Sleep disorders in anxiety disorders: clinical aspect and therapy

Abstract

The article presents basic characteristics of sleep disorders. Typological variants of clinical forms of symptomatic and reactive insomnia are proposed. The authors present an algorithm for diagnosis of insomnia of various origins and provide recommendations for their medication therapy. The review of the efficacy, tolerability and safety of principal hypnotic drugs is presented. The results of clinical application of a new anxiolytic Afobazole for the treatment of insomnia in anxiety disorders are included.

Full Text

Cон оказывает решающее действие на психическую активность человека. Отсутствие или нарушение сна приводит к раздражительности, сонливости, появлению трудностей в решении социальных и профессиональных задач. Также существует и обратная зависимость: соотношение времени чередования сна и бодрствования в значительной мере зависит от эмоционального состояния человека (А.М.Вей̆н, 1989; Г.И.Каплан, 1994). Расстрой̆ства сна стоят в ряду наиболее часто встречающихся нарушений̆ в клинике пограничной̆ психиатрии: до 80% всех пациентов с психическими расстрой̆ствами невротического уровня страдают инсомнией̆ неорганического генеза (Ю.А.Александровский, 1995). По данным популяционных исследований, 1,5-3% всего населения постоянно и 25-29% - эпизодически принимают снотворные препараты (C.Guilleminault, 1983; P.Lemoine, 1994). По данным клинико-эпидемиологических исследований, при психогенно обусловленных невротических расстрой̆ствах частота встречаемости разных форм нарушений̆ сна колеблется от 65 до 100% (Я.И.Левин, 1996; Ю.А.Александровский, 1998). Этот факт обусловливает интерес исследователеий к нарушениям сна в рамках пограничных психических состояний̆. Некоторые характеристики инсомнических расстройств Сам термин «бессонница» (синоним - инсомния) традиционно трактуется достаточно широко: «расстройство сна, проявляющееся нарушением засыпания, прерывистым поверхностным сном и/или преждевременным пробуждением» (Международная классификация расстройств сна - ICSD, 2001). Также в числе основных признаков находится неудовлетворенность ночным сном (глубиной, длительностью, непрерывностью), обусловленная объективно имеющимися его нарушениями либо субъективным восприятием самим пациентом. Общими клиническими признаками инсомнии, необходимыми для постановки диагноза, являются (рис. 1): жалобы на плохое засыпание и плохое качество сна; нарушения сна не реже 3 раз в неделю на протяжении как минимум 1 мес; озабоченность бессонницей и ее последствиями (как ночью, так и в течение дня); тяжелое недомогание либо нарушение социального и профессионального функционирования вследствие недостаточной продолжительности и/или неудовлетворительного качества сна (Международная классификация 10-го пересмотра - МКБ-10, 1994). В последнее время предложено множество классификаций нарушений сна. Международные классификации ICSD (1990, 2001 г.), МКБ-10 (1994 г.) и Руководство по диагностике и статистике психических расстройств - DSM-IV-TR (2000 г.) приводят разные, подчас противоречивые определения и клинико- патогенетические описания вариантов инсомнических расстройств. В частности, в МКБ-10 среди нарушений сна наряду с инсомнией выделяются гиперсомния и нарушения ритма сна/бодрствования. Все эти расстройства в совокупности характеризуются как «первично психогенные состояния с эмоционально обусловленным нарушением качества, длительности или ритма сна». Объединяющим моментом указанных подходов является признание того, что расстройства сна могут быть как первичными (эссенциальными, идиопатическими), так и вторичными, т.е. выступать симптомом и синдромом других заболеваний. Так, например, в МКБ-10 содержится положение о том, что «наличие других заболеваний, таких как депрессия, тревога, не исключает диагноза инсомнии, если она является первичной жалобой или ее хронический характер и тяжесть заставляют больного считать ее первичным расстройством». В группе психогенных нарушений сна в свою очередь также могут быть дополнительно выделены первичные и вторичные формы (Ю.