Efficacy and safety of various acetylsalicylic acid formulations

Full Text

А цетилсалициловая кислота (АСК) - самый известный и хорошо изученный антиагрегант, который и по сей день является «золотым стандартом» антиагрегантной те- рапии и широко применяется для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Механизм антиагрегантного действия АСК давно известен [1]. Она необратимо ингибирует циклооксигеназу (ЦОГ) - фермент, участвующий в синтезе мощного акти- ватора тромбоцитов - тромбоксана А2 (ТхА2). Как след- ствие, АСК подавляет и образование ТхВ2, являющегося стабильным метаболитом ТхА2. ЦОГ имеет две изоформы (ЦОГ-1 и ЦОГ-2). АСК блокирует обе, но ее активность в отношении ЦОГ-1 в тромбоцитах в 50-100 раз выше, чем влияние на ЦОГ-2 в моноцитах и других клетках. Ингиби- рование ЦОГ в итоге приводит к уменьшению образова- ния не только Тх, но и простациклина, являющегося в от- личие от Тх антиагрегантом и вазодилататором. Блокада синтеза Тх происходит преимущественно вследствие воз- действия АСК на ЦОГ-1 в тромбоцитах. Эффекты АСК на образование простациклина реализуются посредством ингибирования и ЦОГ-1, и ЦОГ-2. Низкие и даже средние дозы АСК эффективно блокируют образование Тх, но ми- нимально подавляют синтез простациклина. Это происхо- дит как за счет возможности ресинтеза ЦОГ-1 в клетках эн- дотелия, так и вследствие более низкой чувствительности ЦОГ-2 к АСК. Блокада синтеза Тх под действием АСК сохра- няется на протяжении всего периода жизни тромбоцитов (7-10 дней). Механизм действия и химическая структура АСК определяют ее эффективность и безопасность. Несмотря на то что действенность АСК для профилактики и лечения ССЗ была подтверждена для значительного диапазона доз (50-1500 мг/сут) [2], в клинической практике принято ис- пользовать низкие (обычно 75-150 мг/сут) дозы препара- та, выбор которых обоснован тем, что, как показали многочисленные исследования, ежедневного приема 75-150 мг АСК вполне достаточно для практически полного подавле- ния образования ТхА2 в тромбоцитах [3]. Поскольку в син- тезе простациклина в большей степени принимает участие ЦОГ-2, которая практически не чувствительна к воздей- ствию низких доз АСК, то и основной ингибирующий эф- фект низкие дозы АСК оказывают на тромбоциты, а не на сосудистую стенку, где происходит образование проста- циклина. Наибольшее воздействие АСК на ЦОГ-1 тромбо- цитов происходит в системе портального кровообраще- ния, поэтому ее антиагрегантный эффект не зависит от распределения препарата в системном кровотоке. Нужно отметить, что применение низких доз АСК для первичной и вторичной профилактики ССЗ оправдано не только с фармакологической, но и клинической позиции. Таблица 1. Минимальная эффективная доза АСК при ССЗ (The 8th ACCP Conference of Antithrombotic and Thrombolytic Therapy, 2008) Заболевания или состояния Минимальная эф- фективная доза АСК, мг/сут Транзиторная ишемическая атака или ИИ* 50 Лица с высоким риском развития ССЗ 75 Артериальная гипертония 75 Выраженный стеноз сонных артерий* 75 Стабильная стенокардия 75 Нестабильная стенокардия* 75 Острый ИМ 160 Острый ИИ* 160 *Назначение более высоких доз АСК не обеспечивало большего снижения риска. Для лечения большинства ССЗ минимально эффективной признана доза АСК 75 мг/сут (табл. 1). По данным крупного метаанализа [4], объединившего результаты 65 исследований с участием почти 60 тыс. па- циентов, именно терапия АСК в дозах 75-150 мг/сут со- провождалась наибольшим снижением риска сердечно- сосудистых осложнений (ССО) у пациентов с высоким риском их развития (рис. 1). При этом назначение АСК в более низких дозах (менее 75 мг/сут) оказалось наименее эффективным по сравне- нию как с дозами 75-150 мг/сут, так и с дозировками, пре- вышающими 150 мг/сут. В нескольких прямых сравни- тельных исследованиях, выполненных у больных, пере- несших транзиторную ишемическую атаку или малый ишемический инсульт (ИИ) [5], эндартерэктомию [6] и опе- рацию аортокоронарного шунтирования [7], также было показано, что увеличение дозы АСК не приводит к повы- шению эффективности лечения. Таким образом, на осно- вании выполненных исследований оптимальной для дли- тельной терапии ССЗ считается доза АСК 75-150 мг/сут. 2,5 2 1,5 0,5 0 Концентрация, мкг/мл Переносимость пациентами терапии АСК. Лечение АСК обычно хорошо переносится больными. Побочные эффекты возникают нечасто - приблизительно в 5-8% случаев. Наиболее опасными, но достаточно редкими по- бочными эффектами считаются желудочно-кишечные и внутричерепные кровотечения. При этом тяжесть и часто- та их возникновения зависят в первую очередь от дозы препарата. Результаты крупного метаанализа [8] показали, что частота больших кровотечений у получавших низкие (30-81 мг/сут) дозы АСК составила менее 1%; средние (100-200 мг/сут) - 1,56%; высокие (283-1300 мг/сут) - более 5%. Неблагоприятное (так называемое ульцерогенное) воз- действие на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) - наибо- лее частый побочный эффект АСК, основными проявле- ниями которого являются диспептические расстройства (тошнота, изжога, боли в эпигастральной области и т.д.) и эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки (СО) ЖКТ. Возникновение данных побочных эффектов об- условлено как локальным, так и системным воздействием АСК. Локальный эффект заключается в прямом повреж- дающем действии кислоты на СО желудка, особенно при осаждении на ней нерастворившихся крупинок препарата. Системный эффект связан с ингибированием ЦОГ-1 и последующей блокадой синтеза простагландина Е2 и про- стагландина F2, оказывающих защитное действие на сли- зистую желудка. Считается также, что только лишь сниже- ния концентрации эндогенных простагландинов недоста- точно для возникновения повреждений СО желудка. Суще- ственная роль в их развитии принадлежит пепсину и соля- ной кислоте. На фоне приема АСК нарушается защитный слизистый барьер, а при снижении интрагастрального уровня рН<4 усиливается обратная диффузия ионов водо- рода в слизистую желудка [9, 10]. Накопление АСК в СО же- лудка нарушает целостность слизистого барьера и при участии ионов водорода и пепсина приводит к развитию структурных повреждений в виде язв и эрозий, а также же- лудочных кровотечений [11, 12]. Сравнительная эффективность и безопасность разных лекарственных форм АСК Для повышения безопасности длительного лечения АСК (прежде всего защиты СО желудка от негативного воздей- ствия кислоты) были разработаны так называемые защи- щенные формы АСК, к которым относят кишечнораство- римую и буферную формы. Таблетка кишечнораствори- мой АСК (например, Аспирин Кардио и Тромбо АСС) по- крыта специальной оболочкой, устойчивой к воздействию кислой среды желудка и обеспечивающей высвобождение и всасывание АСК в тонком кишечнике. Буферная форма Рис. 1. Результаты непрямого сравнения эффективности разных доз АСК в профилактике ССО (Antithrombotic Trialists’ Collaboration, 2002) [4]. Рис. 2. Концентрация АСК в плазме крови после приема простой и кишечнорастворимой форм АСК (K.Sagar, M.Smyth, 1999) [13]. 