Efficacy and safety of various acetylsalicylic acid formulations

Cover Page

Cite item

Abstract

The review article discusses the efficacy and safety of 3 different acetylsalicylic acid (ASA) formulations: a simple (uncoated, non-enteric coated), enteric coated and buffered formulations. We discussed in detail the results of several domestic clinical studies concerning the direct comparison of enteric coated and buffered formulations of ASA. It was shown that the dosage form of the drug can affect both the efficiency and safety of the treatment. In particular, we have shown the data that the buffered formulation has more significant antiplatelet effect and in a lesser degree damages the mucous membrane of the gastrointestinal tract in comparison with enteric coated ASA formulations.

Full Text

А цетилсалициловая кислота (АСК) - самый известный и хорошо изученный антиагрегант, который и по сей день является «золотым стандартом» антиагрегантной те- рапии и широко применяется для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Механизм антиагрегантного действия АСК давно известен [1]. Она необратимо ингибирует циклооксигеназу (ЦОГ) - фермент, участвующий в синтезе мощного акти- ватора тромбоцитов - тромбоксана А2 (ТхА2). Как след- ствие, АСК подавляет и образование ТхВ2, являющегося стабильным метаболитом ТхА2. ЦОГ имеет две изоформы (ЦОГ-1 и ЦОГ-2). АСК блокирует обе, но ее активность в отношении ЦОГ-1 в тромбоцитах в 50-100 раз выше, чем влияние на ЦОГ-2 в моноцитах и других клетках. Ингиби- рование ЦОГ в итоге приводит к уменьшению образова- ния не только Тх, но и простациклина, являющегося в от- личие от Тх антиагрегантом и вазодилататором. Блокада синтеза Тх происходит преимущественно вследствие воз- действия АСК на ЦОГ-1 в тромбоцитах. Эффекты АСК на образование простациклина реализуются посредством ингибирования и ЦОГ-1, и ЦОГ-2. Низкие и даже средние дозы АСК эффективно блокируют образование Тх, но ми- нимально подавляют синтез простациклина. Это происхо- дит как за счет возможности ресинтеза ЦОГ-1 в клетках эн- дотелия, так и вследствие более низкой чувствительности ЦОГ-2 к АСК. Блокада синтеза Тх под действием АСК сохра- няется на протяжении всего периода жизни тромбоцитов (7-10 дней). Механизм действия и химическая структура АСК определяют ее эффективность и безопасность. Несмотря на то что действенность АСК для профилактики и лечения ССЗ была подтверждена для значительного диапазона доз (50-1500 мг/сут) [2], в клинической практике принято ис- пользовать низкие (обычно 75-150 мг/сут) дозы препара- та, выбор которых обоснован тем, что, как показали многочисленные исследования, ежедневного приема 75-150 мг АСК вполне достаточно для практически полного подавле- ния образования ТхА2 в тромбоцитах [3]. Поскольку в син- тезе простациклина в большей степени принимает участие ЦОГ-2, которая практически не чувствительна к воздей- ствию низких доз АСК, то и основной ингибирующий эф- фект низкие дозы АСК оказывают на тромбоциты, а не на сосудистую стенку, где происходит образование проста- циклина. Наибольшее воздействие АСК на ЦОГ-1 тромбо- цитов происходит в системе портального кровообраще- ния, поэтому ее антиагрегантный эффект не зависит от распределения препарата в системном кровотоке. Нужно отметить, что применение низких доз АСК для первичной и вторичной профилактики ССЗ оправдано не только с фармакологической, но и клинической позиции. Таблица 1. Минимальная эффективная доза АСК при ССЗ (The 8th ACCP Conference of Antithrombotic and Thrombolytic Therapy, 2008) Заболевания или состояния Минимальная эф- фективная доза АСК, мг/сут Транзиторная ишемическая атака или ИИ* 50 Лица с высоким риском развития ССЗ 75 Артериальная гипертония 75 Выраженный стеноз сонных артерий* 75 Стабильная стенокардия 75 Нестабильная стенокардия* 75 Острый ИМ 160 Острый ИИ* 160 *Назначение более высоких доз АСК не обеспечивало большего снижения риска. Для лечения большинства ССЗ минимально эффективной признана доза АСК 75 мг/сут (табл. 1). По данным крупного метаанализа [4], объединившего результаты 65 исследований с участием почти 60 тыс. па- циентов, именно терапия АСК в дозах 75-150 мг/сут со- провождалась наибольшим снижением