Role of rosuvastatin in the primary and secondary prevention of cardiovascular disease

Cover Page

Cite item

Abstract

Atherosclerosis and the main complications of atherosclerosis continue to dominate in the structure of morbidity and mortality in Western countries and Russia. Total cholesterol level increase due to low-density lipoprotein, according to the results of epidemiological studies is one of the major risk factors for the development and progression of atherosclerosis. Clinical studies helped to determine the target blood lipid and lipoprotein levels, which were associated with minimal risk of fatal and nonfatal cardiovascular events. Only the achievement of target lipid levels associated with drug application and non - drug acting is the predictor to estimate the efficacy of activity in prevention of atherosclerosis. The GALAXY programme was held to investigate rosuvastatin effect and enrolled over 170 000 patients. Over the past 10 years, the series of studies of rosuvastatin application concerning the hypolipidemic efficacy and the effects on the markers of inflammation (such as ARIES, COMETS, DISCOVERY, EXPLORER, MERCURI I-II, ORBITAL, PULSAR, STELLAR, etc.), of rosuvastatin impact on regression of atherosclerosis according to surrogate endpoints (METEOR, ORION, ASTEROID) and of rosuvastatin effects on cardiovascular and total mortality in special populations (CORONA, AVRORA, JUPITER) were completed. The appearance of qualitative generic rosuvastatin (and in particular the drug Tevastor®, Teva Pharmaceuticals) has made the modern hypolipidemic therapy more accessible to patients. The results of comparative clinical studies have demonstrated that Tevastor® is totally bioequivalent to the original rosuvastatin. Tevastor® is an effective drug preventing bad ischemic outcomes (cardiovascular death, stroke, myocardial infarction) and the progression of heart failure. The favorable effect of Tevastor® is the decrease in the frequency of ischemic episodes and their duration, the increase of the antiarrhythmic treatment effect, the improvement of central hemodynamics parameters and Tevastor® is slowing down the process of left ventricular remodeling. Tevastor® is well tolerated «statin» and has a comparable safety profile to other available statins. Thus, Tevastor® can be considered as a drug improving the prognosis and the course of several cardiovascular diseases.