А.Тупицын, 1971). Первичной считается бессонница, возникающая в самом начале невротической декомпенсации, а вторичной - присоединившаяся к уже имеющемуся комплексу невротических нарушений. По мнению большинства авторов, именно расстройства группы вторичных психогенных инсомний распространены наиболее широко (T.Ustun, 1996; C.Shapiro, 2000). В рамках такого рода вторичной бессонницы выделяются два типичных варианта: психогенные расстройства сна, возникающие в связи с первично развившимися аффективными реакциями, и нарушения сна вследствие первичных психогенных вегетативно-соматических расстройств. Стоит отметить, что в клинической практике эти две формы чаще всего оказываются взаимосвязанными. Еще одной дополнительной характеристикой, позволяющей более точно квалифицировать конкретный вариант инсомнии, является ее динамика (рис. 2).Нарушения сна принято подразделять на: эпизодические и кратковременные (преходящие, острые реактивные), возникающие в связи с факторами, действующими в течение ограниченного времени (например, нарушения суточного биоритма, эпизоды злоупотребления алкоголем или другими психоактивными веществами, смена временны́ х поясов, изменения ритма «сон-бодрствование», внешние воздействия физического или эмоционального характера); хронические (персистирующие), имеющие каузальную связь с конституциональными особенностями (например, повышенной тревожностью), психическими заболеваниями либо хронифицирующиеся в результате ятрогении или по другим причинам (M.Engelmeier, 1965). Считается, что острым, преходящим расстройствам сна на начальных этапах их развития в большей степени свойственны нарушения засыпания (Ю.А.Александровский, 1994). Среди диссомний в рамках пограничных психических расстройств условно выделяются (Ю.А.Тупицын, 1973): незначительно выраженные нарушения засыпания, длительности и качества сна; вялость, разбитость при пробуждении, отсутствие чувства отдыха после сна; отсутствие чувства сна при достаточной его глубине и длительности, неполное ощущение ночного сна при пробуждении. Аналогичным образом выделены варианты нарушений уровня бодрствования при указанных расстройствах сна (В.М.Шпак, 1968): гипнолептический (недостаточность ночного сна сочетается с дневной сонливостью); экзальтированный (недостаточность ночного сна сочетается с повышенной возбудимостью); гипореактивный (недостаточность ночного сна сочетается с трудным утренним пробуждением и вялостью днем). Сочетание разных подходов к феноменологической характеристике нарушенного сна позволяет определить следующие ключевые проявления инсомний: расстройство засыпания; поверхностный сон с частыми ночными пробуждениями; поверхностный сон с частыми неприятными сновидениями; раннее окончательное пробуждение. В практических целях показала себя удобной классификация расстройств сна по периоду цикла «сон-бодрствование», в котором они регистрируются. В зависимости от клинической структуры сомнологических проявлений инсомнии расстройства подразделяются (Н.А.Власов, 1983; О.В.Красноперов, 1991): на пресомнические; интрасомнические; постсомнические. Диагностика инсомний в соответствии с этой классификацией позволяет определять препараты, адекватно воздействующие на тот или иной вариант инсомнии (В.В.Андросова, 2004). К пресомническим расстройствам относятся прежде всего расстройства засыпания, определяемые такими тревожными феноменами, как идеаторные руминации (переживания) тревожного содержания, или чувство напряжения в теле, или другие проявления соматизированной тревоги (соматической ажитации), взбудораженности. Как следствие, отмечается относительно частое развитие пресомнических инсомний на фоне невротических расстройств. Первичные пресомнические расстройства могут приводить к фиксации расстройств сна по механизму тревожного ожидания с развитием «агрипнофобии», или «страха сна» (Ю.А.Тупицын, 1971; А.М.Вейн, 1989). Вариантом этого нарушения является «феномен парадоксальной сонливости» - непреодолимое желание спать, которое мгновенно исчезает, стоит больному лечь в постель (В.М.