4 3,5 Простая АСК 3 Кишечнорастворимая форма АСК 100 200 300 Время, мин 400 500 600 700 АСК (например, Кардиомагнил) сочетает АСК и невсасы- вающийся антацид, обладающий гастропротективным действием. Помимо защищенных лекарственных форм на отече- ственном фармацевтическом рынке до сих пор присут- ствует и простая (некишечнорастворимая, не покрытая оболочкой) АСК. Простая АСК выпускается в виде таблеток по 500 мг и используется в основном как противовоспали- тельное, аналгезирующее или жаропонижающее средство. В качестве антиагреганта простую АСК обычно назначают только в остром периоде инфаркта миокарда (ИМ) или ИИ в дозе 160-325 мг, когда требуется быстрая реализация ан- тиагрегантного эффекта. Лекарственная форма АСК - еще один фактор наряду с механизмом действия и химической структурой, опреде- ляющий эффективность и безопасность препарата. В тече- ние последних 10-15 лет выполнен ряд сравнительных исследований, указывающих на то, что лекарственные формы АСК обладают разной биодоступностью и отли- чаются друг от друга по фармакокинетическим и фармако- динамическим свойствами, что в итоге обусловливает раз- ные антиагрегантный эффект и профиль безопасности. Например, в исследовании K.Sagar и M.Smyth [13] было установлено, что концентрация АСК в плазме крови дости- гает пика в 3 раза быстрее после приема простой, а не ки- шечнорастворимой формы (рис. 2). Более того, максимальная концентрация препарата была почти в 5 раз выше также после приема простой АСК. На рис. 2 наглядно показано, что в тот момент времени, когда Таблица 2. Исходы лечения при использовании разных препаратов АСК (D.Cox и соавт., 2006) [14] Препарат Число участников Неэффективность лечения* (95% ДИ) Неполное ингибирование** (95% ДИ) АСК 25 0% (от 0 до 13,3) 8% (от 2,1 до 30,5) Асасантин 25 8,0% (от 1,9 до 27,7) 36,0% (от 21,3 до 60,9) Кишечнорастворимые формы АСК 46 13,0% (от 7,8 до 21,0) 54,3% (от 44,2 до 66,9) Примечание. Результаты представлены в виде процентов с ДИ. *Неэффективность лечения (менее 95% ингибирования синтеза ТхВ2); **неполное ингибирование (менее 99% ингибирования синтеза ТхВ2). концентрация простой АСК достигает максимума (в пер- вые 30 мин после приема препарата), кишечнораствори- мая АСК определяется в плазме крови лишь в следовых концентрациях. Еще в одной работе [14] представлены результаты сравне- ния биоэквивалентности 5 разных препаратов АСК: 3 ки- шечнорастворимых форм различных производителей в дозировке 75 мг, простой АСК в дозе 75 мг и Асасантина. Ис- пользовали Асасантин ретард, содержащий 25 мг АСК и 200 мг дипиридамола с модифицированным высвобожде- нием; его назначали 2 раза в сутки. В рамках данной работы было выполнено 3 исследования, в 2 из них сравнили меж- ду собой 2 кишечнорастворимые формы АСК, в 3-м испыта- нии простую АСК сравнили с Асасантином. Все исследова- ния имели дизайн перекрестного рандомизированного ис- пытания без контроля плацебо; препарат для первоначаль- ного применения выбирали случайно. Участвовали здоро- вые добровольцы (n=71) в возрасте 20-50 лет, не имевшие хронических заболеваний и не принимавшие никаких ле- карственных препаратов. Испытуемые принимали препа- рат в течение 14 дней, затем следовал 14-дневный период «отмывки» до применения второго препарата. При изуче- нии кишечнорастворимой АСК участники в 1-й день при- нимали 2 таблетки (разжевывали). Образцы крови брали в 1-й день до приема АСК и на 14-й день исследования. Поскольку проведение фармакокинетических исследо- ваний низких доз АСК не представляется возможным в си- лу того, что препарат нестойкий и значительная часть ин- гибирования тромбоцитов происходит в микроциркуля- торном русле [15], то в данной работе для анализа био- эквивалентности выполнили фармакодинамические ис- следования. В качестве первичной конечной точки рас- сматривали процент ингибирования ТхВ2 на 14-й день - анализ, позволяющий оценить степень ингибирования ЦОГ тромбоцитов на фоне приема АСК. Терапию считали неэффективной при ингибировании ТхВ2<95%; ингибиро- вание ТхВ2 от 95 до 99% считали неполным; лечение рас- сматривали как успешное в случае ингибирования ТхВ2>99%. На фоне приема простой АСК не зарегистрировали ни одного случая неэффективности лечения (менее 95% ин- гибирования ТхВ2). В то же время на фоне приема Асасан- тина терапия была неэффективна у 8% испытуемых на фо- не применения кишечнорастворимых форм - в 13% случа- ев (табл. 2). При сравнении всех препаратов между собой в отноше- нии их способности ингибировать синтез ТхВ2 на менее 95% или более 95% с помощью критерия 2 выявили стати- стически значимые различия (р=0,011). При этом на фоне приема простой АСК уровни ингибирования ТхВ2 были са- мыми высокими, а вариабельность самой низкой. Некоторое ослабление антиагрегантного эффекта ки- шечнорастворимой формы АСК объясняется высвобожде- нием АСК из защитной оболочки в верхнем отделе тонко- го кишечника, где уровень рН почти нейтральный, из-за чего инактивация АСК происходит быстрее, чем в желудке. Простая же АСК абсорбируется в желудке, где низкий рН предотвращает деацетилирование (образование неактив- ного салицилата) АСК и сохраняет ее в неионизированной форме, которая лучше всасывается. Из-за более медленно- Рис. 3. Частота поражений СО тонкого кишечника при прие- ме разных форм АСК (H.Endo и соавт., 2012) [17]. го всасывания кишечнорастворимой АСК в тонком кишеч- нике большая ее часть подвергается деацетилированию в портальной системе, поэтому биодоступность кишечно- растворимой АСК и, следовательно, ее антиагрегантный эффект несколько ниже, чем у простой АСК. Если антиагрегантный эффект кишечнорастворимой формы немного уступает простой АСК, то в отношении не- благоприятного воздействия на ЖКТ кишечнораствори- мую АСК долгое время считали безопаснее простой или буферной формы. Действительно, в более ранних исследо- ваниях оценивали состояние только желудка и двенадца- типерстной кишки (ДПК), но не тонкого кишечника, по- этому преимущества кишечнорастворимой формы над простой АСК в уменьшении ульцерогенного воздействия на слизистую ЖКТ сомнений не вызывали. Однако с разви- тием эндоскопической техники и появлением капсульной эндоскопии появилась возможность оценить эффект АСК и на слизистую тонкого кишечника [16]. Тогда и выясни- лось, что кишечнорастворимая оболочка не защищает в полной мере тонкий кишечник от неблагоприятного воз- действия АСК. Как показало исследование H.Endo и соавт. [17], частота возникновения эрозий и язв в слизистой тон- кого кишечника при применении кишечнорастворимой формы АСК оказалась выше в 1,6 и 5,7 раза, соответствен- но, по сравнению с буферной формой (рис. 3). Еще в одной работе [18] было продемонстрировано, что при практически одинаковой частоте явных желудочно- кишечных кровотечений на фоне терапии простой и ки- шечнорастворимой АСК риск скрытых кровотечений был почти в 6 раз выше у принимавших кишечнорастворимую форму препарата. В настоящее время известны результаты нескольких отечественных исследований, в которых сравнили эф- фективность и безопасность разных лекарственных форм АСК. Результаты первого из этих исследований, выполнен- ного З.С.Баркаганом и Е.Ф.Котовщиковой [19], были опуб- ликованы в 2004 г. В данной работе пациентам в возрасте 18-60 лет с повышенной спонтанной и индуцированной агрегацией тромбоцитов назначали три АСК-содержащих Таблица 3. Нежелательные явления со стороны ЖКТ при лечении разными лекарственными формами АСК (З.С.Баркаган, Е.Ф.Ко- товщикова, 2004) [19] Нежелательные явления Простая АСК (n=286) Кардиомагнил (n=57) Тромбо АСС (n=36) абс. % абс. % абс. % Боли в эпигастральной области 34 11,9 0 0 Тошнота 12 4,2 0 1 0,3 Изжога 94 32,9 3 5,3 4 11,1 Всего 140 48,9 3 5,3 5 13,9 Рис. 4. Частота выраженной диспепсии через 3 нед лечения в зависимости от лекарственной формы АСК (А.Л.Верткин и соавт., 2009) [20]. Рис. 5. Частота эрозивного поражения слизистой ЖКТ в за- висимости от лекарственной формы АСК (А.Л.Верткин и со- авт., 2009) [20]. препарата: простую АСК в дозе 150 мг/сут (n=286), Кар- диомагнил 75 мг/сут (n=57) и Тромбо АСС 100 мг/сут (n=36). Контрольную группу составили 127 здоровых доб- ровольцев. Таким образом, терапию АСК получали 379 че- ловек, а общее число участников исследования составило 506. Показаниями для назначения АСК являлись ишемиче- ская болезнь сердца (ИБС) и тромбофилии (правда, без указания, какие именно). Агрегационную способность тромбоцитов оценивали по спонтанному и индуцированному аденозидифосфату (АДФ) и адреналином агрегации исходно, на 2 и 10-й дни лечения, далее не реже 1 раза в месяц. Длительность прие- ма АСК составила 3 меc. На фоне терапии АСК у пациентов всех трех групп на- блюдали снижение исходно повышенных усредненных показателей спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов; у больных, принимавших Тромбо АСС, они снизились в меньшей степени (р<0,05) по сравнению с па- циентами, получавшими простую АСК и Кардиомагнил. Важно отметить, что в этом исследовании использовали разные дозы АСК: 75, 100 и 150 мг/сут, поэтому интерпре- тировать полученные результаты следует с осторож- ностью. Анализ безопасности показал, что наименьшая частота неблагоприятных эффектов со стороны ЖКТ и лучшая пе- реносимость АСК отмечались у пациентов, леченных Кар- диомагнилом, а на фоне терапии простой АСК нежелатель- ные явления возникали чаще всего. Так, суммарная частота побочных эффектов со стороны ЖКТ приближалась к 50% у больных, получавших простую АСК, по сравнению с 14 и 5% у принимавших Тромбо АСС и Кардиомагнил соответ- ственно (р<0,005 в обоих случаях); табл. 3. При этом исследователи считают, что столь значитель- ную разницу в частоте нежелательных явлений со сторо- ны ЖКТ нельзя объяснить меньшими дозами АСК в составе препаратов Тромбо АСС и Кардиомагнил, и связывают по- лученные эффекты исключительно с использованием за- щищенных форм АСК. В исследовании А.Л.Верткина и соавт. [20] сравнили безопасность кишечнорастворимой и буферной форм АСК у 80 пациентов в возрасте 65-80 лет (в среднем 72 го- да) со стабильной стенокардией или постинфарктным кардиосклерозом и наличием как минимум одного (кроме возраста) фактора риска развития гастропатии, ассоции- рованной с терапией АСК: язвенной болезни в анамнезе, хронической сердечной недостаточности II-III функцио- нального класса по NYHA (New York Heart Association), выра- женного атеросклероза периферических артерий, сахарно- го диабета (СД). Больных рандомизировали на 2 группы. Па- циентам 1-й группы (n=40) был назначен Кардиомагнил 150 мг/сут, больные 2-й группы (n=40) получали Тромбо АСС 150 мг/сут (1 таблетка 100 мг + 1 таблетка 50 мг). Дли- тельность приема АСК составила 12 нед. При помощи ана- логовой шкалы оценивали выраженность (боль, диском- форт в эпигастральной области, вздутие живота, расстрой- ство стула, изжога, потребность в диете, спазмолитиках и антацидах) и длительность симптомов диспепсии. Также всем больным выполнили эзофагогастродуоденоскопию и рН-метрию в теле и антральном отделе желудка. Проявления диспепсии оказались менее выраженными в группе Кардиомагнила. Так, средний балл тяжести диспеп- тических расстройств по аналоговой шкале через 12 нед лечения у принимавших Кардиомагнил и Тромбо АСС со- ставил 0,37 и 0,86 (значение р не указано), а длительность симптомов выраженной диспепсии - 22 и 37 дней соот- ветственно (р<0,005). Через 3 нед лечения (на этом сроке была отмечена максимальная выраженность симптомов диспепсии) в группе Кардиомагнила значительно реже возникали дискомфорт/боль в эпигастральной области и изжога (рис. 4). Частота эрозивного поражения СО желудка и ДПК также оказалась ниже у пациентов, принимавших Кардиомагнил (рис. 5). Поскольку у всех больных использовали одну и ту же до- зировку АСК (150 мг/сут), то преимущества Кардиомагнила над препаратом Тромбо АСС в уменьшении ульцероген- ного воздействия на ЖКТ достаточно очевидны. В этой же работе был выполнен фармакоэкономический анализ применения разных форм АСК. Критерием эффек- тивности лечения считали невозникновение эрозивно-яз- венного поражения слизистой ЖКТ. Дозы АСК в обеих группах были одинаковыми (150 мг/сут), но поскольку па- циенты 2-й группы ежедневно принимали по 2 таблетки препарата (Тромбо АСС 100 + 50 мг), то общее количество таблеток у них оказалось больше - 4690 против 3003 в группе Кардиомагнила. Стоимость 1 таблетки была при- мерно одинаковой у получавших Кардиомагнил и Тромбо АСС - 1,6 и 1,7 руб., но стоимость курса лечения оказалась меньше в группе Кардиомагнила - 4804,8 против 7973 руб. Эффективность лечения составила 77,5% в группе Кардио- магнила и 35% - у получавших Тромбо АСС. С учетом ча- стоты возникновения гастропатии и расходов на ее лече- ние затраты на единицу эффективности в группе Кардио- магнила оказались в 4,3 раза ниже, чем у пациентов, при- нимавших Тромбо АСС. Таким образом, данное исследова- ние показало, что назначение Кардиомагнила целесооб- разно и оправдано не только с клинических, но и фарма- коэкономических позиций. Сравнительный анализ влияния длительной (не менее 1 года) терапии АСК на морфофункциональное состояние СО желудка у больных ССЗ был выполнен Э.П.Яковенко и соавт. [21]. Результаты исследования опубликованы в 2013 г. В открытом сравнительном одноцентровом иссле- довании участвовали 132 пациента (средний возраст 65 лет) без заболеваний ЖКТ в анамнезе. Все больные до включения в исследование принимали АСК не менее 1 го- да, из них 68 человек получали Кардиомагнил 150 мг/сут, 64 - Тромбо АСС 100 мг/сут. Всем обследуемым выполня- ли эзофагогастродуоденоскопию с биопсией из тела и антрального отдела желудка (и из других отделов по пока- заниям) и 2-часовую интрагастральную рН-метрию в теле желудка. У части пациентов (37 принимали Кардиомаг- нил, 34 - Тромбо АСС) была проведена фармакологиче- ская проба, смысл которой заключался в измерении ин- трагастрального уровня рН в течение часа до и после приема исследуемого препарата. Анализ результатов эндоскопических исследований СО желудка показал, что у обследуемых преобладал эритема- тозно-геморрагический вариант гастропатии, ассоцииро- ванной с приемом АСК. При измерении интрагастрально- го уровня рН оказалось, что более 70% пациентов имели сохранную кислотопродуцирующую функцию желудка, несмотря на устоявшееся представление о том, что в про- цессе физиологического старения пищеварительная си- стема подвергается ряду структурных инволютивных из- менений, сопровождающихся нарушением ее функций. В группе Кардиомагнила выявили меньшую частоту воз- никновения эпигастральных болей и симптомов пост- прандиальной диспепсии (30% против 55% соответствен- но, р<0,05), эритематозно-геморрагических изменений слизистой желудка и ДПК без язв и эрозий (43% против 61% соответственно; р<0,05) и меньшую тяжесть пораже- ния слизистой, выраженную в баллах по шкале Ланца (4,4 балла против 10,9 балла соответственно); р<0,05. При проведении фармакологических проб обнаружили повы- шение интрагастрального уровня рН в группе Кардиомаг- нила (с 2,1 до 2,7); р>0,05. У получавших Тромбо АСС, на- против, отмечено небольшое снижение уровня рН (с 2,7 до 2,4); р>0,05. Выявленное в данной работе повышение интрагастраль- ного уровня рН у пациентов, принимавших Кардиомагнил, является, по мнению исследователей, важным фактором, объясняющим меньшую частоту диспептических рас- стройств и лучшую переносимость буферной формы АСК. Повышая интрагастральный уровень рН, гидроксид магния способствует быстрой эвакуации АСК из желудка, уменьшает время ее контакта со СО и снижает интрагаст- ральное давление, оказывая тем самым протективный эф- фект, поскольку интрагастральная кислотность является одним из повреждающих факторов для слизистой желудка. Исследование Э.П.Яковенко и соавт. убедительно проде- монстрировало более щадящее воздействие буферной формы АСК на слизистую ЖКТ по сравнению с кишечно- растворимой формой (препаратом Тромбо АСС). В 2014 г. опубликованы результаты еще одного отече- ственного исследования Н.В.Ломакина и соавт. [22], посвя- щенного сравнительной оценке антиагрегантной актив- ности кишечнорастворимой и буферной форм АСК. В этом одноцентровом проспективном сравнительном рандомизированном испытании принимали участие 60 больных в возрасте 42-92 года с разными ССЗ (ИБС, пе- ренесенный ИМ, СД, церебральный и периферический атеросклероз). Пациенты были рандомизированы на 2 группы. Больные 1-й группы (n=26) принимали Кардио- магнил в дозе 75 мг/сут. Пациенты 2-й группы (n=33) полу- чали Тромбо АСС 100 мг/сут. Оценивали спонтанную и АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов; содержа- ние ТхВ2 в сыворотке крови и функциональную активность тромбоцитов в цельной крови с использованием арахидо- новой кислоты в качестве агониста. Лабораторные иссле- дования выполняли исходно (до приема первой таблетки АСК), через 2 ч, 1 и 7 дней после приема первой дозы препа- рата. Полностью завершили исследование 59 человек. Исходно у стабильных больных спонтанная агрегация и ответ на низкие (0,1 мкМ) дозы АДФ отсутствовали, что на- блюдалось в течение всего периода исследования. В ответ на 1 мкМ АДФ выявлено значительное снижение агрега- ции тромбоцитов на фоне приема обоих препаратов АСК. Значимое (р<0,05) снижение индуцированной агрегации тромбоцитов было отмечено через 2 ч после приема каж- дого препарата, а уже через 1-е сутки Кардиомагнил подав- лял агрегацию тромбоцитов в существенно большей сте- пени, чем Тромбо АСС (р<0,05). Тестирование активности тромбоцитов в цельной крови методом VerifyNow проводили на 7-й день терапии АСК. Значимых различий по уровню активности тромбоцитов между пациентами, принимавшими Кардиомагнил и Тром- бо АСС, обнаружено не было - 455,4±14,3 единицы реак- тивности на АСК против 477,3±11,7 единицы реактивно- сти на АСК (ARU) соответственно (р=0,17). Число пациен- тов с резистентностью к АСК (ARU≥550) оказалось не- сколько меньше в группе Кардиомагнила - 15,4% против 21,2% у получавших Тромбо АСС (р=0,05). Недельный прием обоих АСК-содержащих препаратов приводил к значительному снижению содержания ТхВ2 в сыворотке крови. При этом у больных, получавших Кар- диомагнил, отмечено более выраженное подавление син- теза ТхВ2. Так, по сравнению с исходным уровнем содержа- ние ТхВ2 на 7-й день лечения в группе Кардиомагнила сни- зилось на 54,4%, а у получавших Тромбо АСС - на 19,6% (р<0,05 по сравнению с Кардиомагнилом). Итак, рассмотренные нами отечественные исследова- ния указывают на то, что по сравнению с кишечнораство- римой формой (препарат Тромбо АСС) буферная форма АСК оказывает более выраженный антиагрегантный эф- фект и в меньшей степени повреждает СО ЖКТ. Результаты этих работ подтверждают и дополняют данные крупного японского исследования [23], опубликованные в 2014 г. В этом исследовании кишечнорастворимую форму АСК принимали 7936 пациентов, буферную - 1711; побочные эффекты со стороны ЖКТ случились у 2995 и 685 больных соответственно. Важно, что пациенты, принимавшие ки- шечнорастворимую АСК, у которых возникли побочные эффекты, оказались существенно старше таких же боль- ных, получавших буферную АСК (53,5±13,9 года против 42,7±19,3 года; р<0,01); также среди них преобладали муж- чины (62,1% против 40,3%); р<0,01. У получавших кишеч- норастворимую АСК оказалась выше потребность в допол- нительном приеме ингибиторов протонной помпы, чем у леченных буферной АСК - 25,4% против 14,4%. При анали- зе осложнений со стороны ЖКТ в течение 6 мес терапии у принимавших кишечнорастворимую АСК риск развития язвы был выше в 1,6 раза (относительный риск - ОР 1,58; 95% доверительный интервал - ДИ 1,23-2,06), гастрита или дуоденита - в 1,3 раза (ОР 1,30; 95% ДИ 1,03-1,65), мелены - в 14 раз (ОР 14,38; 95% ДИ 2,19-607,95). Аналогич- ный анализ безопасности 12-месячного лечения показал, что у принимавших кишечнорастворимую АСК риск раз- вития язвы был выше в 1,4 раза (ОР 1,39; 95% ДИ 1,13-1,73), мелены - в 21 раз (ОР 20,83; 95% ДИ 3,33-863,25). Несмот- ря на преимущества буферной формы АСК, нельзя все же исключить, что подобная разница в какой-то мере может быть обусловлена гендерными различиями между пациен- тами, принимавшими кишечнорастворимую и буферную формы АСК. Заключение Буферная форма АСК превосходит простую и кишечно- растворимую формы по эффективности и безопасности. Препарат Кардиомагнил сочетает в себе преимущества про- стой АСК (быстрое и полное всасывание в желудке, быстрое начало действия, более прогнозируемый антиагрегантный эффект) с протективным действием гидроксида магния на СО ЖКТ. Препарат имеет 2 дозировки (АСК 75 мг + гидро- ксид магния 15,2 мг; АСК 150 мг + гидроксид магния 30,4 мг), соответствующие как российским, так и международным рекомендациям по первичной и вторичной профилактике ССЗ. У пациентов, которым показана терапия АСК, выбор Кардиомагнила в качестве антиагреганта для длительной терапии позволяет уменьшить риск ульцерогенного воздей- ствия на ЖКТ и улучшить субъективную переносимость лечения без снижения антиагрегантного эффекта.

About the authors

N. M Vorobyeva

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: natalyavorobjeva@mail.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

References

Supplementary files