Full Text

А теросклероз и его осложнения, такие как инфаркт миокарда (ИМ), инсульт, продолжают лидировать в структуре заболеваемости и смертности западных стран и России. В странах Европейского Союза экономические по- тери, связанные с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), достигли в 2005 г. 169 млрд евро, из которых 105 млрд составили расходы на их лечение, а 64 млрд при- шлось на потери, понесенные в результате снижения про- изводительности труда, преждевременной смерти боль- ных и т.д. На научных сессиях Американской коллегии кардиологии (2007 г.) были представлены данные, свидетельствующие о том, что прямые убытки мирового со- общества от ССЗ составляют более 400 млрд в год, каждые 26 с в мире случается один ИМ, каждые 40 с - один инсульт. В большинстве развитых стран (США, Великобритания, Швеция, Финляндия) в последние десятилетия были при- няты государственные программы по профилактике и лечению ССЗ, что позволило снизить сердечно-сосуди- стую смертность более чем на 50% [1]. Современные подходы, направленные на снижение сер- дечно-сосудистой и общей смертности, включают: эффек- тивную первичную немедикаментозную и медикаментозную профилактику атеросклероза; широкое внедрение об- разовательных программ для врачей и пациентов; исполь- зование современных методов диагностики ССЗ (ядерно- магнитный резонанс, измерение толщины комплекса ин- тима-медиа, внутрикоронарное ультразвуковое исследо- вание - УЗИ); применение современных лекарственных средств, влияющих на прогноз (-адреноблокаторы, аце- тилсалициловая кислота, ингибиторы ангиотензинпре- вращающего фермента, статины); целевые государствен- ные программы профилактики заболеваний (например, артериальной гипертензии или инсульта) [1-4]. В настоящее время ССЗ, обусловленные атеросклерозом, являются основной причиной смерти населения в мире. К атеросклерозу приводят разные факторы риска, среди которых первостепенную роль играют нарушения про- цессов синтеза и транспорта холестерина (ХС). Формиро- вание атеросклеротической бляшки в артериях напрямую связано с повышением в крови содержания липопротеи- нов низкой плотности (ЛПНП), способных модифициро- ваться и доставлять в сосудистую стенку избыточное коли- чество ХС. Повышение уровня ХС за счет ЛПНП, по дан- ным ряда эпидемиологических исследований, является од- ним из основных факторов риска развития и прогресси- рования атеросклероза. При появлении дислипидемии ве- роятность развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) увеличивается в 1,6 раза, но если дислипидемия вы- является у пациента с ССЗ, то вероятность развития ССО возрастает до 6 раз [1, 5]. Клинические исследования позволили обозначить целе- вые уровни липидов и липопротеинов в крови, которые ас- социированы с минимальным риском развития смертель- ных и несмертельных ССО у пациента. Только достижение целевых липидных значений на фоне медикаментозных и немедикаментозных вмешательств является тем индикато- ром, по которому оценивается эффективность проводи- мых профилактических мероприятий против атероскле- роза. При назначении терапии статинами следует ориен- тироваться на величину сердечно-сосудистого риска (ССР) пациента, определяемую, например, посредством таблицы SCORE (Systemic Coronary Risk Evaluation). Зная ве- личину ССР, можно прогнозировать вероятность развития смертельных ССО в ближайшие 10 лет у пациентов без ССЗ. Если величина ССР<5%, то риск у пациента низкий, на высокий риск указывает значение от 5 до 10%, а на очень высокий - более 10%. Исследования последних лет демон- стрируют четкую закономерность: чем выше риск ССО па- циента - тем больше клиническая польза статинов [1]. К категориям очень высокого и высокого ССР относят больных с любыми клиническими проявлениями ишеми- ческой болезни сердца (ИБС) - стабильной и нестабиль- ной стенокардией, ИМ, а также после инвазивных вмеша- тельств на коронарных артериях и реваскуляризации. Вы- сокий ССР имеют больные с эквивалентами ИБС: с перифе- рическим атеросклерозом (перемежающейся хромотой), цереброваскулярной атеросклеротической болезнью (ате- росклерозом мозговых артерий, транзиторной ишемической атакой, инсультом), аневризмой аорты, сахарным диа- бетом (СД) типов 2 и 1 с микроальбуминурией. В группы высокого риска часто попадают пациенты и без ИБС, но с двумя факторами риска или со значительным повышением уровня одного фактора риска, например общего ХС до 8 ммоль/л и более, или ЛПНП до 6 ммоль/л и более, или ар- териального давления от 180/110 мм рт. ст. и более [1, 5]. В соответствии с национальными и международными рекомендациями для адекватной профилактики прогрес- сирования сосудистого атеросклероза необходимым усло- вием является снижение уровня ХС до целевого. Но, как по- казали проведенные исследования, статины существенно различаются по своей способности влиять на содержание ХС и триглицеридов (ТГ) в плазме крови, поэтому боль- шинство врачей отдают предпочтение препаратам, позво- ляющим достичь наибольшего гиполипидемического эф- фекта ценой назначения меньших доз медикамента [1]. Ингибиторы редуктазы гидроксиметил-глютаро- вого кофермента А - ГМГ-КоА-редуктазы (статины) благодаря своей доказательной базе в снижении ССО за- нимают лидирующее положение в лечении больных с ИБС и атеросклерозом. По данным рандомизированных кли- нических исследований 4S (симвастатин 20-40 мг/сут) и GREACE (аторвастатин 24 мг/сут), снижение ССО у боль- ных с ИБС может достигать более 40%. Согласно данным метаанализа рандомизированных исследований с ингиби- торами ГМГ-КоА-редуктазы, снижение уровня ЛПНП при монотерапии этими препаратами в среднем на 30% приво- дит к снижению количества ССО также примерно на 1/3. С момента первого клинического использования статинов в начале 1970-х годов в Японии в мире зарегистрировано уже более 7 статинов - ловастатин, симвастатин, праваста- тин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин и питаваста- тин (см. таблицу). Статины IV поколения розувастатин и питавастатин обладают наибольшей активностью в отно- шении фермента ГМГ-КоА-редуктазы и способны снижать уровень ЛПНП в начальных дозах на 45-50% от исходных значений. Розувастатин, один из самых сильных статинов, зарегистрирован в большинстве европейских стран в 2003 г., в Российской Федерации - в 2004 г. [5]. По мнению многих авторов, наиболее активным гипо- липидемическим средством является розувастатин. Одна- ко до последнего времени на отечественном фармацевти- ческом рынке розувастатин был представлен единствен- ным оригинальным препаратом, высокая стоимость кото- рого являлась существенным препятствием к его широко- му применению. Появление качественных генериков розу- вастатина (и в частности препарата Тевастор®, фармацев- тическая компания «Тева») позволило сделать современ- ную гиполипидемическую терапию более доступной для пациентов. Результаты сравнительных клинических иссле- дований продемонстрировали полную биоэквивалент- ность препарата Тевастор® и оригинального розувастати- на (см. рисунок). Изучение эффектов розувастатина проведено с участи- ем более 170 тыс. пациентов в программе GALAXY. За про- Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) Поколение Международное название Торговое название в РФ Суточная доза, мг* I Ловастатин Мевакор 10-80 Симвастатин Зокор 10-80 Правастатин Липостат 10-40 II Флувастатин Лескол 20-80 III Аторвастатин Липримар 10-80 IV Питавастатин Не зарегистрирован 1-4 Розувастатин Крестор 5-40 *Начальная и максимальная суточные дозы, разрешенные Food and Drug Administration, США. шедшие 10 лет завершен ряд исследований розувастатина по изучению гиполипидемической эффективности и влиянию на маркеры воспаления (исследования ARIES, COMETS, DISCOVERY, EXPLORER, MERCURI I-II, ORBITAL, PULSAR, STELLAR и др.), влиянию розувастатина на регрес- сию атеросклероза по суррогатным точкам (METEOR, ORION, ASTEROID) и по влиянию лечения этим статином на сердечно-сосудистую и общую смертность в специальных популяциях (CORONA, AVRORA, JUPITER) [6-16]. Клиническая фармакология розувастатина Розувастатин (Тевастор®) является полностью синтети- ческим ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы и представляет собой производное метан-сульфонамид-пиримидина и N-метан-сульфонил-пирролзамещенной 3,5-гидроксигеп- теновой кислоты. Установлено, что аффинность Тевастора к активному центру ГМГ-КоА-редуктазы в 4 раза превыша- ет сродство естественного субстрата этого фермента, бла- годаря чему розувастатин является существенно более мощным ингибитором синтеза ХС в гепатоцитах, чем дру- гие доступные в настоящее время статины [1]. Розувастатин селективно обратимо и конкурентно ин- гибирует связывание ГМГ-КоА-редуктазы с субстратом (ГМГ-КоА) и неконкурентно - с косубстратом (никотина- мидадениндинуклеотидфосфат). В результате блокируется синтез мевалоновой кислоты из ГМГ-КоА, что приводит к снижению скорости синтеза ХС в клетках печени. В ответ на снижение содержания ХС в гепатоцитах увеличивается число рецепторов ЛПНП на поверхности клеток печени, повышаются захват и катаболизм ЛПНП, а также ингиби- руется синтез липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), в результате чего уменьшается общее количе- ство ЛПНП и ЛПОНП. Кроме того, розувастатин снижает содержание в плазме крови ТГ, аполипопротеина В (АпоВ), уменьшает соотношения ЛПНП/липопротеины высокой плотности (ЛПВП), общий ХС/ЛПВП, АпоВ/аполипопро- теин А-1 (АпоА-1), а также повышает концентрацию ЛПВП и АпоA-1. Биодоступность Тевастора при приеме внутрь составляет примерно 20% (т.е. сравнима с биодоступностью ориги- нального розувастатина, аторвастатина, флувастатина и правастатина, но превышает таковую для симвастатина и ловастатина). Пища снижает скорость абсорбции Тевастора примерно на 20%, но не уменьшает ее объем. Пи- ковая плазменная концентрация (Сmax) Тевастора, состав- ляющая примерно 6,1 нг/мл, достигается через 3-5 ч после однократного перорального приема 20 мг препарата. Дли- тельный прием Тевастора в дозе 20 мг/сут приводит к рав- новесной концентрации Сmax=9,7 нг/мл, которая достигает- ся через 3 ч после приема. Согласно данным фармакокине- тических исследований, показатели Сmax и AUC (площадь под кривой «концентрация-время») изменяются пример- но линейным образом в диапазоне дозировок от 5 до 80 мг как при приеме однократной дозы препарата, так и после 7-дневной терапии. Препарат на 88-90% связан с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином). В стационарном со- стоянии средний объем распределения Тевастора состав- ляет 130-134 л. Препарат проникает через плаценту. Розу- вастатин является непрофильным субстратом для метабо- лизма ферментами системы цитохрома Р450, основным изоэнзимом, метаболизирующим розувастатин, является CYP2C9. Период полувыведения (Т1/2) Тевастора составляет при- мерно 19-20 ч и не изменяется при увеличении дозы пре- парата. Выводится Тевастор® в основном с фекалиями. Установлено, что примерно 72% абсорбированной дозы выделяется с желчью и лишь 28% - путем почечной экс- креции. Тевастор® не выводится из организма при гемо- диализе [1]. Пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику Тевастора. У пациентов с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточ- ностью плазменная концентрация Тевастора существенно не меняется. У пациентов с выраженной почечной недо- статочностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) концентрация Тевастора в плазме выше в 3 раза, чем у здо- ровых добровольцев. Концентрация Тевастора в плазме у пациентов, находящихся на гемодиализе, примерно вдвое выше, чем у здоровых лиц. У пациентов с умеренной пече- ночной недостаточностью (7 баллов и ниже по шкале Чайлда-Пью) Т1/2 Тевастора не увеличивается; у больных с