Шпак, 1968). Интрасомнические расстройства включают ночные пробуждения, трудности засыпания после них, ощущение недостаточно глубокого сна. Ночные пробуждения могут не иметь непосредственной видимой причины, при этом они нередко сопровождаются интенсивными тревожными переживаниями в связи с актуальной психогенией. Основными же причинами ночных пробуждений являются: а) неприятные сновидения, обычно сопровождающиеся тревогой или страхом; б) интерорецептивные и экстерорецептивные раздражители. Среди последних можно указать «бытовые причины» (А.М.Вейн, 1974), например тактильные, звуковые раздражители, а также алгические феномены наряду с вегетативными дисфункциями. При этом ночные пробуждения часто сопровождаются экзацербациями аффекта (чаще - тревожного, реже - дисфорического) с последующей ретенцией по циклическому механизму. Постсомнические расстройства включают нарушения, возникающие в ближайший период после пробуждения: затрудненное утреннее пробуждение; раннее окончательное пробуждение; отсутствие ощущения отдыха после сна; так называемая утренняя астения. Описан феномен «компенсирующего сна» - сон под утро после плохо проведенной ночи (В.М.Шпак, 1968; А.М.Вейн, 1974). В ряде случаев при повторном пробуждении из утреннего компенсаторного сна больные медленно достигают среднего уровня дневного бодрствования, выполняя свои дела «в полусне» (феномен «сонного опьянения»). Указанные варианты нарушений сна зачастую совмещаются в структуре единого инсомнического расстройства. Также стоит отметить, что индивидуальная удовлетворенность сном в большей степени зависит от состояния эмоционально- аффективной̆ сферы, чем от физиологических параметров сна. Поэтому при оценке результатов терапии нарушений̆ сна приоритет отдается именно субъективным методам оценки динамики инсомнических расстрой̆ств; инструментальные методы при этом чаще используются как вспомогательные (В.В.Андросова, 2004). Сами жалобы на «плохой̆ сон» подчас не верифицируются не только ней̆рофизиологическими, а нередко и клиническими методами. Это принято объяснять тем, что большинству больных с нарушениями сна при пограничных состояниях свойственно особое, сверхценно-ипохондрическое отношение ко сну и они обычно преувеличивают выраженность его нарушений. Этому способствует тот факт, что субъективная длительность засыпания зачастую превышает объективную, а длительность сна большинством пациентов оценивается неадекватно с перевесом в ту или иную сторону (В.В.Андросова, 2004). Вопросы терапии с учетом дифференцированного подхода С начала 1960-х годов в число препаратов выбора для лечения инсомнических расстрой̆ств входят представители класса бензодиазепинов. Бензодиазепины являются препаратами избирательного рецепторного дей̆ствия, характеризуются высоким терапевтическим эффектом в широком диапазоне доз и практически нетоксичны. Помимо снотворного бензодиазепины обладают седативным, анксиолитическим (противотревожным), центральным миорелаксантным и противосудорожным дей̆ствием; указанные компоненты у отдельных представителей̆ этого класса выражены в разной̆ степени. Сочетание выраженного анксиолитического действия со снотворным делает их особенно значимыми при лечении вторичных инсомний у пациентов с невротическими расстройствами. В качестве снотворных традиционно назначают те бензодиазепины (темазепам, нитразепам, диазепам, феназепам), в профиле действия которых снотворный эффект выражен в достаточной̆ степени и преобладает над другими эффектами. Преобладание в спектре действия препарата таких эффектов, как миорелаксация и седация, в сочетании с достаточно длительным периодом дей̆ствия (более 12-18 ч) приводят к тому, что его использование в качестве снотворного оказывается нежелательным из-за нарушения функционирования пациента в дневные часы (феномен так называемой̆ «поведенческой̆ токсичности»). Противотревожное дей̆ствие бензодиазепинов, напротив, может улучшать качество снотворного действия. Несмотря на указанные преимущества, применение бензодиазепинов ограничивается из-за довольно широкого круга проблем, возникающих при их назначении. Наличие таких особенностей̆, как потенцирование проявлений̆ синдрома апноэ сна, дневная сонливость и нарушение когнитивных функций, а также феномен «лекарственного рикошета» («рикошетная инсомния») и взаимодейс̆ твие со многими другими лекарствами или алкоголем по типу потенцирования, поставили вопрос о дальней̆шем совершенствовании класса гипнотиков. Необходимость поиска новых препаратов была связана и с тем, что инсомния в большинстве случаев является амбулаторным расстройством и лекарство для ее лечения, помимо эффективного восстановления сна, не должно обладать явлениями «поведенческой̆ токсичности» и последей̆ствия, т.е. в наименьшей̆ степени должно вмешиваться в привычное дневное функционирование, не влиять на привычки обыденной̆ жизни, не ухудшать дневное самочувствие и, как следствие, не снижать качество жизни пациентов (Я.И.Левин, 1995). В соответствии с этими требованиями с конца 1980-х годов стали появляться новые препараты с усовершенствованным профилем дей̆ствия и отсутствием нежелательных эффектов, свой̆ственных бензодиазепинам. Они получили название селективных Z-гипнотиков. Представителями этого класса снотворных препаратов являются соединения разных групп: циклопирролонов (зопиклон и эсзопиклон), имидазопиридинов (золпидем) и пиразолопиримидинов (залеплон). Однако и данные препараты не лишены недостатков. В частности, для зопиклона характерна высокая распространенность такого побочного эффекта, как чувство горечи во рту, на всем протяжении приема препарата. Короткий̆ период полувыведения золпидема и в особенности залеплона делает эти препараты предпочтительными для купирования расстрой̆ств засыпания (пресомнических), но малоэффективными при нарушениях сна, которые характеризуются уменьшением его глубины и снижением длительности (интрасомнических). Кроме того, эти лекарственные средства подобно многим бензодиазепинам внесены в список сильнодействующих, что, с одной стороны, подразумевает возможность злоупотребления, а с другой - значительно уменьшает их назначаемость врачами (А.С.Аведисова, 2009). Сравнение спектра действия различных гипнотиков показывает, что у барбитуратов профиль эффектов смещен в сторону седативного, гипнотического и анестетически-парализующего, со снижением реакций на раздражители и глубоким торможением деятельности ряда нервных центров с увеличением дозы. Анксиолитическое (противотревожное) дей̆ствие свой̆ственно им в незначительной̆ степени. В противоположность барбитуратам торможение при назначении бензодиазепинов ограничивается седацией̆ и гипнотическим (потенцирование сна) c гипнагогическим (потенцирование засыпания) эффектами (рис. 3). В последнее время благодаря целенаправленному поиску стали появляться новые ГАМКергические соединения, включая производные меркаптобензимидазола, обладающие селективным анксиолитическим потенциалом. В опытах ex vivo эти соединения предотвращали падение бензодиазепиновой̆ рецепции в ней̆рональных мембранах, полученных от животных с выраженной реакцией̆ страха, и восстанавливали нарушенную эндогенную регуляцию связывания лиганда бензодиазепинового рецептора. Таким образом, общий̆ механизм дей̆ствия этих соединений̆ характеризуется как регуляция мембранно-рецепторных взаимодей̆ствий̆ в процессе формирования эмоционально-стрессовой̆ реакции. В результате этого блокируются изменения, ведущие к снижению связывающей̆ способности бензодиазепинового рецептора, и, таким образом, предотвращается падение ГАМК-трансмиссии и реализуется анксиогенный̆ эффект. По данным экспериментов, клинические эффекты исследованных производных меркаптобензимидазола определяются анксиолитическим действием, не сопровождающимся выраженными седативными проявлениями и миорелаксацией̆ в широком диапазоне доз. В нашей̆ стране прошел клинические исследования и зарегистрирован для практического применения представитель описанного класса соединений̆ - препарат Афобазол (международное непатентованное наименование фабомотизол). Фармакокинетические параметры позволяют определить его как препарат короткого дей̆ствия. Афобазол быстро всасывается из желудочно- кишечного тракта, достигая максимальной̆ концентрации менее чем через 1 ч. Период полувыведения препарата также составляет около 1 ч. При этом после приема Афобазола его дей̆ствие лишь частично напрямую зависит от текущей̆ концентрации в плазме крови - в основном это касается стимулирующего эффекта. В то же время уровень ситуационной̆ тревожности (отражающей̆ анксиолитическое действие) после однократного приема препарата не обнаруживает тенденции к прямому нарастанию на фоне снижения содержания Афобазола в крови (Д.В.Чумаков, 2004). При сравнении с эталонными бензодиазепиновыми транквилизаторами в экспериментальных исследованиях было показано, что собственно анксиолитический̆ эффект Афобазола уступает дейс̆ твию диазепама и феназепама, но превосходит эффект медазепама. Отмечается определенное сходство соотношения анксиолитического дей̆ствия тестовых доз Афобазола с выявленным у анксиолитиков «дневного» типа дей̆ствия - например гидазепама (Г.Г.Незнамов, 2006). Согласно результатам многоцентрового рандомизированного клинического исследования, сравнивающего эффективность и переносимость Афобазола и диазепама при генерализованном тревожном расстройстве и расстройстве адаптации, по выраженности анксиолитического действия Афобазол сравним с диазепамом, но при этом лишен свойственных последнему побочных эффектов и практически не вызывает ухудшения состояния при отмене препарата (А.Б.Смулевич, 2006). В серии клинических исследований̆ также была показана эффективность препарата в отношении таких показаний̆, как: неврастения, ипохондрические нарушения, тревога при соматических заболеваниях (А.С.Аведисова, 2006; В.Э.Медведев, 2006; А.Б.Смулевич, 2006). В рекомендованной̆ дозе (30-60 мг/сут) Афобазол, обладая анксиолитическим эффектом, сравнимым с рядом бензодиазепиновых транквилизаторов, имеет ряд преимуществ. В их числе необходимо отметить: отсутствие нежелательных лекарственных взаимодейс̆ твий̆, явлений̆ «поведенческой токсичности», миорелаксации и выраженной̆ седации, хорошую переносимость. Важной особенностью является минимальная представленность клинически значимых нежелательных явлений̆ в результате одномоментной̆ отмены препарата (Д.В.Ястребов, 2010). Исследование применения Афобазола в широком диапазоне доз для лечения нарушений сна в выборке из 30 пациентов (средний возраст 48,5 года) с тревожными расстройствами показало, что оптимальная дозировка препарата составляет 20 мг (Д.В.Ястребов, 2013). Дальнейшее увеличение курсовой дозы не приводит к значимому сокращению времени засыпания. Наиболее выраженное действие Афобазола отмечено при применении за 30-40 мин до планируемого сна. Прием препарата заранее, за 1-4 ч до сна (с целью возможной минимизации активирующего дей̆ствия препарата), равно как и прием Афобазола непосредственно перед отходом ко сну, были связаны с несколько более длительным засыпанием. Из всех параметров инсомнии (длительность периода засыпания, продолжительность сна, частота ночных пробуждений,̆ частота сновидений̆, качество сна, качество пробуждений̆) Афобазол оказывает наиболее заметное влияние на длительность периода засыпания, частоту ночных и качество утренних пробуждений̆ (рис. 4). Влияние на количественные параметры сна Длительность засыпания у большинства больных до начала лечения оценивалась как «большая» или «очень большая» (81% пациентов). Положительная динамика отмечалась уже в первые дни приема Афобазола и сохранялась на протяжении терапии (длительность засыпания оценивалась как «минимальная» и «небольшая» у 65% пациентов на 3-й̆ день терапии и у 93% - на 10-й̆). Продолжительность сна в начале лечения оценивалась пациентами как «минимальная» или «небольшая» в 77% случаев. Применение Афобазола позволило улучшить эти показатели: к концу лечения «минимальной̆» или «небольшой»̆ продолжительность сна оставалась только у 6% пациентов, при этом у 66% больных показатели продолжительности сна достигли значений «очень большая» и «большая». Кроме того, на протяжении курса терапии наблюдалось резкое сокращение частоты пробуждений в ночное время. Если исходно частота пробуждений̆ оценивалась пациентами как «частая» и «очень частая» в большинстве наблюдений̆ (87%), то после проведения терапии Афобазолом преобладающими (83%) оценками ночных пробуждений̆ стали «отсутствуют» или «редко». Также проведение терапии Афобазолом приводило к изменению показателя «частота сновидений». Число больных, оценивавших этот параметр терминами «отсутствуют» или «небольшая», увеличилось с 17% в начале лечения до 57% - в конце. Влияние на качество сна и пробуждения Важно отметить, что именно качество сна, а не такие его количественные показатели, как длительность сна или частота пробуждений̆, имеет первостепенное влияние на показатели «самочувствия следующего дня» (нормальное дневное функционирование больных при отсутствии дискомфорта). Таким образом, именно эта характеристика сна оперирует аспектами, на которых фокусируется понятие качества жизни. Аналогичным образом качество пробуждения влияет на дневное психофизиологическое функционирование человека - наличие или отсутствие повышенной̆ утомляемости, сонливости, нарушений̆ координации, когнитивных функций̆ и др. В отличие от барбитуратов или бензодиазепинов длительного действия и подобно Z-гипнотикам Афобазол в меньшей̆ степени влияет на дневное функционирование, функции памяти и внимания, скорость психомоторных реакций̆, т.е. его применение не сопровождается явлениями последей̆ствия. Показатели качества сна при проведении терапии Афобазолом претерпели следующие изменения: у 84% больных к концу терапии качество сна было оценено как «высокое» или «очень высокое» (по сравнению с 0% перед началом терапии), а число пациентов, оценивающих качество сна как «низкое» или «очень низкое», снизилось с 87 до 8%. Достаточно наглядному изменению в процессе терапии подверглось значение показателя «качество пробуждения», которое к моменту окончания терапии достигло значения «очень высокое» или «высокое» у 80% пациентов. Оценка эффективности сна и переносимости В результате терапии Афобазолом происходило заметное восстановление эффективности сна. Оценка этого показателя осуществлялась на основании определения соотношения параметров «общее время сна» и «время, проведенное в постели», стремящегося в идеальном своем представлении к единице. До начала терапии значение показателя «эффективность сна» составляло 0,58 и в процессе терапии достигло 0,79 - на 7-й̆ день и 0,94 - на 10-й̆. Важной особенностью Афобазола являются низкая частота и транзиторный характер побочных эффектов, выраженность которых, как правило, не вынуждает досрочно прерывать курс терапии. Помимо этого такой фактор переносимости препарата, как оценка степени сонливости на следующий день, демонстирирует тенденцию к линейной редукции на всем протяжении приема с итоговым 3- кратным улучшением по сравнению с начальным уровнем. Заключение Препарат Афобазол, назначаемый в дозе 20 мг за 30-40 мин до сна, является достаточно эффективным средством терапии инсомнических нарушений̆ неорганического генеза. У 73% пациентов проведенные курсы терапии были эффективными. Менее чем у 1/3 (27%) больных было достигнуто незначительное улучшение или же их первоначальное состояние не изменилось. Из всех параметров сна наиболее выраженное влияние Афобазол оказывал на длительность времени засыпания, частоту ночных и качество утренних пробуждений. Также отмечены повышение индекса эффективности сна и улучшение самочувствия в дневное время с восстановлением способности к концентрации внимания. Несомненным преимуществом Афобазола является отсутствие явлений̆ последей̆ствия, которые могли бы нарушить обычный̆ уровень повседневной̆ деятельности. Дневное самочувствие при применении Афобазола находится на высоком уровне с сохраненной̆ способностью к концентрации внимания. В отличие от производных бензодиазепина Афобазол отличается хорошей переносимостью, улучшает качество пробуждения и дневной̆ деятельности. С учетом данных характеристик селективный̆ анксиолитик Афобазол можно рассматривать как эффективное и безопасное средство терапии инсомнических нарушений̆ неорганического генеза, которое способно най̆ти широкое применение в клинике пограничных психических расстрой̆ств.