риска сердечно- сосудистых осложнений (ССО) у пациентов с высоким риском их развития (рис. 1). При этом назначение АСК в более низких дозах (менее 75 мг/сут) оказалось наименее эффективным по сравне- нию как с дозами 75-150 мг/сут, так и с дозировками, пре- вышающими 150 мг/сут. В нескольких прямых сравни- тельных исследованиях, выполненных у больных, пере- несших транзиторную ишемическую атаку или малый ишемический инсульт (ИИ) [5], эндартерэктомию [6] и опе- рацию аортокоронарного шунтирования [7], также было показано, что увеличение дозы АСК не приводит к повы- шению эффективности лечения. Таким образом, на осно- вании выполненных исследований оптимальной для дли- тельной терапии ССЗ считается доза АСК 75-150 мг/сут. 2,5 2 1,5 0,5 0 Концентрация, мкг/мл Переносимость пациентами терапии АСК. Лечение АСК обычно хорошо переносится больными. Побочные эффекты возникают нечасто - приблизительно в 5-8% случаев. Наиболее опасными, но достаточно редкими по- бочными эффектами считаются желудочно-кишечные и внутричерепные кровотечения. При этом тяжесть и часто- та их возникновения зависят в первую очередь от дозы препарата. Результаты крупного метаанализа [8] показали, что частота больших кровотечений у получавших низкие (30-81 мг/сут) дозы АСК составила менее 1%; средние (100-200 мг/сут) - 1,56%; высокие (283-1300 мг/сут) - более 5%. Неблагоприятное (так называемое ульцерогенное) воз- действие на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) - наибо- лее частый побочный эффект АСК, основными проявле- ниями которого являются диспептические расстройства (тошнота, изжога, боли в эпигастральной области и т.д.) и эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки (СО) ЖКТ. Возникновение данных побочных эффектов об- условлено как локальным, так и системным воздействием АСК. Локальный эффект заключается в прямом повреж- дающем действии кислоты на СО желудка, особенно при осаждении на ней нерастворившихся крупинок препарата. Системный эффект связан с ингибированием ЦОГ-1 и последующей блокадой синтеза простагландина Е2 и про- стагландина F2, оказывающих защитное действие на сли- зистую желудка. Считается также, что только лишь сниже- ния концентрации эндогенных простагландинов недоста- точно для возникновения повреждений СО желудка. Суще- ственная роль в их развитии принадлежит пепсину и соля- ной кислоте. На фоне приема АСК нарушается защитный слизистый барьер, а при снижении интрагастрального уровня рН<4 усиливается обратная диффузия ионов водо- рода в слизистую желудка [9, 10]. Накопление АСК в СО же- лудка нарушает целостность слизистого барьера и при участии ионов водорода и пепсина приводит к развитию структурных повреждений в виде язв и эрозий, а также же- лудочных кровотечений [11, 12]. Сравнительная эффективность и безопасность разных лекарственных форм АСК Для повышения безопасности длительного лечения АСК (прежде всего защиты СО желудка от негативного воздей- ствия кислоты) были разработаны так называемые защи- щенные формы АСК, к которым относят кишечнораство- римую и буферную формы. Таблетка кишечнораствори- мой АСК (например, Аспирин Кардио и Тромбо АСС) по- крыта специальной оболочкой, устойчивой к воздействию кислой среды желудка и обеспечивающей высвобождение и всасывание АСК в тонком кишечнике. Буферная форма Рис. 1. Результаты непрямого сравнения эффективности разных доз АСК в профилактике ССО (Antithrombotic Trialists’ Collaboration, 2002) [4]. Рис. 2. Концентрация АСК в плазме крови после приема простой и кишечнорастворимой форм АСК (K.Sagar, M.Smyth, 1999) [13]. 4 3,5 Простая АСК 3 Кишечнорастворимая форма АСК 100 200 300 Время, мин 400 500 600 700 АСК (например, Кардиомагнил) сочетает АСК и невсасы- вающийся антацид, обладающий гастропротективным действием. Помимо защищенных лекарственных форм на отече- ственном фармацевтическом рынке до сих пор присут- ствует и простая (некишечнорастворимая, не покрытая оболочкой) АСК. Простая АСК выпускается в виде таблеток по 500 мг и используется в основном как противовоспали- тельное, аналгезирующее или жаропонижающее средство. В качестве антиагреганта простую АСК обычно назначают только в остром периоде инфаркта миокарда (ИМ) или ИИ в дозе 160-325 мг, когда