количеством баллов 8-9 по шкале Чайлда-Пью отмечено удлинение T1/2 препарата в 2 раза [1]. Липидные и нелипидные эффекты розувастатина В кратко- и долгосрочных исследованиях была показана высокая эффективность розувастатина в отношении сни- жения уровня ЛПНП и модификации других показателей липидного обмена у пациентов с дислипидемией. Более того, при парных сравнениях эквивалентных (мг) доз ста- тинов липидснижающие эффекты розувастатина оказа- лись наиболее мощными по сравнению с другими препа- ратами. В исследовании PULSAR сравнивалась эффективность аторвастатина в дозе 20 мг/сут и розувастатина в дозе 10 мг/сут у пациентов высокого риска ССЗ. Через 6 нед те- рапии уровень ЛПНП в группе аторвастатина снизился на 42,7%, а в группе розувастатина - на 44,6% (p=0,033) [1, 9]. В исследовании STELLAR продемонстрировано, что ро- зувастатин в дозе 10-20 мг/сут оказывал более выражен- ный эффект в отношении ЛПНП и ТГ по сравнению с атор- вастатином в дозе 10-40 мг/сут [12]. В исследовании URANUS сравнивалось влияние атор- вастатина в дозе 10-80 мг/сут и розувастатина в дозе 10-40 мг/сут на липидный профиль у больных СД типа 2. За 16 нед терапии уровень ЛПНП снизился в группе аторвастатина на 45,5% и в группе розувастатина - на 52,3% (p<0,0001). Розувастатин хорошо переносился во всех дозировках [6]. Положительное влияние розувастатина на липидный профиль больных с острым коронарным синдромом (ОКС) продемонстрировано в исследовании CENTAURUS, где отмечено снижение уровеня АпоВ/АпоА-1 на 44,4%, а ЛПНП - на 50% от исходного. При терапии розувастати- ном в дозе 10-40 мг/сут в течение 6 нед удавалось достичь снижения уровня ЛПНП до 65% от исходного. В прямом сравнительном исследовании розувастатин или аторва- статин применяли у пациентов с семейной гетерозигот- ной гиперхолестеринемией. Гиполипидемический эф- фект в виде снижения ЛПНП был существенно выше среди больных, принимавших розувастатин. Кроме того, среди них 61% пациентов достигли целевых показателей, соглас- но NCEP ATP III, в то время как для группы аторвастатина аналогичный показатель составил 46% [16]. Розувастатин имеет множество терапевтических свойств, не связанных с его гиполипидемическим действи- ем, - речь идет о плейотропных эффектах препарата. Ро- зувастатин улучшает функцию эндотелия опосредованно через нормализацию липидного спектра крови и с помо- щью воздействия на эндотелий, вследствие усиления сосу- дорасширяющих и снижения активности сосудосуживаю- щих стимулов в стенке сосудов. Розувастатин обладает ан- тиишемическим действием. Этот эффект напрямую связан с восстановлением нормальной функции эндотелия арте- рий. Выражается он в уменьшении приступов стенокардии и признаков ишемии миокарда при физической нагрузке. У больных значительно снижается величина депрессии сегмента ST, увеличивается время до наступления ишемии при нагрузочной пробе, выявляется значительное снижение периферического сопротивления. Улучшение перфу- зии миокарда наблюдается при лечении розувастатином, не сопровождается качественными изменениями состоя- ния венечных артерий. Это связано с тем, что в данном случае большее значение имеет функциональный, нежели морфологический компонент состояния венечного кро- вообращения [2, 17]. Розувастатин ингибирует агрегацию тромбоцитов, из- меняя содержание ХС в их мембране, и снижает содержа- ние изопростаноидов, являющихся маркерами оксидатив- ного стресса и сильными активаторами тромбоцитов. Ро- зувастатин подавляет экспрессию ингибитора активатора плазминогена-1 на поверхности гладкомышечных клеток и усиливает экспрессию тканевого активатора плазмино- гена на поверхности эндотелиальных клеток, причем про- изводимый эффект зависит от дозы препарата [1, 2]. В последнее время все больше подтверждений получает гипотеза о важной роли воспаления и иммунных реакций организма в генезе атеросклероза, особенно его осложне- ний и обострений. С учетом этого особую ценность пред- ставляют исследования, посвященные влиянию розуваста- тина на воспаление [2, 7]. Розувастатин уменьшает адгезию лейкоцитов к эндоте- лию в ответ на воздействие провоспалительных медиато- ров (фактор активации тромбоцитов, лейкотриен В4). Уста- новлено, что чем выше уровень высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ) в крови больного, тем выше частота осложнений атеросклероза и смертность от них. Розувастатин снижал уровень провоспалительных цитоки- нов, повышал концентрацию интерлейкина (ИЛ)-4 и уменьшал образование реактивных форм кислорода в цир- кулирующих моноцитах гипертензивных крыс. Изучалось влияние розувастатина на экспрессию СРБ в гепатоцитах человека. Результаты эксперимента указывают на прямое ингибирующее влияние розувастатина на ИЛ-6-индуциро- ванную экспрессию СРБ в культуре клеток гепатомы и гепа- тоцитах человека. Вероятно, розувастатин снижает уровень СРБ путем угнетения его образования в печени, а не из-за системных противовоспалительных эффектов. Розуваста- тин, подавляя воспалительный процесс в сосудах, значи- тельно и быстро улучшает течение атеросклеротической болезни сердца, головного мозга, периферических арте- рий - это особенно ярко видно на примере лечения боль- ных с нестабильной стенокардией и острым ИМ. В рандо- мизированных исследованиях больные с указанными забо- леваниями, получавшие розувастатин, погибали достовер- но реже, чем больные, не получавшие его [2, 7]. 3 2 1 Концентрация в плазме, мкг/мл Исследования последних лет убедительно показывают, что тяжесть клинического течения и прогноз атероскле- роза в значительно большей мере определяются именно воспалительными, а не дислипидемическими нарушения- ми. В исследовании В.С.