Harms and benefits of nasal decongestants: ways to decrease the risks

Full Text

О братимая назальная обструкция вследствие отека сли- зистой оболочки полости носа и увеличения объема, прежде всего нижних носовых раковин, является универ- сальным патофизиологическим механизмом при практи- чески всех заболеваниях, сопровождающихся ринитом, вне зависимости от их этиологии. Исключение, пожалуй, составляют лишь озена и атрофический ринит. Диффе- ренциальный диагноз отека в полости носа включает ал- лергический и неаллергический неинфекционный (вазо- моторный) риниты, «гипертрофированный носовой цикл», острый вирусный ринит и риносинусит, острый бактериальный риносинусит, хронический риносинусит, медикаментозный ринит, саркоидоз, гранулематоз Вегене- ра (Wegener), синдром Чарджа-Стросса (Churg-Strauss), риносклерому и т.д. [1]. В свою очередь, блок естественных соустий околоносовых пазух в зоне остиомеатального комплекса и глоточного устья слуховой трубы за счет отека слизистой оболочки является неотъемлемым звеном в развитии синуситов и целого спектра заболеваний сред- него уха соответственно. В связи с этим купирование на- зального отека лежит в основе как лечения широкого спек- тра заболеваний полости носа, так и профилактики и тера- пии осложнений со стороны околоносовых пазух и сред- него уха. Нельзя недооценивать и связь отека слизистой оболочки полости носа с обонятельными расстройствами. Причиной увеличения объема слизистой оболочки поло- сти носа является как воспаление, так и нарушение вегета- тивной иннервации. Это подразумевает одновременное участие в патогенезе множества медиаторов: гистамина, фактора некроза опухоли , лейкотриенов, интерлейки- нов, молекул межклеточной адгезии, нейропептидов, эстрогенов, оксида азота и многих других [2]. Подобное разнообразие биологически активных аген- тов, опосредующих развитие назального отека, исключает возможность его узконаправленной таргетной терапии в той или иной ситуации. Поэтому вплоть до настоящего времени с противоотечной целью широко используются препараты из группы сосудосуживающих средств, или де- конгестантов, являющиеся агонистами адреналиновых ре- цепторов. Назальные деконгестанты По способу введения данные препараты делятся на 2 группы: для системного и местного введения [3]. Лекарст- ва 1-й группы не получили распространения в виде моно- препаратов, а чаще используются в составе комбиниро- ванных противопростудных средств. Вторые, местные со- судосуживающие капли и спреи, занимают лидирующие места в рейтингах продаж в аптечной сети во всем мире. Так, в Германии за первый квартал 2015 г. ринологические препараты местного действия по объему рынка уступили лишь анальгетикам, а прирост их продаж по сравнению с аналогичным периодом 2014 г. составил 16,4% [4]. Во Франции назальные деконгестанты заняли 3-е место по частоте использования в детской популяции [5]. В России же, по данным, приводимым профессором А.С.Лопатиным со ссылкой на базу IMS Russia, продажи назальных деконге- стантов за 2010 г. составили 221 млн упаковок с общей стоимостью 6,4 млрд рублей. К сожалению, около 1/2 из проданных препаратов составил наиболее токсичный представитель данной группы - нафазолин [3]. Подобную популярность местные сосудосуживающие препараты получили, с одной стороны, в силу крайне вы- сокой эффективности в отношении такого мучительного симптома, как назальная обструкция, и быстроты наступ- ления эффекта, с другой - в связи с общедоступностью и относительной дешевизной этих безрецептурных ле- карственных средств. Подобная ситуация делает топиче- ские назальные деконгестанты одним из основных ин- струментов самолечения разнообразной патологии верх- них дыхательных путей, а их потребление - абсолютно неконтролируемым. Отношение к группе топических назальных деконге- стантов во врачебной профессиональной среде более противоречиво. Их назначение в качестве не только симп- томатической, но и патогенетической терапии при ост- рых риносинуситах и острых средних отитах представ- ляется целесообразным и входит в российские стандарты оказания медицинской помощи при данных нозологиях [6]. Кроме того, местные сосудосуживающие средства с ус- пехом используются при воздушных перелетах у лиц с нарушенной барофункцией среднего уха и околоносовых пазух для профилактики развития бароотита и синусита; для обеспечения доставки других местных интраназаль- ных препаратов (например, при аллергическом и вазомо- торном ринитах); при разных видах ринологических об- следований: передней риноскопии и эндоскопическом осмотре, передней активной риноманометрии и акусти- ческой ринометрии [7]. Однако известные побочные эф- фекты и нежелательные явления, связанные с действием деконгестантов, вызывают и обоснованный негативизм у специалистов. Кроме того, отсутствие крупных доказа- тельных исследований эффективности этих препаратов вылилось в отрицательные выводы обзоров Кохранов- ской базы данных, не рекомендующие использовать мест- ные сосудосуживающие средства в лечении острых и экс- судативных средних отитов и острых риносинуситов у детей [8-10]. Упомянутые побочные эффекты данной группы препа- ратов включают [2]: токсическое действие на мерцательный эпителий с за- медлением скорости мукоцилиарного клиренса; местное раздражающее действие; системные побочные симпатомиметические эффекты: повышение артериального давления, тахикардия, го- ловная боль, расстройство зрения, седативный эффект, бессонница, депрессия, головная боль, сердцебиение; отравления препаратами данной группы; синдром «рикошета» (или rebound-effect); медикаментозный ринит. Цилиотоксическое действие назальных деконгестантов изучается достаточно давно. В экспериментах показано выраженное снижение частоты биения ресничек в зави- симости от препарата и его концентрации. В исследова- нии in vitro T.Hofmann и соавт. (1995 г.) продемонстриро- вано угнетение мукоцилиарного клиренса при воздей- ствии нафазолина и оксиметазолина. В отличие от этих препаратов ксилометазолин и фенилэфрин не вызывали подобных изменений в культуре клеток мерцательного эпителия [11]. В другом похожем исследовании немецкие ученые про- следили зависимость цилиостатического эффекта от кон- центрации используемого деконгестанта: 0,001% и 0,01% оксиметазолин не влияли на скорость работы цилиарного аппарата, в то время как в концентрации 0,1% препарат вы- зывал необратимое повреждение ресничек. Действие 0,1% ксилометазолина было частично обратимым. Как ни странно, несмотря на наиболее выраженную системную токсичность, нафазолин во всех исследуемых концентра- циях не оказал угнетающего или деструктивного действия на мукоцилиарный транспорт [12]. Тем не менее в последнее время торможение механизма мукоцилиарного транспорта в большей степени связы- вают не с самим веществом-симпатомиметиком, а с кон- сервантами, входящими в состав препарата - прежде всего бензалкония хлоридом. В рамках того же исследования до- казаны необратимая цилиостатическая активность и об- щий цитотоксический эффект бензалкония даже в мини- мальных (0,005%) концентрациях. Кроме того, даже прямое раздражающее действие (в том числе и субъективное ощущение жжения в полости носа) оказывалось значительно сильнее у тех лиц, которые полу- чали оксиметазолин с добавлением бензалкония и досто- верно уменьшалось у получавших препарат в чистом виде [7, 13]. Однако это полностью не исключает повреждающе- го действия самих деконгестантов: на фоне их примене- ния, согласно исследованиям S.Knipping и соавт., отме- чаются участки выраженной десквамации эпителия в соче- тании с его фрагментарной гипер- и метаплазией [14]. Раз- витие реактивной гиперемии через несколько часов после аппликации симпатомиметиков заставляет больного все чаще применять данные препараты, создавая предпосылку к развитию медикаментозного ринита [15]. При этом медикаментозный ринит, развивающийся на фоне длительного использования сосудосуживающих средств, также имеет определенную морфологическую характеристику. Помимо описанных изменений эпите- лиальной выстилки, она заключается в истончении, «ще- лях» и «разрывах» базальной мембраны, ультраструктур- ных изменениях и «бугристости» эндотелия. Непосред- ственно развитие эффекта «рикошета» связано с тем, что -адреномиметики при длительном и частом применении угнетают эндогенную продукцию норадреналина, синтезируемого в адренорецепторах, а также вызывают снижение чувствительности к нему гладкой мускулатуры сосудов полости носа. В результате снижение тонуса -адренергических рецепторов сохраняется на фоне приема этих препаратов спустя длительное время после того, как перестала действовать причина, вызвавшая раз- витие ринита [7, 16]. Таким образом, патогенез медика- ментозного ринита связан как с функциональными ней- рогенно-сосудистыми изменениями, так и с конкретны- ми структурными изменениями слизистой оболочки и сосудов. И наконец, нельзя забывать и о системном действии со- судосуживающих средств для топического интраназально- го применения. Они могут быть связаны с адсорбцией как вещества из полости носа, так и проглоченной фракции из желудка. Последний механизм прежде всего сопряжен с использованием капель, а не спреев. У лиц с отягощенным преморбидным фоном возможно гипертензивное и арит- могенное действие подобных препаратов, повышение внутриглазного давления и другие симпатомиметические эффекты. В литературе имеет место указание на вероятную связь развития инсульта головного мозга с исполь- зованием местных -адреномиметиков [7, 17]. В педиатри- ческой же практике нередки случаи системного токсиче- ского эффекта декогестантов. В подавляющем большин- стве случаев они связаны с приемом производных имида- золина (в первую очередь нафазолина). Клиника подобного отравления может развиться как при передозировке на- фазолина, так и при использовании рекомендованных доз, кратности приема и формы препарата. Она включает си- столическую и диастолическую дисфункцию, артериаль- ную гипер- или гипотензию, тахи- или брадикардию, арит- мию, угнетение дыхания, возбуждение или угнетение центральной нервной системы и в ряде случаев представ- ляет опасность для жизни [18]. Дети раннего возраста с отравлением нафазолином со- ставляют весомую долю пациентов педиатрических токси- кологических и экстренных реанимационных отделений [19]. Кроме того, применение нафазолина в большей сте- пени, чем других деконгестантов, связано с риском разви- тия тяжелой тахифилаксии [7]. В связи с этим на сегодняш- ний день рекомендуется полностью отказаться от исполь- зования нафазолина, особенно в детской практике, отда- вая предпочтение препаратом с гораздо меньшим риском системных побочных явлений: ксилометазолину и оксиметазолину (2-адреномиметики). В ряде случаев у детей младшей возрастной группы возможно применение агониста 1-адренорецепторов - фенилэфрина - в связи с большим представительством этого класса рецепторов в сосудах полости носа именно в данный период. Профилактика рисков Путем профилактики передозировки интраназальных средств является использование спреев с дозирующими помпами, что позволяет стандартизировать количество вводимого вещества и минимизировать проглоченную фракцию и последующее системное резорбтивное дей- ствие при всасывании препарата в желудке. Несомненная эффективность препаратов обсуждае- мой фармакологической группы и вместе с этим множе- ство доказанных рисков и нежелательных явлений, раз- вивающихся при их применении, продиктовали поиск веществ, способных нивелировать негативные послед- ствия терапии. Результатом подобных исследований в течение последних двух десятилетий стало создание комбинированных препаратов, включающих помимо деконгестанта химические соединения, оказывающие регенеративное действие на слизистую оболочку поло- сти носа. Среди этих соединений - гиалуроновая кисло- та, декспантенол, изотонические растворы морской воды. Наиболее изученным из них в настоящее время остается декспантенол. Он метаболизируется в организме в панто- теновую кислоту, которая, в свою очередь, является состав- ной частью кофермента А и участвует в процессах ацети- лирования, углеводном и жировом обмене, в синтезе аце- тилхолина, кортикостероидов, порфиринов. Наиболее из- вестными свойствами пантотеновой кислоты являются выраженная стимуляция регенерации кожи и слизистых оболочек, в том числе за счет стимуляции митотической активности, а также увеличение прочности коллагеновых волокон. Ацетилхолин как нейрогуморальный трансмит- тер парасимпатического отдела нервной системы оказы- вает помимо регенерирующего и метаболического эффек- тов собственно противовоспалительное действие. В осно- ве восстановления целостности эпителиальной выстилки лежит роль коэнзима А в синтезе мукополисахаридов кле- точных мембран. Известно, что любое повреждение кож- ного покрова или слизистой оболочки сопровождается резким локальным повышением потребности клеток в пантотеновой кислоте. Зарекомендовав себя в области комбустиологии и дер- матологии, декспантенол впервые исследовался при па- тологии полости носа в начале 1990-х годов. Одной из первых стала экспериментальная работа немецких уче- ных, оценивших стимулирующее действие данного ве- щества на поврежденную слизистую оболочку кроликов. После образования стандартного (4 мм) дефекта слизи- стой оболочки верхнечелюстной пазухи кролика про- изводились традиционные гистологические и 3D-гисто- морфологический анализы краев раны в контрольной группе, в группе, получавшей преднизолон системно и декспантенол в виде 5% мази местно, а также в группе то- пического использования эпидермального фактора ро- ста. Во второй группе (преднизолон + декспантенол) бы- ли отмечены выраженное ускорение эпителизации ра- невой поверхности, а также уменьшение роста грануля- ций. При этом при использовании эпидермального фак- тора роста изменений скорости регенерации отмечено не было [20]. Полученные результаты позволили той же группе авторов под руководством W.Hosemann и M.Wi- gand провести аналогичное клиническое исследование на выборке пациентов (n=22), перенесших эндоскопи- ческую этмоидотомию, и подтвердить эффективность послеоперационного применения мази декспантенола в сочетании с системной глюкокортикостероидной тера- пией [21]. С появлением водных растворов декспантенола для ин- траназального введения в рамках проспективного рандо- мизированного открытого клинического исследования был продемонстрирован равный эффект мази и спрея в отношении скорости мукоцилиарного транспорта, кото- рый определялся у добровольцев с помощью сахариново- го теста. При одинаковой клинической эффективности форма спрея была признана удобной [22]. Концепция о положительном влиянии декспантенола в виде монопрепарата на работу мерцательного эпителия была подтверждена в дальнейших исследованиях. Наиболее важным явилось выраженное цитопротектив- ное действие вещества при комбинации с назальными де- конгестантами. Так, при воздействии ксилометазолина 0,05% и 0,1% в сочетании с декспантенолом на культуру клеток человеческого амниона in vitro имело место досто- верное (p<0,001) ускорение клеточного роста по сравне- нию с лабораторной пробой без декспантенола. В том же исследовании зарегистрировано ускорение частоты бие- ния ресничек в биоптатах слизистой оболочки пациентов, получавших комбинацию препаратов, по сравнению с мо- нотерапией. Аналогичные результаты получены даже в присутствии такого наиболее цито- и цилиотоксичного компонента, как бензалкония хлорид [23]. При этом одно- временное (профилактическое) применение предше- ственника пантотеновой кислоты с деконгестантом оказа- лось в 2 раза эффективнее, чем последующее назначение декспантенола уже с регенеративной лечебной целью [24]. Компенсация повреждающего действия назальных де- конгестантов за счет эффектов пантотеновой кислоты позволяет снизить риск развития синдрома «рикошета» и тем самым медикаментозного ринита. При остром рините использование комбинации ксилометазолин + декспанте- нол сокращает курс лечения по сравнению с ксилометазолином [25]. Частота развития эффекта «рикошета» среди пациентов с аллергическим ринитом при использовании монопрепа- рата ксилометазолина и комбинации оксиметазолина с декспантенолом в исследовании V. Jagade Mahan и соавт. (2008 г.) составила 82,98% и 6,25% соответственно [26]. Кроме того, на фоне именно комбинированной терапии пациенты в данном исследовании отмечали уменьшение выраженности таких симптомов аллергического ринита, как чиханье и ринорея - эффекты, нехарактерные для де- конгестантов, что, по-видимому, клинически подтверждает противовоспалительные свойства пантотеновой кислоты. Лечение медикаментозного ринита является еще более сложной или амбициозной задачей, чем его профилакти- ка. Тем не менее в рандомизированном исследовании уче- ных из Московского научно-практического центра отори- ноларингологии им. Л.И.Свержевского (Н.Л.Кунельская и соавт., 2013) на основании динамического наблюдения за показателями передней активной риноманометрии дока- зана эффективность декспантенола в сочетании с изото- ническим раствором морской воды в лечении химическо- го повреждения слизистой оболочки полости носа при рините на фоне длительного применения назальных де- конгестантов. Кроме того, у больных исследуемой группы зарегистрировано ускорение времени мукоцилиарного транспорта на 27-34% [15]. Вряд ли можно рекомендовать лечение «зависимости» от топических симпатомиметиков симпатомиметиками. Однако при консервативном лече- нии медикаментозного ринита с использованием интра- назальных глюкокортикостероидов [7] целесообразной представляется замена привычного деконгестанта его со- четанием с декспантенолом на этапе от старта основной терапии до отказа пациента от использования сосудосу- живающих средств (как правило, не менее 1-2 нед). Помимо работ в области терапии острого, аллергиче- ского и медикаментозного ринита несколько коллективов авторов сообщают об успехе лечения хронического рини- та с обильным коркообразованием (rhinitis sicca) с исполь- зованием комбинированного препарата на основе декс- пантенола [27]. В литературе также описан опыт применения сочетания ксилометазолина и декспантенола в послеоперационном периоде после эндоназальных хирургических вмеша- тельств: эффективность данной комбинации, оцененная по снижению суммарного сопротивления полости носа, статистически достоверно превосходила таковую при мо- нотерапии ксилометазолином [28]. Появление в России нового комбинированного препа- рата (ксилометазолин + декспантенол) СептаНазал® ком- пании «КРКА» (Словения) открывает для наших врачей возможности снижения риска побочных эффектов при купировании назальной обструкции у пациентов разных возрастных групп, поскольку препарат выпускается в двух формах - для детей и взрослых. Повышение профиля безопасности при применении СептаНазала определяется не только его составом, где в качестве сосудосуживающего средства взят ксилометазолин как наиболее безопасный представитель фармакологической группы и добавлен декспантенол, но и тем, что препарат является назальным спреем и не содержит консервантов, в том числе бензалко- ния хлорида. Стерильность доставки достигается исполь- зованием в СептаНазале инновационного вакуумного ме- ханизма с двойной защитой, обеспечивающего стериль- ность без консервантов даже после вскрытия упаковки (см. рисунок). Согласно инструкции по применению препарат рекомендуется принимать короткими курсами: курс для детей - не более 7 дней, для взрослых - не более 5 дней, что дополнительно снижает риск развития нежелатель- ных и побочных эффектов. В рандомизированном откры- том многоцентровом исследовании в параллельных груп- пах, где сравнивался СептаНазал® с аналогом у 160 пациен- тов с острой заложенностью носа (по 80 пациентов в каж- дой группе сравнения), не было зарегистрировано ни од- ного побочного эффекта (данные компании «КРКА»). Дли- тельность лечения в данном исследовании составила 5 дней, что было достаточным для купирования назальной обструкции у большинства пациентов, как по субъектив- ным данным (ВАШзн), так и по данным передней активной риноманометрии. Дополнительно оценивали безопас- СептаНазал®: инновационный вакуумный механизм с двой- ной защитой. 1 Серебряная спираль 2 Клапан ность применения еще в течение 6 дней, в течение кото- рых также не зарегистрировано ни одного случая побоч- ных эффектов. Таким образом, использование комбинированных пре- паратов, содержащих в своем составе 2-адреномиметики и декспантенол, отказ от использования цилиотоксичных вспомогательных веществ-консервантов (бензалкония хлорид) в сочетании с современными механизмами до- ставки во многом нивелируют «классические» побочные действия местных сосудосуживающих средств, повышая эффективность и безопасность терапии практически всех Пути минимизации нежелательных явлений и побочных эффектов назальных деконгестантов Нежелательные явления/побочные эффекты назальных деконгестантов Способ минимизации Ссылки Цитотоксическое, раздражающее действие Изъятие бензалкония хлорида [12, 13] Декспантенол [23] Цилиотоксический эффект Использование меньших концентраций деконгестанта [12] Преимущество ксилометазолина над оксиметазолином [11] Изъятие бензалкония хлорида [12] Декспантенол [15, 23] Системный симпатомиметический эффект, отравление Отказ от использования производных имидазолина (нафазолин) [18, 19] Применение ксилометазолина, оксиметазолина [18, 19] Соблюдение предписаний [18, 19] Использование формы дозированного спрея (минимизация проглоченной фракции) - Синдром «рикошета», медикаментозный ринит Декспантенол [15, 25] Сокращение сроков терапии [25] Отказ от использования производных имидазолина (нафазолин) [7] видов ринита (см. таблицу). Тем не менее назначение дан- ной группы препаратов по-прежнему требует ответствен- ного подхода: необоснованно длительные курсы, отказ от соблюдения рекомендуемых возрастных кратности и кон- центраций непозволительны. Несмотря на уже имеющую- ся доказательную базу, требуются дальнейшие, еще более крупные, исследования по оптимизации применения на- зальных деконгестантов.

About the authors

D. P Polyakov

Research and Clinical Center of Otorhinolaryngology

Email: child.lor@yandex.ru
123182, Russian Federation, Moscow, Volokolamskoe sh., d. 30, korp. 2

References

Supplementary files