требуется быстрая реализация ан- тиагрегантного эффекта. Лекарственная форма АСК - еще один фактор наряду с механизмом действия и химической структурой, опреде- ляющий эффективность и безопасность препарата. В тече- ние последних 10-15 лет выполнен ряд сравнительных исследований, указывающих на то, что лекарственные формы АСК обладают разной биодоступностью и отли- чаются друг от друга по фармакокинетическим и фармако- динамическим свойствами, что в итоге обусловливает раз- ные антиагрегантный эффект и профиль безопасности. Например, в исследовании K.Sagar и M.Smyth [13] было установлено, что концентрация АСК в плазме крови дости- гает пика в 3 раза быстрее после приема простой, а не ки- шечнорастворимой формы (рис. 2). Более того, максимальная концентрация препарата была почти в 5 раз выше также после приема простой АСК. На рис. 2 наглядно показано, что в тот момент времени, когда Таблица 2. Исходы лечения при использовании разных препаратов АСК (D.Cox и соавт., 2006) [14] Препарат Число участников Неэффективность лечения* (95% ДИ) Неполное ингибирование** (95% ДИ) АСК 25 0% (от 0 до 13,3) 8% (от 2,1 до 30,5) Асасантин 25 8,0% (от 1,9 до 27,7) 36,0% (от 21,3 до 60,9) Кишечнорастворимые формы АСК 46 13,0% (от 7,8 до 21,0) 54,3% (от 44,2 до 66,9) Примечание. Результаты представлены в виде процентов с ДИ. *Неэффективность лечения (менее 95% ингибирования синтеза ТхВ2); **неполное ингибирование (менее 99% ингибирования синтеза ТхВ2). концентрация простой АСК достигает максимума (в пер- вые 30 мин после приема препарата), кишечнораствори- мая АСК определяется в плазме крови лишь в следовых концентрациях. Еще в одной работе [14] представлены результаты сравне- ния биоэквивалентности 5 разных препаратов АСК: 3 ки- шечнорастворимых форм различных производителей в дозировке 75 мг, простой АСК в дозе 75 мг и Асасантина. Ис- пользовали Асасантин ретард, содержащий 25 мг АСК и 200 мг дипиридамола с модифицированным высвобожде- нием; его назначали 2 раза в сутки. В рамках данной работы было выполнено 3 исследования, в 2 из них сравнили меж- ду собой 2 кишечнорастворимые формы АСК, в 3-м испыта- нии простую АСК сравнили с Асасантином. Все исследова- ния имели дизайн перекрестного рандомизированного ис- пытания без контроля плацебо; препарат для первоначаль- ного применения выбирали случайно. Участвовали здоро- вые добровольцы (n=71) в возрасте 20-50 лет, не имевшие хронических заболеваний и не принимавшие никаких ле- карственных препаратов. Испытуемые принимали препа- рат в течение 14 дней, затем следовал 14-дневный период «отмывки» до применения второго препарата. При изуче- нии кишечнорастворимой АСК участники в 1-й день при- нимали 2 таблетки (разжевывали). Образцы крови брали в 1-й день до приема АСК и на 14-й день исследования. Поскольку проведение фармакокинетических исследо- ваний низких доз АСК не представляется возможным в си- лу того, что препарат нестойкий и значительная часть ин- гибирования тромбоцитов происходит в микроциркуля- торном русле [15], то в данной работе для анализа био- эквивалентности выполнили фармакодинамические ис- следования. В качестве первичной конечной точки рас- сматривали процент ингибирования ТхВ2 на 14-й день - анализ, позволяющий оценить степень ингибирования ЦОГ тромбоцитов на фоне приема АСК. Терапию считали неэффективной при ингибировании ТхВ2<95%; ингибиро- вание ТхВ2 от 95 до 99% считали неполным; лечение рас- сматривали как успешное в случае ингибирования ТхВ2>99%. На фоне приема простой АСК не зарегистрировали ни одного случая неэффективности лечения (менее 95% ин- гибирования ТхВ2). В то же время на фоне приема Асасан- тина терапия была неэффективна у 8% испытуемых на фо- не применения кишечнорастворимых форм - в 13% случа- ев (табл. 2). При сравнении всех препаратов между собой в отноше- нии их способности ингибировать синтез ТхВ2 на менее 95% или более 95% с помощью критерия 2 выявили стати- стически значимые различия (р=0,011). При этом на фоне приема простой АСК уровни ингибирования ТхВ2 были са- мыми высокими, а вариабельность самой низкой. Некоторое ослабление антиагрегантного эффекта ки- шечнорастворимой формы АСК объясняется высвобожде- нием АСК из защитной оболочки в верхнем отделе тонко- го кишечника, где уровень рН почти нейтральный, из-за чего инактивация АСК происходит быстрее, чем в желудке. Простая же АСК абсорбируется в желудке, где низкий рН предотвращает деацетилирование (образование неактив- ного салицилата) АСК и сохраняет ее в неионизированной форме, которая лучше всасывается. Из-за более медленно- Рис. 3. Частота поражений СО тонкого кишечника при прие- ме разных форм АСК (H.Endo и соавт., 2012) [17]. го всасывания кишечнорастворимой АСК в тонком кишеч- нике большая ее часть подвергается деацетилированию в портальной системе, поэтому биодоступность кишечно- растворимой АСК и, следовательно, ее антиагрегантный эффект несколько ниже, чем у простой АСК. Если антиагрегантный эффект кишечнорастворимой формы немного уступает простой АСК, то в отношении не- благоприятного воздействия на ЖКТ кишечнораствори- мую АСК долгое время считали безопаснее простой или буферной формы. Действительно, в более ранних исследо- ваниях оценивали состояние только желудка и двенадца- типерстной кишки (ДПК), но не тонкого кишечника, по- этому преимущества кишечнорастворимой формы над простой АСК в уменьшении ульцерогенного воздействия на слизистую ЖКТ сомнений не вызывали. Однако с разви- тием эндоскопической техники и появлением капсульной эндоскопии появилась возможность оценить эффект АСК и на слизистую тонкого кишечника [16]. Тогда и выясни- лось, что кишечнорастворимая оболочка не защищает в полной мере тонкий кишечник от неблагоприятного воз- действия АСК. Как показало исследование H.Endo и соавт. [17], частота возникновения эрозий и язв в слизистой тон- кого кишечника при применении кишечнорастворимой формы АСК оказалась выше в 1,6 и 5,7 раза, соответствен- но, по сравнению с буферной формой (рис. 3). Еще в одной работе [18] было продемонстрировано, что при практически одинаковой частоте явных желудочно- кишечных кровотечений на фоне терапии простой и ки- шечнорастворимой АСК риск скрытых кровотечений был почти в 6 раз выше у принимавших кишечнорастворимую форму препарата. В настоящее время известны результаты нескольких отечественных исследований, в которых сравнили эф- фективность и безопасность разных лекарственных форм АСК. Результаты первого из этих исследований, выполнен- ного З.С.Баркаганом и Е.Ф.Котовщиковой [19], были опуб- ликованы в 2004 г. В данной работе пациентам в возрасте 18-60 лет с повышенной спонтанной и индуцированной агрегацией тромбоцитов назначали три АСК-содержащих Таблица 3. Нежелательные явления со стороны ЖКТ при лечении разными лекарственными формами АСК (З.С.Баркаган, Е.Ф.Ко- товщикова, 2004) [19] Нежелательные явления Простая АСК (n=286) Кардиомагнил (n=57) Тромбо АСС (n=36) абс. % абс. % абс. % Боли в эпигастральной области 34 11,9 0 0 Тошнота 12 4,2 0 1 0,3 Изжога 94 32,9 3 5,3 4 11,1 Всего 140 48,9 3 5,3 5 13,9 Рис. 4. Частота выраженной диспепсии через 3 нед лечения в зависимости от лекарственной формы АСК (А.Л.Верткин и соавт., 2009) [20]. Рис. 5. Частота эрозивного поражения слизистой ЖКТ в за- висимости от лекарственной формы АСК (А.Л.Верткин и со- авт., 2009) [20]. препарата: простую АСК в дозе 150 мг/сут (n=286), Кар- диомагнил 75 мг/сут (n=57) и Тромбо АСС 100 мг/сут (n=36). Контрольную группу составили 127 здоровых доб- ровольцев. Таким образом, терапию АСК получали 379 че- ловек, а общее число участников исследования составило 506. Показаниями для назначения АСК являлись ишемиче- ская болезнь сердца (ИБС) и тромбофилии (правда, без указания, какие именно). Агрегационную способность тромбоцитов оценивали по спонтанному и индуцированному аденозидифосфату (АДФ) и адреналином агрегации исходно, на 2 и 10-й дни лечения, далее не реже 1 раза в месяц. Длительность прие- ма АСК составила 3 меc. На фоне терапии АСК у пациентов всех трех групп на- блюдали снижение исходно повышенных усредненных показателей спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов; у больных, принимавших Тромбо АСС, они снизились в меньшей степени (р<0,05) по сравнению с па- циентами, получавшими простую АСК и Кардиомагнил. Важно отметить, что в этом исследовании использовали разные дозы АСК: 75, 100 и 150 мг/сут, поэтому интерпре- тировать полученные результаты следует с осторож- ностью. Анализ безопасности показал, что наименьшая частота неблагоприятных эффектов со стороны ЖКТ и лучшая пе- реносимость АСК отмечались у пациентов, леченных Кар- диомагнилом, а на фоне терапии простой АСК нежелатель- ные явления возникали чаще всего. Так, суммарная частота побочных эффектов со стороны ЖКТ приближалась к 50% у больных, получавших простую АСК, по сравнению с 14 и 5% у принимавших Тромбо АСС и Кардиомагнил соответ- ственно (р<0,005 в обоих случаях); табл. 3. При этом исследователи считают, что столь значитель- ную разницу в частоте нежелательных явлений со сторо- ны ЖКТ нельзя объяснить меньшими дозами АСК в составе препаратов Тромбо АСС и Кардиомагнил, и связывают по- лученные эффекты исключительно с использованием за- щищенных форм АСК. В исследовании А.Л.Верткина и соавт. [20] сравнили безопасность кишечнорастворимой и буферной форм АСК у 80 пациентов в возрасте 65-80 лет (в среднем 72 го- да) со стабильной стенокардией или постинфарктным кардиосклерозом и наличием как минимум одного (кроме возраста) фактора риска развития гастропатии, ассоции- рованной с терапией АСК: язвенной болезни в анамнезе, хронической сердечной недостаточности II-III функцио- нального класса по NYHA (New York Heart Association), выра- женного атеросклероза периферических артерий, сахарно- го диабета (СД). Больных рандомизировали на 2 группы. Па- циентам 1-й группы (n=40) был назначен Кардиомагнил 150 мг/сут, больные 2-й группы (n=40) получали Тромбо АСС 150 мг/сут (1 таблетка 100 мг + 1 таблетка 50 мг). Дли- тельность приема АСК составила 12 нед. При помощи ана- логовой шкалы оценивали выраженность (боль, диском- форт в эпигастральной области, вздутие живота, расстрой- ство стула, изжога, потребность в диете, спазмолитиках и антацидах) и длительность симптомов диспепсии. Также всем больным выполнили эзофагогастродуоденоскопию и рН-метрию в теле и антральном отделе желудка. Проявления диспепсии оказались менее выраженными в группе Кардиомагнила. Так, средний балл тяжести диспеп- тических расстройств по аналоговой шкале через 12 нед лечения у принимавших Кардиомагнил и Тромбо АСС со- ставил 0,37 и 0,86 (значение р не указано), а длительность симптомов выраженной диспепсии - 22 и 37 дней соот- ветственно (р<0,005). Через 3 нед лечения (на этом сроке была отмечена максимальная выраженность симптомов диспепсии) в группе Кардиомагнила значительно реже возникали дискомфорт/боль в эпигастральной области и изжога (рис. 4). Частота эрозивного поражения СО желудка и ДПК также оказалась ниже у пациентов, принимавших Кардиомагнил (рис. 5). Поскольку у всех больных использовали одну и ту же до- зировку АСК (150 мг/сут), то преимущества Кардиомагнила над препаратом Тромбо АСС в уменьшении ульцероген- ного воздействия на ЖКТ достаточно очевидны. В этой же работе был выполнен фармакоэкономический анализ применения разных форм АСК. Критерием эффек- тивности лечения считали невозникновение эрозивно-яз- венного поражения слизистой ЖКТ. Дозы АСК в обеих группах были одинаковыми (150 мг/сут), но поскольку па- циенты 2-й группы ежедневно принимали по 2 таблетки препарата (Тромбо АСС 100 + 50 мг), то общее количество таблеток у них оказалось больше - 4690 против 3003 в группе Кардиомагнила. Стоимость 1 таблетки была при- мерно одинаковой у получавших Кардиомагнил и Тромбо АСС - 1,6 и 1,7 руб., но стоимость курса лечения оказалась меньше в группе Кардиомагнила - 4804,8 против 7973 руб. Эффективность лечения составила 77,5% в группе Кардио- магнила и 35% - у получавших Тромбо АСС. С учетом ча- стоты возникновения гастропатии и расходов на ее лече- ние затраты на единицу эффективности в группе Кардио- магнила оказались в 4,3 раза ниже, чем у пациентов, при- нимавших Тромбо АСС. Таким образом, данное исследова- ние показало, что назначение Кардиомагнила целесооб- разно и оправдано не только с клинических, но и фарма- коэкономических позиций. Сравнительный анализ влияния длительной (не менее 1 года) терапии АСК на морфофункциональное состояние СО желудка у больных ССЗ был выполнен Э.П.Яковенко и соавт. [21]. Результаты исследования опубликованы в 2013 г. В открытом сравнительном одноцентровом иссле- довании участвовали 132 пациента (средний возраст 65 лет) без заболеваний ЖКТ в анамнезе. Все больные до включения в исследование принимали АСК не менее 1 го- да, из них 68 человек получали Кардиомагнил 150 мг/сут, 64 - Тромбо АСС 100 мг/сут. Всем обследуемым выполня- ли эзофагогастродуоденоскопию с биопсией из тела и антрального отдела желудка (и из других отделов по пока- заниям) и 2-часовую интрагастральную рН-метрию в теле желудка. У части пациентов (37 принимали Кардиомаг- нил, 34 - Тромбо АСС) была проведена фармакологиче- ская проба, смысл которой заключался в измерении ин- трагастрального уровня рН в течение часа до и после приема исследуемого препарата. Анализ результатов эндоскопических исследований СО желудка показал, что у обследуемых преобладал эритема- тозно-геморрагический вариант гастропатии, ассоцииро- ванной с приемом АСК. При измерении интрагастрально- го уровня рН оказалось, что более 70% пациентов имели сохранную кислотопродуцирующую функцию желудка, несмотря на устоявшееся представление о том, что в про- цессе физиологического старения пищеварительная си- стема подвергается ряду структурных инволютивных из- менений, сопровождающихся нарушением ее функций. В группе Кардиомагнила выявили меньшую частоту воз- никновения эпигастральных болей и симптомов пост- прандиальной диспепсии (30% против 55% соответствен- но, р<0,05), эритематозно-геморрагических изменений слизистой желудка и ДПК без язв и эрозий (43% против 61% соответственно; р<0,05) и меньшую тяжесть пораже- ния слизистой, выраженную в баллах по шкале Ланца (4,4 балла против 10,9 балла соответственно); р<0,05. При проведении фармакологических проб обнаружили повы- шение интрагастрального уровня рН в группе Кардиомаг- нила (с 2,1 до 2,7); р>0,05. У получавших Тромбо АСС, на- против, отмечено небольшое снижение уровня рН (с 2,7 до 2,4); р>0,05. Выявленное в данной работе повышение интрагастраль- ного уровня рН у пациентов, принимавших Кардиомагнил, является, по мнению исследователей, важным фактором, объясняющим меньшую частоту диспептических рас- стройств и лучшую переносимость буферной формы АСК. Повышая интрагастральный уровень рН, гидроксид магния способствует быстрой эвакуации АСК из желудка, уменьшает время ее контакта со СО и снижает интрагаст- ральное давление, оказывая тем самым протективный эф- фект, поскольку интрагастральная кислотность является одним из повреждающих факторов для слизистой желудка. Исследование Э.П.Яковенко и соавт. убедительно проде- монстрировало более щадящее воздействие буферной формы АСК на слизистую ЖКТ по сравнению с кишечно- растворимой формой (препаратом Тромбо АСС). В 2014 г. опубликованы результаты еще одного отече- ственного исследования Н.В.Ломакина и соавт. [22], посвя- щенного сравнительной оценке антиагрегантной актив- ности кишечнорастворимой и буферной форм АСК. В этом одноцентровом проспективном сравнительном рандомизированном испытании принимали участие 60 больных в возрасте 42-92 года с разными ССЗ (ИБС, пе- ренесенный ИМ, СД, церебральный и периферический атеросклероз). Пациенты были рандомизированы на 2 группы. Больные 1-й группы (n=26) принимали Кардио- магнил в дозе 75 мг/сут. Пациенты 2-й группы (n=33) полу- чали Тромбо АСС 100 мг/сут. Оценивали спонтанную и АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов; содержа- ние ТхВ2 в сыворотке крови и функциональную активность тромбоцитов в цельной крови с использованием арахидо- новой кислоты в качестве агониста. Лабораторные иссле- дования выполняли исходно (до приема первой таблетки АСК), через 2 ч, 1 и 7 дней после приема первой дозы препа- рата. Полностью завершили исследование 59 человек. Исходно у стабильных больных спонтанная агрегация и ответ на низкие (0,1 мкМ) дозы АДФ отсутствовали, что на- блюдалось в течение всего периода исследования. В ответ на 1 мкМ АДФ выявлено значительное снижение агрега- ции тромбоцитов на фоне приема обоих препаратов АСК. Значимое (р<0,05) снижение индуцированной агрегации тромбоцитов было отмечено через 2 ч после приема каж- дого препарата, а уже через 1-е сутки Кардиомагнил подав- лял агрегацию тромбоцитов в существенно большей сте- пени, чем Тромбо АСС (р<0,05). Тестирование активности тромбоцитов в цельной крови методом VerifyNow проводили на 7-й день терапии АСК. Значимых различий по уровню активности тромбоцитов между пациентами, принимавшими Кардиомагнил и Тром- бо АСС, обнаружено не было - 455,4±14,3 единицы реак- тивности на АСК против 477,3±11,7 единицы реактивно- сти на АСК (ARU) соответственно (р=0,17). Число пациен- тов с резистентностью к АСК (ARU≥550) оказалось не- сколько меньше в группе Кардиомагнила - 15,4% против 21,2% у получавших Тромбо АСС (р=0,05). Недельный прием обоих АСК-содержащих препаратов приводил к значительному снижению содержания ТхВ2 в сыворотке крови. При этом у больных, получавших Кар- диомагнил, отмечено более выраженное подавление син- теза ТхВ2. Так, по сравнению с исходным уровнем содержа- ние ТхВ2 на 7-й день лечения в группе Кардиомагнила сни- зилось на 54,4%, а у получавших Тромбо АСС - на 19,6% (р<0,05 по сравнению с Кардиомагнилом). Итак, рассмотренные нами отечественные исследова- ния указывают на то, что по сравнению с кишечнораство- римой формой (препарат Тромбо АСС) буферная форма АСК оказывает более выраженный антиагрегантный эф- фект и в меньшей степени повреждает СО ЖКТ. Результаты этих работ подтверждают и дополняют данные крупного японского исследования [23], опубликованные в 2014 г. В этом исследовании кишечнорастворимую форму АСК принимали 7936 пациентов, буферную - 1711; побочные эффекты со стороны ЖКТ случились у 2995 и 685 больных соответственно. Важно, что пациенты, принимавшие ки- шечнорастворимую АСК, у которых возникли побочные эффекты, оказались существенно старше таких же боль- ных, получавших буферную АСК (53,5±13,9 года против 42,7±19,3 года; р<0,01); также среди них преобладали муж- чины (62,1% против 40,3%); р<0,01. У получавших кишеч- норастворимую АСК оказалась выше потребность в допол- нительном приеме ингибиторов протонной помпы, чем у леченных буферной АСК - 25,4% против 14,4%. При анали- зе осложнений со стороны ЖКТ в течение 6 мес терапии у принимавших кишечнорастворимую АСК риск развития язвы был выше в 1,6 раза (относительный риск - ОР 1,58; 95% доверительный интервал - ДИ 1,23-2,06), гастрита или дуоденита - в 1,3 раза (ОР 1,30; 95% ДИ 1,03-1,65), мелены - в 14 раз (ОР 14,38; 95% ДИ 2,19-607,95). Аналогич- ный анализ безопасности 12-месячного лечения показал, что у принимавших кишечнорастворимую АСК риск раз- вития язвы был выше в 1,4 раза (ОР 1,39; 95% ДИ 1,13-1,73), мелены - в 21 раз (ОР 20,83; 95% ДИ 3,33-863,25). Несмот- ря на преимущества буферной формы АСК, нельзя все же исключить, что подобная разница в какой-то мере может быть обусловлена гендерными различиями между пациен- тами, принимавшими кишечнорастворимую и буферную формы АСК. Заключение Буферная форма АСК превосходит простую и кишечно- растворимую формы по эффективности и безопасности. Препарат Кардиомагнил сочетает в себе преимущества про- стой АСК (быстрое и полное всасывание в желудке, быстрое начало действия, более прогнозируемый антиагрегантный эффект) с протективным действием гидроксида магния на СО ЖКТ. Препарат имеет 2 дозировки (АСК 75 мг + гидро- ксид магния 15,2 мг; АСК 150 мг + гидроксид магния 30,4 мг), соответствующие как российским, так и международным рекомендациям по первичной и вторичной профилактике ССЗ. У пациентов, которым показана терапия АСК, выбор Кардиомагнила в качестве антиагреганта для длительной терапии позволяет уменьшить риск ульцерогенного воздей- ствия на ЖКТ и улучшить субъективную переносимость лечения без снижения антиагрегантного эффекта.
×

About the authors

N. M Vorobyeva

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: natalyavorobjeva@mail.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

References

  1. Панченко Е.П., Добровольский А.. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии. М.: Спорт и культура, 1999.
  2. Patrono C, Coller B, Fitz-Gerald G.A.et al. Platelet-Active Drugs: The Relationships among dose, effectiveness, and side effects. The Seventh ACCP Conference of Antithrombotic and Thrombolytic Therapy 2004. Chest 2004; 126: 234s-264s.
  3. Eikelboom J.W, Hirsh J, Spencer F.A et al. Antiplatelet Drugs. Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ACCP Evidence - based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012; 141 (2): 89s-119s.
  4. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta - analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002; 324: 71-86.
  5. The Dutch TIA Trial Study Group. A comparison of two doses of aspirin (30 mg vs. 283 mg a day) in patients after a transient ischemic attack or minor ischemic stroke. N Engl J Med 1991; 325: 1261-6.
  6. Taylor D.W, Barnett H.J.M, Haynes R.B et al. Low - dose and high - dose acetylsalicylic acid for patients undergoing carotid endarterectomy: randomised controlled trial. Lancet 1999; 353: 2179-83.
  7. Mangano D.T. Aspirin and mortality from coronary bypass surgery. N Engl J Med 2002; 347: 1309-17.
  8. Pearson T.A, Blair S.N, Daniels S.R et al. AHA Guidelines for Primary Prevention of Cardiovascular Disease and Stroke: 2002 Update: Consensus Panel Guide to Comprehensive Risk Reduction for Adult Patient without Coronary or other Atherosclerotic Vascular Diseases. Circulation 2002; 106: 388-91.
  9. Насонов Е.Л., Каратеев А.Е. Поражения желудка, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов. Клин. медицина. 2000; 78 (3): 4-10.
  10. Brooks P.M, Day R.O. Nonsteroidal antiinflammatory drugs - differences and similarities. N Engl J Med 1991; 324 (24): 1716-25.
  11. Wallace J.L, Mc Knight G.W. The mucoid cap over superficial gastric damage in the rat. A high - pH microenvironment dissipated by nonsteroidal antiinflammatory drugs and endothelin. Gastroenterology 1990; 99 (2): 295-304.
  12. Somasundaram S, Hayllar H, Rafi S et al. The biochemical basis of non - steroidal anti - inflammatory drug - induced damage to the gastrointestinal tract: a review and hypothesis. Scand J Gastroenterol 1995; 30 (4): 289-99.
  13. Sagar K.A, Smyth M.R. A comparative bioavailability study of different aspirin formulations using on - line multidimensional chromatography. J Pharm Biomed Anal 1999; 21: 383-92.
  14. Cox D, Maree A.O, Dooley M et al. Effect of enteric coating on antiplatelet activity of low - dose aspirin in healthy volunteers. Stroke 2006; 37: 2153-8.
  15. Pedersen A, Fitz-Gerald G. Dose - related kinetics of aspirin. Presystemic acetylation of platelet cyclooxygenase. N Engl J Med 1984; 311: 1206-11.
  16. Endo H, Hosono K, Inamori M et al. Incidence of small bowel injury induced by low - dose aspirin: a crossover study using capsule endoscopy in healthy volunteers. Digestion 2009; 79: 44-51.
  17. Endo H, Sakaib E, Higurashib T. Differences in the severity of small bowel mucosal injury based on the type of aspirin as evaluated by capsule endoscopy. Dig Liver Dis 2012; 44: 833-8.
  18. Hirata Y, Kataoka H, Shimura T et al. Incidence of gastrointestinal bleeding in patients with cardiovascular disease: buffered aspirin versus enteric - coated aspirin. Scand J Gastroenterol 2011; 46: 803-9.
  19. Баркаган З.С., Котовщикова Е.Ф. Сравнительный анализ основных и побочных эффектов различных форм ацетилсалициловой кислоты. Клин. фармакология и терапия. 2004; 13 (3): 1-4.
  20. Верткин А.Л., Аристархова О.Ю., Адонина Е.В. и др. Безопасность и фармакоэкономическая эффективность применения различных препаратов ацетилсалициловой кислоты у пациентов с ИБС. Рус. мед. журн. 2009; 17 (9): 570-5.
  21. Яковенко Э.П., Краснолобова Л.П., Яковенко А.В. и др. Влияние препаратов ацетилсалициловой кислоты на морфофункциональное состояние слизистой оболочки желудка у кардиологических пациентов пожилого возраста. Сердце. 2013; 12 (3): 145-50.
  22. Ломакин Н.В., Русанова А.В., Бурячковская Л.И., Вершинина М.Г. Сравнение антиагрегантной эффективности разных форм ацетилсалициловой кислоты. Сердце. 2014; 78 (4): 206-14.
  23. Takada M, Fujimoto M, Hosomi K. Difference in risk of gastrointestinal complications between users of enteric - coated and buffered low - dose aspirin. Int J Clin Pharmacol Ther 2014; 52 (3): 181-91.

Copyright (c) 2016 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС77-63969 от 18.12.2015. 
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия
ЭЛ № ФС 77 - 69134 от  24.03.2017.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies