной железы, карци- нома почки и хроническая базофильноклеточная лей- кемия). На сегодняшний день доказано, что патогенез приливов связан с дисфункцией центра терморегуляции в гипотала- мусе и с дефицитом эстрогенов. В перименопаузе про- исходит инициация механизмов рассеивания тепла при повышении температуры тела на 0,4°С, что значительно отличается от состояния системы терморегуляции в ре- продуктивном возрасте [7]. При даже незначительном по- вышении температуры тела происходит вазодилатация с увеличением периферического кожного кровотока. Пото- отделение приводит к быстрой потере тепла и снижению внутренней температуры тела меньше нормальной. Дрожь развивается как компенсаторный нормальный механизм, необходимый для восстановления температуры тела до нормы. Дефицит эстрогенов не является основным в раз- витии приливов, но на фоне их применения выражен- ность приливов значительно снижается или исчезает пол- ностью в связи со стабилизацией функционирования зо- ны терморегуляции. Развитие приливов не связано с импульсами выброса лютеинизирующего гормона (ЛГ). В непосредственной близости от медиальной преоптической области (главной зоны терморегуляции) выявлена высокая плотность ГнРГ- содержащих нейронов, что определяет возможность одно- временной активации всплеска высвобождения ГнРГ и терморегуляторных изменений. Доказано, что у девочек в препубертатном периоде эндогенный уровень эстрогена очень низкий, но клинических проявлений приливов нет, что доказывает, что гипоэстрогенемия не является основ- ной причиной развития приливов [7, 8]. Особенности течения Отмечено, что лишь у 18% женщин симптомы климакте- рия исчезают в течение первого года с момента их появле- ния. В 56% случаев эти симптомы продолжается от 1 до 5 лет, а у 26% имеют более длительное течение. Наибольший интерес для клиницистов представляет пе- рименопауза, включающая в себя одновременно три фазы климактерия: менопаузальный переход, менопаузу и 1-й год постменопаузы. Разнообразие клинических про- явлений в этот период обусловлено широким спектром из- менений эндокринного статуса на всех уровнях гипотала- мо-гипофизарно-яичниковой системы, начиная от сокра- щения количества фолликулов, снижения уровня эстра- диола и ингибина В, повышения уровня гонадотропных гормонов и ановуляции до полного исчезновения фолли- кулярного запаса яичников и прекращения менструаль- ной и репродуктивной функции. Перименопауза продолжается несколько лет и нередко сочетается с предменструальным синдромом, масталгией, чередованием регулярного менструального цикла и оли- гоменореи, гиперпластическими процессами эндометрия на фоне ановуляции, аномальными маточными крово- течениями и развитием функциональных кист в яичниках. При возникновении приливов в ночное время пациенты часто отмечают нарушение сна, так как в 65% случаев ноч- ные приливы сочетаются с полным пробуждением [9]. Ночные приливы более характерны для первых 4 ч в период быстрого сна [8]. Женщины со средней выраженностью приливов обыч- но не нуждаются в применении лекарственных препара- тов. Соблюдение простых рекомендаций, таких как под- держание пониженной температуры в помещении, ис-пользование вентиляторов, ношение многослойной одеж- ды, исключение триггеров (острая пища, горячие напитки, спиртное, стрессовые ситуации), могут снизить количе- ство приливов [10]. У данных пациенток эффективно при- менение негормональных препаратов. Женщины с умеренно выраженными приливами обыч- но нуждаются в проведении менопаузальной гормональ- ной терапии (МГТ) с учетом противопоказаний и желания самой пациентки. Для женщин, которым применение МГТ противопоказано, рекомендовано применение негормо- нальных препаратов (селективные модуляторы серотони- новых рецепторов, обратимые ингибиторы серотонин- норэпинефриновых рецепторов, препараты с противо- эпилептической активностью, антидепрессанты). Эти пре- параты также назначают пациенткам, у которых приливы сохраняются после отмены МГТ. От 50 до 75% женщин в постменопаузе используют аль- тернативные методы лечения [11, 12]. Для большинства из них безопасность и эффективность не установлены. Про- тиворечивые доказательства эффективности имеются у соевых продуктов и травяных сборов. Изофлавоны (гени- стеин и даидзеин) содержатся в сое, орехах и чечевице и считаются самыми мощными из фитоэстрогенов, но боль- шинство исследований не доказало значимых отличий при их применении по сравнению с плацебо [13-19]. Адаптогены В рамках поиска новых методов улучшения качества жизни пациенток с вазомоторными проявлениями нами было проведено проспективное исследование эффектив- ности применения адаптогена мелатонина у пациенток с приливами. Мелатонин обладает широким спектром ак- тивности, но основным его приложением является ини- циация и поддержание сна. Доказана активность мелато- нина в качестве антиоксиданта, адаптогена, антидепрес- санта, вещества, замедляющего процессы старения и по- давляющего рост опухоли. Участие мелатонина в регуля- ции менструального цикла и фолликулогенезе яичников широко обсуждается в настоящее время. В ряде исследо- ваний показано, что искусственное увеличение продол- жительности светового периода в течение дня у крыс приводит к увеличению продолжительности эстрального цикла и в некоторых случаях к его нарушению. Воздей- ствие света ночью укорачивает продолжительность мен- струального цикла у женщин, способствует развитию дисменореи и другой гинекологической патологии. Кро- ме того, выявлено кофакторное взаимодействие мелато- нина, триптофана и серотонина, что позволяет предпо- ложить участие всех этих веществ в развитии вазомотор- ных нарушений [7]. Целью исследования явилась оценка эффективности применения мелатонина (препарат Мелаксен) у пациен- ток с климактерическим синдромом. Материалы и методы Проведено проспективное исследование, включившее 30 человек. Дизайн исследования представлен на рисунке. Критериями включения пациенток были возраст от 45 до 56 лет, наличие вегетососудистых проявлений климак- терического синдрома, отсутствие злокачественных опу- холей, кровотечения, тяжелой соматической патологии (ожирение, сахарный диабет, заболевания щитовидной железы, системные заболевания), письменное информи- рованное согласие пациентки на участие в проводимом исследовании. Динамика психоэмоциональных состояний оценива- лась по специализированным шкалам самооценки: Спил- бергера-Ханина (с оценкой реактивной - РТ и личност- ной тревожности - ЛТ), опросник А.М.Вейна (оценка веге- тативной дисфункции) и модифицированный менопау- зальный индекс Купермана (с оценкой выраженности пси- хоэмоциональных изменений). Шкала самооценки Спилбергера-Ханина является на- дежным и информативным способом самооценки уровня тревожности и ЛТ. Шкала самооценки состоит из двух ча- стей, раздельно оценивающих РТ (высказывания 1-20) и ЛТ (высказывания 21-4). Показатели РТ и ЛТ подсчиты- ваются по формулам: Средний возраст менархе - 13,1±1,9 года. Данные о ча- стоте и характере гинекологических заболеваний приве- дены в табл. 2. Данные об акушерском анамнезе обследуемых пациен- ток представлены в табл. 3. РТ = Z - G + 35, где Z - сумма зачеркнутых цифр на бланке по пунктам шкалы 3, 4, 6, 7, 9, 12, 13, 14, 17, 18; G - сумма остальных зачеркнутых цифр (пункты 1, 2, 5, 8, 10, 11, 15, 16, 19, 20); ЛТ = Z - G + 35, где Z - сумма зачеркнутых цифр на бланке по пунктам шкалы 22, 23, 24, 25, 28, 29, 31, 32, 34, 35, 37, 38, 40; G - сумма остальных цифр по пунктам 21, 26, 27, 30, 33, 36, 39. Интерпретация результатов: до 30 - низкая тревожность, 31-45 - умеренная тревожность, 46 и более - высокая тре- вожность. При оценке результатов опросника А.М.Вейна общая сумма баллов, полученная при изучении признаков, у здо- ровых лиц не должна превышать 15. В случае превышения 15 баллов можно говорить о наличии вегетативной дис- функции. Степень тяжести климактерического синдрома (вазомо- торных симптомов) оценивали по числу приливов в сутки: менее 10 - легкое течение; от 10 до 25 - средней степени тяжести; больше 25 в сутки - тяжелое течение. Статистическую обработку полученных данных про- изводили по общепринятому методу вариационной стати- стики. Сравнение параметрических вариантов после пред- варительной оценки правильности распределения выбо- рок проводилось на основе критерия Стьюдента (t) с вы- числением вероятности ошибки (p). После формирования группы всем пациенткам был на- значен мелатонин (препарат Мелаксен) в дозе 3 мг за 30 мин до сна в непрерывном режиме в течение 3 мес. Результаты и обсуждение Возраст пациенток - от 48 до 56 лет и составлял в сред- нем 51,6±1,3 года. На момент включения в исследование у 18 (60%) женщин была аменорея (8±0,3 мес), у 10 (33,3%) сохранялся регулярный менструальный цикл, у 2 (6,6%) - постменопауза. Продолжительность вегетативных про- явлений климактерического синдрома составила в сред- нем 3,8±1,1 года. В табл. 1 представлены данные соматиче- ского анамнеза пациенток. Таблица 4. Результаты оценки гормонального профиля ФСГ, мМЕ/мл ЛГ, мМЕ/мл Эстрадиол, пмоль/л Пролактин, мМЕ/л ТТГ, мМЕ/л до после до после до после до после до после 42,6±14,3 37,3±9,1 35,3±5,4 31,1±8,1 84,6±9,5 98,6±5,4 211±19 238±24 2,81±0,6 2,35±0,4 Гормональное обследование проводилось всем женщи- нам перед началом исследования и после 3 мес примене- ния мелатонина. Забор крови проводился на 5-7-й день цикла (при сохраненном менструальном цикле) или в лю- бой день на фоне аменореи. В табл. 4 представлены результаты гормонального об- следования пациенток перед началом терапии и через 3 мес после ее проведения. Анализ полученных результатов гормонального обсле- дования до и после применения мелатонина не позволил выявить значимых и достоверных различий. У пациенток с климактерическим синдромом через 3 мес применения мелатонина отмечены незначительное снижение уровней фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и ЛГ и умерен- ное повышение концентрации эстрадиола. Но данные из- менения не были статистически значимыми. При балльной оценке психологического статуса жен- щин с наличием климактерического синдрома по шкале Спилбергера-Ханина установлено, что средний уровень тревожности у пациенток был значительно повышен (62,8±0,3 балла). Показатели психологического статуса бы- ли несколько лучше у пациенток с сохраненным ритмом менструаций, чем у женщин с аменореей. Кроме того, про- слеживалась прямая зависимость показателей от возраста пациентки и выраженности вегетативных проявлений. Чем меньше был возраст и чем менее выражены были про- явления климактерического синдрома, тем ниже был уро- вень тревожности. При балльной оценке психологического статуса жен- щин с наличием предменструального и климактерическо- го синдромов по шкале Спилбергера-Ханина установле- но, что средний уровень тревожности был значительно повышен как в первой (57,4±1,2 балла), так и во второй группе (62,8±0,3 балла). Показатель психологического ста- туса был несколько лучше у пациенток репродуктивного возраста, чем у женщин с климактерическим синдромом. По показателям субъективной оценки здоровья в струк- туре качества жизни также выявлена корреляционная за- висимость между обобщенным показателем качества жиз- ни пациенток и возрастом (F=34,03 при р<0,005). У жен- щин от 41 до 49 лет этот показатель составил 45,5±2,7 бал- ла, а у женщин 50 лет и старше показатель качества жизни был в пределах 37,0±1,9 балла. При оценке результатов опросника А.М.Вейна у всех па- циенток с климактерическим синдромом общая сумма баллов не превышала 15 и составила 9,7±1,3. Таким обра- зом, ни у одной из пациенток не было выявлено значимых признаков синдрома вегетативной дисфункции. Оценка менопаузального индекса Купермана выявила, что у 24 (80%) женщин климактерический синдром был средней тяжести (16±2,1 прилива), у 3 (10%) - легкого течения (5,4±0,9 прилива) и у 3 (10%) - тяжелого течения (27,3±1,6 прилива). Всем пациенткам с тяжелым течением климактерического синдрома дополнительно были на- значены препараты МГТ (в дальнейшем пациентки были исключены из сравнительного анализа). Через 3 мес после применения мелатонина средний по- казатель качества жизни по шкале Спилбергера-Ханина составил 49,2±1,8 балла. Средний уровень тревожности до- стоверно снизился на фоне применения адаптогенов. При оценке результатов опросника А.М.Вейна также от- мечалось умеренное снижение показателей, общая сумма баллов составила 8,5±2,1. Таким образом, общие показате- ли качества жизни, тревожности и вегетативной дисфунк- ции улучшились через 3 мес на фоне проводимой терапии. Оценка менопаузального индекса Купермана показала, что на фоне применения адаптогенов у 24 (80%) женщин течение климактерического синдрома несколько улучши- лось, частота приливов составила 13,3±1,8 в сутки, у 3 (10%) сохранилось легкое течение с частотой приливов до 4,8±1,1 в сутки, 3 (10%) пациентки с тяжелым течением климактерического синдрома на фоне применения МГТ отметили снижение частоты приливов до 5-8 за сутки. Заключение По определению Всемирной организации здравоохра- нения качество жизни - это восприятие индивидами их положения в жизни в контексте культуры и системы цен- ностей, в которых они живут, в соответствии с целями, ожиданиями, нормами и заботами. Качество жизни опре- деляется физическими, социальными и эмоциональными факторами жизни человека, имеющими для него важное значение и влияющими на него. Таким образом, качество жизни можно определить как степень комфортности че- ловека как внутри себя, так и в рамках социума. Социальная оценка качества жизни включает 12 пара- метров, из которых на первом месте стоит здоровье. Каче- ство жизни, связанное со здоровьем, является интеграль- ной характеристикой физического, психического и соци- ального функционирования здорового и больного челове- ка, которое основано на его субъективном восприятии. Общий показатель качества жизни коррелирует с со- стоянием здоровья или уровнем благополучия человека. Понятие качества жизни положено в основу новой пара- дигмы понимания болезни и определения эффективности методов ее лечения. Именно поэтому пациент, являясь главным потребителем медицинских услуг, дает наиболее объективную оценку полученной медицинской помощи. Таким образом, исследование качества жизни является надежным, высокоинформативным, чувствительным и экономичным инструментом оценки состояния здоровья и эффективности использования новых фармакологиче- ских методов лечения. Качество жизни женщин с климактерическим синдро- мом значительно снижено. Субъективная оценка качества жизни и уровень тревожности у пациенток позволяют от- нести их в группу высокого риска по развитию синдрома вегетативной дисфункции. На фоне 3-месячного курса применения препарата Мелаксен в качестве адаптогена было выявлено существен- ное улучшение показателей качества жизни пациенток. Исследование показало возможность применения адапто- генов в составе монотерапии при легком или умеренном течении климактерического синдрома. При тяжелом тече- нии климактерического синдрома показано применение МГТ.

About the authors

S. A Levakov

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

E. I Borovkova

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: katyanikitina@mail.ru
119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

References

Supplementary files