Задионченко и соавт. изучалось влияние аторвастатина в дозе 40 мг/сут и розувастатина в Биоэквивалентность Тевастора. Тевастор полностью биоэквивалентен оригинальному розувастатину 4 A: Тевастор 5 мг («Тева», Израиль) B: Оригинальный розувастатин 5 мг (Канада) C: Оригинальный розувастатин 5 мг (Бельгия) 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66 69 72 Время, ч Регистрационное досье Тевастор («Тева») дозе 10 мг/сут на показатели липидного спектра и уровень маркера воспаления вчСРБ у больных с ОКС. При приме- нении розувастатина отмечался более выраженный по сравнению с аторвастатином положительный эффект, ко- торый выражался в снижении ЛПНП, ТГ и вчСРБ у больных с ОКС [2]. В исследовании ANDROMEDA изучалось влияние атор- вастатина и розувастатина в дозах 10-20 мг/сут на показа- тели липидного спектра и вчСРБ у больных СД типа 2. В группе розувастатина отмечалось более выраженное снижение липидов крови и вчСРБ в сравнении с аторва- статином [7]. Известно, что гипертрофия левого желудочка сердца ас- социируется с плохим прогнозом ИБС и других заболева- ний сердечно-сосудистой системы. Нейрогормональная активация, сопровождающаяся повышением образования ангиотензина II, играет ключевую роль в развитии гипер- трофии и фиброза миокарда. Розувастатин уменьшает раз- витие гипертрофии и фиброза кардиомиоцитов, вызван- ных ангиотензином II [2]. В последние годы активно изучается влияние розувасти- на на прогрессирование атеросклероза в сонных и ко- ронарных артериях, а также клиническое течение ИБС. Предпосылками к проведению регрессионного иссле- дования ASTEROID были следующие доказанные положения: прогрессирование коронарного атеросклероза может быть замедлено при долговременном снижении уровня ЛПНП не менее чем на 40%; коронароангиография не всегда позволяет диагности- ровать сужение коронарных артерий; внутрисосудистое УЗИ (ВСУЗИ) позволяет выявить ате- ромы в коронарных артериях, расположенные в толще коронарных артерий. Основной целью исследования ASTEROID была оценка влияния длительного примене- ния розувастатина в дозе 40 мг у пациентов с атероскле- розом коронарных артерий на уменьшение размеров атеросклеротической бляшки. Последние оценивали по относительному объему атеро- склеротической бляшки (ООАБ), измеренному на протяже- нии всего сегмента артерии, и абсолютному объему атеро- склеротической бляшки (АОАБ) в наиболее пораженном сегменте сосуда. Это было 24-месячное открытое несрав- нительное многоцентровое исследование с использовани- ем метода ВСУЗИ у 508 пациентов старше 18 лет с коронар- ным атеросклерозом, у которых по данным коронарогра- фии просвет коронарных артерий был сужен не более чем на 50% на протяжении не менее чем 40 мм. Исследование продолжалось 24 мес. Завершили исследование с повтор- ным ВСУЗИ 349 больных. Отдельной задачей исследования была оценка безопасности и переносимости интенсивной липидоснижающей терапии розувастатином 40 мг/сут у лиц с документированным коронарным атеросклерозом, при этом исходный уровень ХС не учитывался. Согласно исходным характеристикам средний уровень общего ХС у лиц, включенных в исследование ASTEROID, был равен 5,3 ммоль/л. По завершении периода активной терапии уровень ЛПНП снизился в среднем на 53% от исходного, а уровень антиатерогенного ЛПВП повысился в среднем на 15%. Основной результат исследования заключается в до- стоверном уменьшении объемов атеромы по данным ВСУЗИ: у 78% больных уменьшился АОАБ на протяжении 10 мм наиболее пораженного сегмента артерии, а у 64% па- циентов было достигнуто уменьшение ООАБ. Терапия ро- зувастатином приводит к значительному сокращению объема атеросклеротической бляшки, при этом просвет коронарной артерии после курса лечения практически не изменялся. Следует предположить, что риск тромботиче- ской окклюзии снижается за счет сокращения ЛПНП ли- пидного ядра и подавления воспаления в атероме [2, 7, 17]. Такие бляшки являются нестабильными, так как на их поверхности часто возникают краевые надрывы и микро- тромбы, что является морфологическим субcтратом для развития ОКС (нестабильная стенокардия, ИМ и внезапная смерть). Лечение розувастатином 40 мг/сут в течение 24 мес в исследовании ASTEROID переносилось хорошо, не было зарегистрировано ни одного случая значительного повы- шения активности аспартатаминотрансферазы и аланина- минотрансферазы, а также клинически значимых миопа- тий и рабдомиолиза. Основные выводы исследования ASTEROID впервые подтвердили возможность не только за- медлить развитие атеромы, но и вызвать ее обратное разви- тие. По данным рестроспективного анализа рандомизиро- ванных исследований со статинами, лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы приводит к снижению риска инсультов примерно на 27% независимо от этиологии [1]. В исследовании SATURN изучалась сравнительная эф- фективность розувастатина в дозе 40 мг/сут и аторваста- тина в дозе 80 мг/сут на течение коронарного атероскле- роза по данным ВСУЗИ. В исследование включали пациен- тов в возрасте 18-75 лет, имевших стеноз от 20 до 50% хо- тя бы одной коронарной артерии. Уровень ЛПНП должен был превышать 2,6 ммоль/л для больных, не получавших терапию статинами в предшествующие 4 нед, и превы- шать 2,1 ммоль/л для больных, получавших эту терапию. Длительность исследования составила 104 нед. Исходно и по окончании исследования выполнялось ВСУЗИ коро- нарных артерий. В качестве первичной конечной точки анализировался ООАБ. В исследование были включены 1385 пациентов: 694 - в группу розувастатина и 691 - аторвастатина. Закончили исследование 1039 пациентов: 520 - в группе розувастатина и 519 - аторвастатина. На момент окончания исследования в группе розува- статина отмечался более низкий уровень ЛПНП, чем в группе аторвастатина: 1,62 и 1,82 ммоль/л (p<0,001), и бо- лее высокий уровень ЛПВП: 1,30 и 1,26 ммоль/л соответ- ственно (p=0,01). Несмотря на более выраженный гипо- липидемический эффект розувастатина, достоверных различий между группами в величине первичной конеч- ной точки выявлено не было. В группе розувастатина ООАБ уменьшился на 1,22% (при 95% доверительном ин- тервале от -1,52 до -0,90%), в группе аторвастатина на 0,99% (при 95% доверительном интервале от -1,19 до -0,63%). Регресс атеросклероза наблюдался одинаково ча- сто: у 63,2% пациентов, получавших аторвастатин, и у 68,5% - получавших розувастатин (p=0,07). Частота по- бочных эффектов между группами также достоверно не различалась. Исследование SATURN показало, что при до- стоверно более выраженном снижении уровня ЛПНП в группе розувастатина каких-либо значимых отличий во влиянии на регресс атеросклероза коронарных артерий между группами выявлено не было [1]. Исследование JUPITER было остановлено досрочно, так как выявило превосходство розувастатина над плацебо. Первичная конечная точка (смерть, ИМ, госпитализация по поводу нестабильной стенокардии и операции реваску- ляризации) в группе розувастатина регистрировалась на 47% реже [14]. В исследовании EXPLORER оценивалась эффективность терапии розувастатина 40 мг в комбинации с эзетимибом 10 мг по сравнению с монотерапией розувастатином 40 мг у 469 пациентов высокого риска и с исходным уровнем ЛПНП 160-250 мг/дл. Комбинированная терапия снижала уровень ЛПНП (до значений менее 100 мг/дл) соответ- ственно у 94 и 79,1% пациентов (p<0,001) и до целевого уровня (менее 70 мг/дл) у 79,6 и 35% пациентов (p<0,001). Переносимость терапии была хорошей [1, 16]. Данные нескольких контролируемых исследований по- казали благоприятное воздействие розувастатина на тече- ние хронической сердечной недостаточности (ХСН). Так, по данным S.Erbs и соавт., розувастатин у пациентов с ХСН активирует циркулирующие прогениторные клетки, что способствует улучшению функции эндотелия, васкуляриза- ции миокарда и в конечном итоге - повышению его сокра- тительной способности. В другом исследовании было по- казано, что розувастатин у больных с систолической ХСН снижает содержание миелопероксидазы в плазме крови, уменьшая выраженность воспалительной реакции [18]. Применение розувастатина для первичной профилактики сердечно-сосудистых событий В настоящее время завершены более 10 контролируе- мых исследований, выполненных в рамках единой про- граммы GALAXY и посвященных изучению эффективно- сти розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией и разной степенью ССР. Сравнивались равные дозы розувастатина и аторваста- тина в исследовании ARIANE (включены 790 больных с вы- соким кардиоваскулярным риском; 411 пациентов получа- ли розувастатин в дозе 10 мг/сут, 379 пациентов - аторва- статин 10 мг/ сут; продолжительность наблюдения 12 нед). Показано, что снижение ЛПНП на фоне терапии розува- статином отмечалось достоверно чаще (в 51,3% случаев против 31,4% случаев в группе аторвастатина; p<0,0001). Сходным образом более высокая гиполипидемическая эф- фективность розувастатина по сравнению с аторвастати- ном была продемонстрирована у афроамериканцев в 6-не- дельном открытом рандомизированном исследовании ARIES, а также в исследовании DISCOVERY [8, 10, 16]. В других исследованиях сравнивались разные дозы ста- тинов. Так, по данным исследования SOLAR, терапия розу- вастатином в дозе 10 и 20 мг/сут достоверно чаще позво- ляла достичь целевого уровня ЛПНП, чем прием симваста- тина в дозах 20 и 40 мг/сут. В обширном 6-недельном мно- гоцентровом рандомизированном открытом исследова- нии STELLAR сравнивалось гиполипидемическое действие розувастатина, аторвастатина, симвастатина и правастати- на. После вводного 6-недельного периода пациенты с ги- перхолестеринемией (2431 человек) были случайным об- разом распределены в группы розувастатина (10, 20, 40 или 80 мг/сут), аторвастатина (10, 20, 40 или 80 мг/сут), симвастатина (10, 20, 40 или 80 мг/сут) и правастатина (10, 20 или 40 мг/сут). Было показано, что терапия розуваста- тином (10-40 мг/сут) снижает ЛПНП на 46-55%, лечение аторвастатином - на 37-51%, терапия симвастатином - на 28-46%, а лечение правастатином - всего лишь на 20-30%. Кроме того, розувастатин более эффективно снижал уро- вень общего ХС и ТГ по сравнению с другими статинами. Целевые показатели ЛПНП<3 ммоль/л были достигнуты у 79-92% пациентов в группе розувастатина, у 52-81% - в группе аторвастатина, у 26-77% - в группе симвастатина и лишь у 5-28% пациентов, принимавших правастатин. Пе- реносимость терапии была сходной для всех препаратов [12, 16]. В исследованиях MERCURY I и MERCURY II было показано, что переход от лечения аторвастатином в дозе 10 мг/сут, симвастатином - 20 мг/сут или правастатином - 40 мг/сут на терапию розувастатином в дозе 10 мг/сут, а также замена аторвастатина в дозе 20 мг/сут и симвастатина - 40 мг/сут на розувастатин в дозе 20 мг/сут приводят к более выражен- ному снижению уровня ЛПНП и достоверно более частому достижению его целевого уровня [15]. Несколько исследований было посвящено изучению эф- фективности розувастатина у лиц с нарушенным углевод- ным обменом. Так, в 12-недельном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании COMETS сопо- ставлялся эффект розувастатина, аторвастатина (для обо- их препаратов начальная доза 10 мг с последующей титра- цией до 20 мг через 6 нед) и плацебо у пациентов с метабо- лическим синдромом, повышенным уровнем ЛПНП и 10-летним риском сердечно-сосудистых событий более 10%. Установлено, что в группе розувастатина уровни об- щего ХС, ЛПНП через 6 и 12 нед были достоверно ниже, чем в группе аторвастатина [1]. В исследование ANDROMEDA были включены 494 па- циента старше 18 лет с СД типа 2 и содержанием ТГ>5,32 ммоль/л. Продолжительность исследования со- ставила 16 нед. В группе розувастатина комбинирован- ная конечная точка (снижение ЛПНП<2,6 ммоль/л и СРБ<20 мг/л) наблюдалась достоверно чаще, чем в груп- пе аторвастатина (соответственно в 58 и 37% случаев; p<0,001). Более высокая эффективность розувастатина у больных СД типа 2 и дислипидемией типа 2а была также продемонстрирована в исследованиях CORALL и URANUS [5-7, 16]. Наиболее крупным и на сегодняшний день единствен- ным рандомизированным проспективным клиническим исследованием является многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование JUPITER. В иссле- дование были включены 17 802 пожилых пациента (сред- ний возраст 66 лет), не переносивших ИМ, инсульт, ревас- куляризирующие оперативные вмешательства, не имею- щих эквивалентов высокого коронарного риска, с нор- мальным или низким уровнем ЛПНП (<130 мг/дл) и повы- шенным уровнем вчСРБ (>2 мг/л). Участникам исследова- ния случайным образом назначался розувастатин в дозе 20 мг/сут или плацебо (по 8901 пациенту в каждой группе). Комбинированной конечной точкой считалось сочетание: кардиоваскулярная смерть, инсульт, ИМ, госпитализация по поводу нестабильной стенокардии и артериальная ре- васкуляризация. Исследование было остановлено досроч- но (средний срок наблюдения составил 1,9 года, макси- мальный - 5 лет), так как были получены несомненные до- казательства снижения заболеваемости и смертности сре- ди пациентов, получавших розувастатин. Так, частота пер- вичной конечной точки в группах розувастатина и плаце- бо составила соответственно 0,77 и 1,36 на 100 человеко- лет (p<0,001). Смертность от любых причин в группах ро- зувастатина и плацебо составила соответственно 1,00 и 1,25 на 100 человеко-лет (p=0,02). Впоследствии были опубликованы результаты анализа разных подгрупп пациентов, включенных в исследование JUPITER. Так, у пациентов с высоким риском (Framingham risc score более 20% или Европейская систематическая оценка коронарного риска SCORE>5%) частота первичной конечной точки в группах розувастатина и плацебо соста- вила соответственно 9,4 и 18,2 на 100 человеко-лет (p=0,028). Таким образом, у данных пациентов эффектив- ность розувастатина будет наибольшей. В другом анализе было установлено, что риск развития неблагоприятных исходов достоверно меньше у тех пациентов, у которых наряду со снижением ХС уменьшился уровень вч-СРБ. Кро- ме того, применение розувастатина ассоциировалось с меньшей частотой инсультов, периферических венозных тромбозов и легочных тромбоэмболий, а также с улучше- нием функции почек [14]. Применение розувастатина для вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий Профилактический эффект розувастатина у больных с ССЗ, обусловленными атеросклерозом, до настоящего времени практически не изучался. Однако имеются указа- ния о нескольких исследованиях, куда были включены па- циенты с ИБС. Так, в 26-недельном двойном слепом ран- домизированном исследовании POLARIS было показано, что у пациентов среднего и пожилого возраста с ИБС или высоким коронарным риском розувастатин в дозе 40 мг/сут более эффективно снижает уровень ЛПНП, чем аторвастатин в дозе 80 мг/сут. Сходным образом, по дан- ным открытого рандомизированного исследования ECLIPSE, целевой уровень ЛПНП через 24 нед терапии был достигнут у 83,6% пациентов на фоне приема розуваста- тина в дозе 40 мг/сут и у 74,6% лиц, получавших аторваста- тин в дозе 80 мг/сут. Более высокая эффективность низ- кой дозировки розувастатина (по сравнению с аторваста- тином в дозе 20 мг/сут) у больных с ИБС, пациентов с эк- вивалентами коронарного риска и у лиц с клиническими признаками атеросклероза была также выявлена в иссле- довании PULSAR [9, 11]. Эффективность розувастатина у пациентов с ОКС из- учена недостаточно. Так, по данным открытого рандоми- зированного исследования SPACE ROCKET, у пациентов, перенесших ИМ, розувастатин в дозе 10 мг/сут в большей степени снижает ЛПНП и ТГ, чем симвастатин в дозе 40 мг/сут. Кроме того, на фоне терапии розувастатином чаще удается достичь целевых значений ЛПНП [1]. В исследовании CENTAURUS была показана высокая эф- фективность низких доз розувастатина (20 мг/сут) в сравне- нии с максимальными дозами аторвастатина (80 мг/сут) в отношении снижения соотношения АпоВ/АпоА-1 у пациен- тов, перенесших ОКС [13]. Безопасность розувастатина По данным клинических исследований, показана доста- точная безопасность розувастатина. Неблагоприятные эф- фекты при применении розувастатина, такие как головная боль, головокружение, астенический синдром, фарингит, ринит, синусит, запор, тошнота, боли в животе, диспепсия, миалгия, артралгия, артрит, мышечный гипертонус, боль в спине, кожная сыпь, ангионевротический отек, наблю- даются нечасто и в большинстве случаев не становятся препятствием к приему препарата. Частота нежелательных эффектов розувастатина (включая обратимое преходящее дозозависимое повышение активности печеночных трансаминаз, миопатию, рабдомиолиз) сопоставима с дру- гими статинами. Не получили подтверждения данные о не- благоприятном влиянии розувастатина на почечную функцию. Заключение Тевастор® полностью биоэквивалентен оригинальному розувастатину, его высокая эффективность и хорошая пе- реносимость подтверждены в целом ряде контролируе- мых клинических исследований. Тевастор® является эффективным препаратом, препят- ствующим развитию тяжелых ишемических исходов (со- судистая смерть, инсульт, ИМ) и прогрессированию сер- дечной недостаточности. Важным является факт, что на фоне терапии розувастатином больных с ОКС с первых дней наблюдается значительное снижение липидных по- казателей плазмы крови, все пациенты, получавшие розу- вастатин, достигли целевых значений общего ХС и ЛПНП. Благоприятное влияние препарата Тевастор® про- является в уменьшении частоты эпизодов ишемии и их продолжительности, повышении антиаритмического эф- фекта проводимого лечения, улучшении показателей центральной гемодинамики, замедлении процессов ре- моделирования левого желудочка. Этот статин хорошо переносится, его профиль безопасности сравним с тако- выми для других доступных статинов. Таким образом, Тевастор® можно рассматривать как средство, улучшаю- щее прогноз и течение ряда заболеваний сердечно-сосу- дистой системы. Литература/References
×

About the authors

A. A Yalymov

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: ayalymov@gmail.com
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

G. G Shekhyan

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

A. M Shchikota

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

V. S Zadionchenko

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

References

  1. Задионченко В.С., Шахрай Н.Б., Шехян Г.Г. и др. Особенности фармакологических и клинических свойств розувастатина. Рус. мед. журн. 2011; 19 (12; 406): 772-8.
  2. Задионченко В.С., Шехян Г.Г., Шахрай Н.Б. и др. Влияние розувастатина на липидный обмен, микроциркуляцию и показатели центральной гемодинамики у больных с острым коронарным синдромом // Consilium Medicum. 2011; 13 (5): 85-9.
  3. Рекомендации Комитета экспертов Всероссийского научного общества кардиологов. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза (IV пересмотр). Кардиоваск. терапия и профилактика. 2009; 8 (6).
  4. Рекомендации Комитета экспертов Всероссийского научного общества кардиологов и Нацинального научного общества «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация». Кардиоваскулярная профилактика. Кардиоваск. терапия и профилактика. 2011; 10 (6), Прил. 2.
  5. Бойцов С.А., Сусеков А.В., Аронов Д.М. и др. Актуальные вопросы терапии статинами в клинической практике. Совещание совета экспертов. Атеросклероз и дислипидемии. 2011; 1: 65-6.
  6. Berne C, Siewert-Delle A; and URANUS study investigators. Comparison of rosuvastatin and atorvastatin for lipid lowering in patients with type 2 diabetes mellitus: results from the URANUS study. Cardiovasc. Diabetol 2005; 4: 7.
  7. Betteridge D.J, Gibson J.M, Sager P.T. Comparison of effectiveness of rosuvastatin versus atorvastatin on the achievement of combined C-reactive protein (<2 mg/l) and low - density lipoprotein cholesterol (<70 mg/dl) targets in patients with type 2 diabetes mellitus (from the ANDROMEDA study). Am J Cardiol 2007; 100: 1245-8.
  8. Binbrek A.S, Elis A, Al-Zaibag M et al. Rosuvastatin versus atorvastatin in achieving lipid goals in patients at high risk for cardiovascular disease in clinical practice: a randomized, open - label, parallel - group, multicenter study (DISCOVERY Alpha Study). Curr Ther Res Clin Exp 2006; 67: 21-43.
  9. Clearfield M, Kallend D, Palmer M. Efficacy and safety of rosuvastatin 10 mg versus atorvastatin 20 mg: results of the PULSAR study. Atheroscler (Suppl.) 2005; 6: 104.
  10. Danchin N, Chadarevian R, Gayet J-L et al. Compared with atorvastatin at a dose of 10 mg per day rosuvastatin was more effective to reach an LDL goal of <1.00 g/l in high cardiovascular risk patients (ARIANE study). Ann Cardiol Angiol (Paris) 2007; 56: 82-7.
  11. Faergeman O, Hill L, Windler E et al. Efficacy and tolerability of rosuvastatin and atorvastatin when force - titrated in patients with primary hypercholesterolemia. Results from the ECLIPSE Study. Cardiol 2008; 111: 219-28.
  12. Jones P.H, Davidson M.H, Stein E.A et al. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR trial). Am J Cardiol 2003; 92: 152-60.
  13. Lablanche J.M, Danchin N, Farnier M et al. Effects of rosuvastatin and atorvastatin on the apolipoprotein B/apolipoprotein A-1 ratio in patients with an acute coronary syndrome: The CENTAURUS trial design. Arch Cardiovasc. Dis 2008; 101: 399-406.
  14. Ridker P.M, Mac Fadyen J, Cressman M et al. Efficacy of rosuvastatin among men and women with moderate chronic kidney disease and elevated high - sensitivity C-reactive protein: a secondary analysis from the JUPITER (Justification for the Use of Statins in Prevention an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) trial. J Am Coll Cardiol 2010; 55: 1266-73.
  15. Schuster H, Barter P.J, Stender S et al. Effects of switching statins on achievement of lipid goals: Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using Rosuvastatin therapy (MERCURY I) study. Am Heart J 2004; 147: 705-12.
  16. Schuster H. The GALAXY Program: an update on studies investigating efficacy and tolerability of rosuvastatin for reducing cardiovascular risk. Expert Rev Cardiovasc Ther 2007; 5 (2): 177-93.
  17. Soeda T, Uemura S, Okayama S et al. Intensive Lipid-Lowering Therapy With Rosuvastatin Stabilizes Lipid-Rich Coronary Plaques (Evaluation Using Dual-Source Computed Tomography). Circ J 2011; 75: 2621-7.
  18. Erbs S, Beck E.B, Linke A et al. High - dose rosuvastatin in chronic heart failure promotes vasculogenesis, corrects endothelial function, and improves cardiac remodeling - results from a randomized, double - blind, and placebo - controlled study. Int J Cardiol 2011; 7, 146 (1): 56-63.

Copyright (c) 2016 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС77-63969 от 18.12.2015. 
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия
ЭЛ № ФС 77 - 69134 от  24.03.2017.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies