Nonalcoholic fatty liver disease in patients with polycystic ovary syndrome

Full Text

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) считается самым частым эндокринным нарушением женской репродуктивной системы и занимает первое место среди причин ановуляторного бесплодия. Распространенность СПКЯ у женщин детородного возраста, в зависимости от диагностических критериев, варьирует в диапазоне 5-25% [4, 12, 85]. Характерными клиническими проявлениями СПКЯ являются нарушения менструального цикла, анову- ляторное бесплодие, гирсутизм и алопеция. После ис- ключения заболеваний, имеющих те же клинические про- явления (заболевания щитовидной железы, гиперпролак- тинемия, неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников, андрогенсекретирующие опухоли, акромегалия), диагноз СПКЯ устанавливается при наличии по крайней мере 2 из 3 критериев: клинические или био- химические симптомы гиперандрогении, овуляторная дисфункция (олиго- или ановуляция) и поликистозные яичники при ультразвуковом исследовании - УЗИ (уве- личение объема яичника более 10 мл, присутствие 12 фолликулов и более диаметром 2-9 мм) [43, 80]. В настоящее время СПКЯ рассматривается не как ис- ключительно репродуктивно-эндокринная патология, а как междисциплинарная проблема в связи с вовлечением в патогенез не только нарушений репродуктивной системы, но и разноплановых расстройств метаболизма. Ассоции- рованные с СПКЯ инсулинорезистентность (ИР), атеро- генные дислипидемии и, в значительном числе случаев, ожирение лежат в основе формирования повышенного риска и более ранней манифестации, чем в общей популя- ции, сахарного диабета типа 2 (СД 2) и сердечно-сосуди-стых заболеваний [3]. Почти у 40% женщин с СПКЯ вы- является комплекс обменных нарушений, соответствую- щих метаболическому синдрому [33]. Значимость данных нарушений в неблагоприятном прогнозе здоровья у моло- дых женщин побудила к разработке зарубежными эндо- кринологическими организациями (Американский эндо- кринологический колледж, Американская ассоциация кли- нических эндокринологов) рекомендаций о проведении скрининга СД 2 у всех пациенток с СПКЯ начиная с 30-лет- него возраста как при наличии, так и при отсутствии ожи- рения [9]. Однако долгосрочные прогностически неблагопри- ятные эффекты нарушений метаболизма, свойственных СПКЯ, не исчерпываются лишь влиянием на сердечно-со- судистую систему. Еще одним компонентом комплекса си- стемных обменных нарушений, ассоциированных с СПКЯ, является неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) [56, 75]. НАЖБП в последние годы находится в фокусе особого внимания специалистов во всем мире. Это связано со стре- мительным ростом заболеваемости в развитых странах, достигающим уровня пандемии. Около 1/5 населения пла- неты страдает НАЖБП, а в отдельных группах, например у лиц с ожирением и СД, частота выявления НАЖБП дости- гает 75-90% [2, 24, 98]. НАЖБП является самым частым хроническим заболеванием печени в развитых странах. В патогенезе принимает участие гетерогенная группа факторов, приводящих в итоге к избыточному накопле- нию липидов в ткани печени. Начальная стадия заболева- ния, жировая инфильтрация печени, при прогрессирова-нии заболевания сменяется стадией воспалительных изме- нений в гепатоцитах (неалкогольный стеатогепатит) с их повреждением и апоптозом [87]. Следующей ступенью па- тологического процесса в 30% случаев НАЖБП является фиброз печени с возможными исходами в цирроз и рак печени [6, 45]. К факторам, предрасполагающим к разви- тию НАЖБП, относят мужской пол, старший возраст, дис- липидемию, ожирение, СД и эндокринные заболевания, сопровождающиеся нарушениями липидного и или угле- водного обмена (СД, гипотиреоз, гипогонадизм) [24]. Как и СПКЯ, НАЖБП ассоциирована с развитием метаболиче- ского синдрома и сердечно-сосудистых заболеваний. Как показывают данные исследований, фундаментом идентич- ности клинических и прогностических исходов СПКЯ и НАЖБП является общность патогенетических составляю- щих этих двух заболеваний. НАЖБП при СПКЯ в клинической практике Данные метаанализа 2014 г. продемонстрировали прак- тически 4-кратное увеличение риска развития НАЖБП у пациенток с СПКЯ [76]. В то же время распространенность НАЖБП на фоне СПКЯ варьирует в разных странах. Макси- мальна частота НАЖБП у женщин с СПКЯ в Бразилии (73,3%), Америке (55%), меньше в Чили (41,5%) и Китае (32,9%), что, по-видимому, может объясняться наслед- ственными, этническими факторами, особенностями об- раза жизни и питания [23, 35, 74, 101]. В одном из неконтролируемых исследований ультразву- ковые признаки НАЖБП у женщин с СПКЯ определялись в 55% случаев. При этом в 1/3 случаев пациентки имели нор- мальную массу тела. В других контролируемых исследова- ниях частота выявления стеатогепатоза при УЗИ у пациен- ток с СПКЯ была значительно выше, чем у женщин конт- рольной группы того же возраста и индекса массы тела - ИМТ (36-42% и 19,4-20% случаев соответственно) [23, 96]. И, наоборот, в проспективном исследовании с небольшим числом участниц молодого возраста, страдавших НАЖБП, СПКЯ был диагностирован в 10 из 14 случаев. Примеча- тельно, что при морфологическом исследовании биопта- тов печени (5 пациенток) во всех случаях были верифици- рованы признаки стеатогепатита [19]. Это указывает, с од- ной стороны, на высокую коморбидность данных заболе- ваний у женщин молодого возраста и на более раннее про- грессирование стеатогепатоза у молодых женщин в тех случаях, когда заболеванию печени сопутствует СПКЯ. Как и в общей популяции, НАЖБП при СПКЯ ассоцииро- вана с избыточной массой тела. Пациентки с СПКЯ и со- путствующей НАЖБП имеют больший ИМТ в сравнении с пациентками без заболевания печени [74]. В недавно опуб- ликованном крупном исследовании с участием 600 паци- енток с СПКЯ и 125 пациенток группы контроля НАЖБП была выявлена у 1/2 пациенток основной группы в сравне- нии с 34% случаев в группе контроля [57]. При этом эхогра- фические признаки жировой инфильтрации печени значительно чаще выявлялись и были более выраженными у пациенток с ожирением. Еще более убедительные дан- ные получены в исследовании типа случай-контроль с участием пациенток с СПКЯ и ожирением, в котором жи- ровая инфильтрация печени была выявлена в 73,3% случа- ев [52]. Это указывает на предрасполагающую роль ожире- ния к развитию НАЖБП при СПКЯ. Несмотря на очевидную взаимосвязь ожирения при СПКЯ с вероятностью формирования стеатогепатоза, от- сутствие избыточной массы тела не означает, что паци- ентки не имеют риска развития НАЖБП. Можно теорети- чески ожидать меньшую частоту НАЖБП у пациенток с СПКЯ, имеющих нормальную массу тела, из-за отсутствия у них субстрата для развития жировой инфильтрации печени в виде нарушений липидного обмена и дисфунк- ции жировой ткани. Данные по этому вопросу пока не-многочисленны и их заключения противоречивы. В не- скольких исследованиях частота НАЖБП у пациенток с нормальной массой тела составила 39%, что указывало на СПКЯ как на независимый от наличия ожирения фактор риска жирового гепатоза [8, 35]. В других исследованиях, однако, это не было подтверждено. По заключению этих исследований распространенность НАЖБП у пациенток с СПКЯ и нормальной массой тела была значительно ниже (5%) в сравнении с пациентками, имевшими ожирение (28%) [59]. В то же время пока не оценивалось возможное влияние дислипидемий, нарушений соотношений адипо- кинов, выраженности ИР, степени гиперандрогении при нормальной массе тела на возможность развития НАЖБП у женщин с СПКЯ. Таким образом, по-видимому, у пациен- ток с СПКЯ ожирение является не единственным тригге- ром формирования НАЖБП и его отсутствие не должно уменьшать настороженность в отношении патологиче- ского процесса в печени. НАЖБП и СПКЯ. Патогенетические параллели ИР занимает центральное место в патогенезе обеих рас- сматриваемых нозологий. При СПКЯ ИР выявляется при- мерно в 40% случаев. Примечательно, что ИР при СПКЯ необязательно связана с ожирением и присутствует у па- циенток с нормальной массой тела [25, 31, 32]. Предпола- гаемыми причинами снижения чувствительности тканей к инсулину у женщин с СПКЯ являются врожденные дефек- ты рецепторов к инсулину и нарушение функции инсули- новых сигнальных путей, обеспечивающих транспорт глюкозы в клетку [71]. Снижение чувствительности тканей к инсулину приводит к повреждению механизмов супрес- сии липолиза в жировой ткани, что обусловливает повы- шение концентрации в сыворотке свободных жирных кислот, их усиленный захват и накопление в печени с раз- витием в итоге жировой инфильтрации гепатоцитов [93]. По-видимому, этот механизм универсален как для НАЖБП, связанной с метаболическим синдромом, так и для СПКЯ. Более того, ИР имеет более выраженный характер, больше распространена при СПКЯ, сопровождающемся НАЖБП, чем при отсутствии поражения печени [10, 20, 25, 30, 37, 48, 54]. При этом взаимосвязь между ИР и НАЖБП при СПКЯ не зависит от других факторов [96]. В последующем, при трансформации НАЖБП в стеатогепатит, ИР напря- мую коррелирует с уровнями аминотрансфераз, что яв- ляется указанием на взаимосвязь нарушений чувствитель- ности тканей к инсулину с прогрессированием патологи- ческого процесса в печени [34, 54, 73, 89]. Имея общие нарушенные метаболические черты, оба рассматриваемых патологических состояния ассоцииро- ваны с минимальным субклиническим воспалением. Воспаление В жировой ткани вырабатывается целый комплекс био- логически активных веществ, оказывающих медиирующее воздействие на разные параметры метаболизма и актив- ность воспалительных реакций. С увеличением массы жи- ровой ткани повышается продукция адипокинов и цитоки- нов, таких как лептин, фактор некроза опухоли ? (ФНО-?), интерлейкины (ИЛ) и резистин, играющих ключевую роль в патогенезе метаболического синдрома и обладающих провоспалительными свойствами. В связи с этим неудиви- тельно, что как при НАЖБП, так и при СПКЯ, часто сопро- вождающихся ожирением, изменены соотношения целого ряда адипокинов и цитокинов [78]. Содержание ФНО-?, центрального цитокина, регулирующего иммунные и вос- палительные реакции, находится в прямой зависимости от ИМТ, процента содержания жировой ткани, гиперинсули- немии и повышено у пациентов с НАЖБП [78]. Помимо уча- стия в каскаде воспалительных реакций ФНО-? ингибирует фосфорилирование тирозина и субстрата-1 инсулинового рецептора, приводя к снижению биологического ответа тканей на инсулин и нарушению транспорта глюкозы в клетки. Этот механизм развития ИР является одной из пер- вых ступеней НАЖБП [40]. В то же время уменьшение мас- сы тела способствует снижению уровней ФНО-? и выра- женности ИР [78]. Следует отметить, что уровни провоспа- лительных цитокинов значительно выше у пациенток с СПКЯ как при наличии ожирения, так и при его отсут- ствии. При этом ожирение значительно усугубляет воспа- лительный статус, о чем свидетельствуют значительно бо- лее высокие показатели маркера воспаления, С-реактивно- го белка [7]. В подтверждение этому, демонстрируя роль ожирения в активации провоспалительных реакций, в не- давнем исследовании A.Nehir Aytan и соавт. ИМТ негативно коррелировал с показателями противовоспалительных цитокинов (ИЛ-27, ИЛ-35, ИЛ-37) и положительно - с уровнем ?1-кислого гликопротеида, острофазового белка воспаления [67]. Таким образом, ожирение при СПКЯ значительно усугубляет присущий этому состоянию вос- палительный статус. Следует отметить, что при СПКЯ, сочетающимся с НАЖБП, up-регуляция экспрессии ФНО-? может осу- ществляться путями, не зависящими от наличия ожирения [76]. Согласно одной из существующих гипотез, активация воспалительного ответа при СПКЯ исходно может быть обязана наличию гиперандрогении. Повышенные уровни андрогенов индуцируют слабовыраженное воспаление [42] и способствуют формированию характерного для ме- таболического синдрома фенотипа за счет стимуляции созревания адипоцитов и развития висцерального ожире- ния [67]. Примечательно, что у пациенток c СПКЯ показа- тели провоспалительных молекул, С-реактивного белка, ФНО-?, ?1-кислого гликопротеида имеют прямую корреляцию с показателями индекса свободных андрогенов [66]. ИР, в свою очередь, усиливает выраженность гипер- андрогении, активируя биосинтез андрогенов в яичниках. С другой стороны, ИР сопровождается снижением про- дукции в печени глобулина, связывающего половые сте- роиды, что приводит к увеличению свободной фракции андрогенов в крови [79]. Трансформация НАЖБП в стадию неалкогольного стеа- тогепатита обеспечивается в большой степени за счет ме- ханизмов апоптоза [86]. В отличие от стадии жировой ин- фильтрации печени, на стадии неалкогольного стеатоге- патита повышаются уровни маркера апоптоза цитокера- тина 18 (СК18), входящего в семейство промежуточных филаментов протеинов клеточного цитоскелета [14, 87]. Плазменные уровни расщепленных каспазой фрагментов CK18 коррелируют с выраженностью процессов апоптоза гепатоцитов и являются независимым предиктором стеа- тогепатита [36]. В исследованиях у пациенток с СПКЯ, со- четавшимся с НАЖБП, уровень СК18 был значительно вы- ше, чем у женщин, не имевших СПКЯ, уже на стадии жиро- вой инфильтрации печени [15, 87]. Это может указывать на активацию апоптотических стимулов в гепатоцитах при СПКЯ уже с ранних стадий НАЖБП. Этот факт примечателен тем, что помимо хорошо из- вестных анаболических эффектов андрогены проявляют себя как проапоптотические агенты и оказывают воздей- ствие на многие типы периферических клеток, включая ге- патоциты. Высказывается предположение о взаимосвязи раннего прогрессирования НАЖБП при СПКЯ с усилени- ем процессов апоптоза, индуцируемых высокими уровня- ми андрогенов [5, 15]. Таким образом, приведенные данные говорят в пользу взаимосвязи характерной для СПКЯ гиперандрогении с НАЖБП. Избыточное андрогенное влияние вносит свой вклад в формирование НАЖБП за счет комплекса влияний: прямых эффектов на печень и непрямых эффектов через модуляцию процессов секреции и чувствительности тка-ней к инсулину или путем увеличения объема висцераль- ной жировой ткани. В свою очередь, гиперинсулинемия сама является определяющим фактором, регулирующим яичниковую продукцию андрогенов, их клиренс и биодо- ступность. Эти взаимодействия ИР и гиперандрогении за- мыкают порочный круг метаболических расстройств и промотируют развитие НАЖБП и, по-видимому, ее уско- ренное прогрессирование у пациенток с СПКЯ [97]. В то же время не все авторы согласны с определяющей ролью ги- перандрогении в развитии стеатогепатоза у женщин с СПКЯ. Так, в нескольких исследованиях не было выявлено ассоциации гиперандрогенного статуса с НАЖБП [34, 48]. С другой стороны, оппонентами гиперандрогенемиче- ской гипотезы жирового гепатоза при СПКЯ признается взаимосвязь повышенного уровня андрогенов с более вы- раженной ИР, которая, в свою очередь, и обусловливает усиление метаболических влияний, приводящих к разви- тию НАЖБП [44, 57, 69]. Адипокины В последние годы большое внимание уделяется изуче- нию роли адипокинов в формировании метаболического синдрома и ассоциированных с ним заболеваний. Из чис- ла этих активных пептидных молекул наибольшее количе- ство данных об участии в патогенезе СПКЯ накоплено в отношении адипонектина и грелина. Адипонектин, продуцируемый жировой тканью, взаимо- связан с патогенезом НАЖБП и подвержен изменениям при СПКЯ. Адипонектин относится к противовоспалитель- ным цитокинам и обладает антиатерогенными свойства- ми, а также способствует повышению чувствительности тканей к инсулину [16]. Его содержание в крови обратно пропорционально ИМТ и значительно снижено у пациен- тов с ожирением, СД 2 и НАЖБП [47, 88]. У пациенток с СПКЯ также снижены уровни адипонектина как при нали- чии ожирения, так и при нормальной массе тела [92]. В ис- следовании с участием подростков с СПКЯ низкие уровни адипонектина были ассоциированы с гиперандрогенией и ИР [22]. Возможно, участие адипонектина в развитии ком- плексных нарушений не ограничивается лишь влиянием на обмен углеводов и липидов, а взаимосвязано с гормо- нальным дисбалансом, присущим СПКЯ. Еще одним пептидным гормоном, роль которого актив- но изучается в патогенезе СПКЯ и НАЖБП, является грелин. В основном грелин образуется в желудке, а также в подже- лудочной железе и толстой кишке [49]. Основными функ- циями грелина являются стимуляция аппетита, регуляция энергетического обмена и контроль массы тела [65]. Гре- лин оказывает центральные и периферические эффекты на уровень инсулина и гомеостаз глюкозы [62, 91]. Актив- ный метаболит грелина, ацил-грелин, стимулирует глюко- неогенез в печени и предотвращает супрессию продукции глюкозы под влиянием инсулина. Другой, ранее считав- шийся неактивным, метаболит грелина, дезацил-грелин, ингибирует продукцию глюкозы в печени [39]. У лиц с ожи- рением и при НАЖБП отмечается снижение уровня грели- на за счет фракции дезацил-грелина [50, 77]. Ацил-грелин взаимосвязан с ожирением и ИР. Недавно была установлена положительная корреляция между уровнем ацил-грелина и НАЖБП. При этом у пациентов с повышенными уровнями трансаминаз значения ацил-грелина были максимальными [55, 64]. С другой стороны, в эксперименте показано умень- шение содержания триглицеридов и выраженности воспа- лительного процесса и провоспалительных цитокинов под действием грелина [58]. Учитывая тесную взаимосвязь между нарушениями угле- водного обмена, ИР и СПКЯ, грелин как потенциальный участник этих обменных нарушений явился предметом изучения многих исследований при СПКЯ. Первые резуль- таты исследований были противоречивы. Однако опубли-кованный в 2016 г метаанализ продемонстрировал значи- тельное снижение уровня грелина у женщин с СПКЯ в сравнении с контрольной группой [38]. Помимо влияния на ИР и обмен глюкозы, установлена прямая взаимосвязь между грелином и функцией яичников. Одним из эффек- тов грелина является негативное влияние на функциони- рование гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси и сте- роидный биосинтез в яичниках [61, 95]. Грелин оказывает регулирующее влияние на продукцию андрогенов в яич- никах и, предположительно, причастен к нарушению функции желтого тела. Кроме того, грелин способен нару- шать процессы пролиферации, апоптоза и дифференциа- ции гранулезных и тека-клеток яичника, что в итоге еще больше усиливает гиперандрогению при СПКЯ [51]. Вместе с тем в доступной литературе данных о взаимо- связи между грелином и НАЖБП при СПКЯ в настоящее время нет. Наследственные факторы Учитывая сложность и неясность патогенеза СПКЯ и НАЖБП, среди потенциальных генетических детерминант этих заболеваний рассматривается множество генов, свя- занных с нарушением жирового обмена, ИР, воспалением, окислительным стрессом, синтезом, метаболизмом и ре- цепцией стероидов. Существует гипотеза, согласно которой предрасполо- женность к СПКЯ существует с древних времен, когда за- крепились наследственные признаки, связанные с боль- шей выносливостью, повышенной способностью к утили- зации энергии, что было эволюционно предпочтительно, несмотря на снижение фертильности [12]. Доказательства этого были получены относительно недавно после обна- ружения по крайней мере 4 локусов предрасположенно- сти к СПКЯ, функционально связанных с синтезом андро- генов, эффектами инсулина и его секрецией. При этом установленные генетические детерминанты были обнару- жены в разных этнических группах - как в азиатской, так и в европейской популяциях [18]. Конкордантность СПКЯ достаточно высока и в близнецовых исследованиях дости- гала около 70% [17]. До настоящего момента исследований, посвященных из- учению генетических причин, объединяющих СПКЯ и НАЖБП, не проводилось. Вместе с тем предполагаемыми кандидатными генами, полиморфизм которых может быть вовлечен в патофизиологические механизмы, общие для НАЖБП и СПКЯ, являются гены ферментов стероидогенеза, 5?-редуктазы, рецептора липопоротеидов низкой плотности, глобулина, связывающего половые стероиды, вос- палительных медиаторов и адипонектина [16]. Степень участия этих генетических составляющих в коморбидно- сти СПКЯ и НАЖБП еще предстоит выяснить в будущих ис- следованиях. Диагностика В большинстве случаев на ранних стадиях НАЖБП оста- ется нераспознанной из-за отсутствия симптоматики на протяжении длительного периода времени. Симптомы за- болевания могут появляться лишь на поздних его этапах и являются неспецифичными: слабость, утомляемость, ощу- щение дискомфорта в правом подреберье. Как правило, в клинической практике признаки НАЖБП обнаруживаются случайно при выявлении отклонений лабораторных пече- ночных проб или эхографических признаков изменения размеров и/или структуры печени. Наиболее типичным отклонением лабораторных пока- зателей при НАЖБП является увеличение уровня аланин- аминотрансферазы (АЛТ) и реже - аспартатаминотран- сферазы (АСТ). Стоит отметить, что НАЖБП признана са- мой частой причиной персистирующего повышения сы- вороточной АЛТ [60]. Вдобавок к этому повышение показа-теля АЛТ считается наиболее чувствительным маркером нарушения клеточных сигнальных эффектов инсулина в печени при НАЖБП [11, 68]. Вместе с тем изолированное определение АЛТ не является достаточно чувствительным для скрининга НАЖБП, поскольку во многих случаях мо- жет оставаться в нормальных пределах даже при значи- тельных изменениях печени на фоне жировой инфильтра- ции и даже при развитии стеатогепатита [27]. Лишь в 15% случаев у пациенток с СПКЯ, имеющих ультразвуковые признаки НАЖБП, определяются аномальные уровни ами- нотрансфераз, что говорит о возможности длительного нераспознанного существования патологического про- цесса в группе риска прогрессирующего тяжелого пораже- ния печени [37]. Биопсия печени является «золотым стан- дартом» диагностики НАЖБП [81]. Однако эта методика имеет ряд ограничений, связанных с высокой стоимостью и рисками развития осложнений самой процедуры и веро- ятностью получения неинформативных биопсийных об- разцов ткани печени [21, 63]. Биопсия как обязательный подтверждающий диагностический метод остается для случаев НАЖБП с высоким риском стеатогепатита, значи- тельного фиброза печени или для ситуаций, когда диффе- ренцировать НАЖБП и другие хронические заболевания печени без морфологического исследования не представ- ляется возможным. На практике чаще используются неин- вазивные лучевые методы обследования (УЗИ, компьютер- ная и магнитно-резонансная томография). Несмотря на то что эти методики не обладают достаточной чувствитель- ностью и специфичностью для разграничения жирового гепатоза, стеатогепатита и фиброза, их применение для выявления НАЖБП достаточно информативно [99]. На сегодняшний день пока не сложилось однозначного понимания, все ли пациентки, страдающие СПКЯ, являют- ся группой риска НАЖБП. В связи с этим нет единого мне- ния о необходимости скрининга НАЖБП в этой группе па- циенток. Так, например, в практических рекомендациях Американского эндокринологического общества рутин- ный скрининг пациенток с СПКЯ на наличие НАЖБП не рекомендуется, а предлагается определение биохимиче- ских печеночных маркеров лишь у женщин с метаболиче- скими факторами риска и/или ИР. В случаях повышения печеночных ферментов как следующий диагностический этап рекомендуется УЗИ или биопсия печени [53]. Вместе с тем данные о высокой вероятности развития НАЖБП у женщин с СПКЯ даже при нормальной массе тела (до 40% случаев) указывают на целесообразность скрининга пато- логии печени у всех пациенток с СПКЯ, независимо от ИМТ [26]. В литературных источниках распространенность по- вышения аминотрансфераз при СПКЯ варьирует. Это, по- видимому, связано с разными верхними пороговыми значениями показателя, использовавшимися в исследова- ниях. В исследованиях, где верхними границами нор- мальных значений АЛТ и АСТ были 35 и 40 ЕД/л соответ- ственно, превышение этих значений наблюдалось в 30 и 12% наблюдений соответственно [82]. В других же иссле- дованиях, где за верхний уровень границы нормы пече- ночных трансаминаз был взят 60 ЕД/л, его превышение выявлено лишь в 15% случаев [83]. Следует отметить, что в 20% наблюдений в группе пациенток с персистирующими аномальными показателями трансаминаз при морфоло- гическом исследовании были выявлены признаки стеато- гепатита и фиброза, что обычно не характерно для этой возрастной группы (26-28 лет). Вместе с тем в исследовании у пациенток с СПКЯ и ожи- рением/избыточной массой тела с принятыми значитель- но меньшими максимальными нормальными значениями АЛТ (19 ЕД/л) частота повышения этого показателя соста- вила 57,8% [37]. Еще в одном проспективном исследовании с пороговым значением АЛТ>25 ЕД/л статистически до-стоверно чаще выявлялось превышение этого значения у пациенток с СПКЯ в сравнении с группой здоровых жен- щин (39 и 3,1% соответственно) [23]. Таким образом, остается открытым вопрос, какой уро- вень АЛТ может считаться диагностически значимым при НАЖБП. По мнению D.Prati и соавт., верхняя граница пока- зателя АЛТ 19 ЕД/л обладает большей чувствительностью, чем уровень в 30 ЕД/л [72]. Предлагается рассматривать в качестве еще одного воз- можного предиктора НАЖБП у пациенток с СПКЯ индекс стеатоза печени, учитывающего окружность талии, ИМТ, уровень глутамилтранспептидазы и триглицеридов. Одна- ко данный показатель оказался информативным лишь у пациенток с СПКЯ на фоне ожирения и не имел каких-ли- бо существенных различий при нормальной или избыточ- ной массе тела [54]. Лечение НАЖБП у женщин с СПКЯ До настоящего времени нет ни одного официально за- регистрированного лекарственного средства, предназна- ченного для лечения НАЖБП. В фокусе внимания исследо- вателей в основном препараты, имеющие терапевтиче- ский потенциал в отношении различных звеньев много- образного патогенеза НАЖБП. Среди них препараты, улуч- шающие чувствительность тканей к инсулину, гиполипи- демические средства, противовоспалительные агенты и антиоксиданты. Пересечение метаболических составляю- щих в патогенезе НАЖБП и СПКЯ определяет схожие тера- певтические мишени. Одной из ключевых рекомендаций первого шага в терапии НАЖБП и СПКЯ у пациенток с из- быточной массой тела и ожирением является увеличение физической активности и снижение массы тела. Уменьше- ние объема жировой ткани способствует повышению чув- ствительности тканей к инсулину, снижению выраженно- сти гиперинсулинемии и дислипидемий [90]. Эти эффекты являются терапевтически выгодными с точки зрения как СПКЯ, так и НАЖБП. Уменьшение массы тела на 5-10% значительно снижает жировую инфильтрацию печени, а при снижении свыше 10% - способствует уменьшению степени воспалительно- некротических изменений гепатоцитов и нормализации функциональных печеночных тестов [24]. По-видимому, в связи с наличием различных патогене- тических механизмов формирования НАЖБП, пока не су- ществует одного универсально эффективного для всех случаев НАЖБП метода лечения [100]. Поэтому подходы к терапии НАЖБП должны быть персонифицированными в зависимости от исходного триггера заболевания, его ста- дии и сопутствующих метаболических и соматических на- рушений. В полной мере это можно отнести и к случаям сочетания НАЖБП с СПКЯ. Метформин, препарат, относящийся к группе инсулино- сенситайзеров и способствующий снижению уровня инсу- лина, с 1994 г. применяется и при СПКЯ. Метформин не только улучшает параметры углеводного обмена, но и име- ет благоприятное действие в отношении метаболизма ли- пидов и уменьшает выраженность гиперандрогении за счет увеличения продукции глобулина, связывающего по- ловые стероиды, и снижения синтеза андрогенов в яични- ках [33]. Суммарные эффекты метформина при СПКЯ спо- собствуют восстановлению овуляторных менструальных циклов и оказывают положительное влияние в отношении метаболических нарушений. Исследования по оценке эф- фективности метформина при лечении НАЖБП у пациен- ток с СПКЯ пока немногочисленны. Однако первые дан- ные положительные. Согласно результатам двух опублико- ванных исследований, назначение метформина пациент- кам с СПКЯ и НАЖБП уменьшало выраженность ИР и сни- жало показатели уровней печеночных трансаминаз вне за- висимости от изменений массы тела [37, 73]. При этом в одном из исследований наряду со снижени- ем выраженности ИР, оценивавшейся определением ин- декса HOMA, отмечены снижение индекса свободных анд- рогенов и увеличение показателей глобулина, связываю- щего половые стероиды, и липопротеидов высокой плот- ности [37]. Можно заключить, что метформин имеет тера- певтический потенциал в отношении терапии НАЖБП при СПКЯ, однако это еще предстоит подтвердить будущи- ми исследованиями. Лечебные возможности омега-3-полиненасыщенных жирных кислот (омега-3-ПНЖК) в отношении НАЖБП свя- заны с их противовоспалительными, антиоксидантными свойствами, способностью ингибировать продукцию три- глицеридов, регулировать гены липидного и углеводного обмена, снижать активность липопротеинлипазы и сни- жать постпрандиальную липемию [7]. В метаанализе, про- веденном Н.Parker и соавт., подтверждены благоприятные эффекты омега-3-ПНЖК в направлении уменьшения со- держания жира в ткани печени, однако оптимальная доза препаратов пока не определена [71]. Комбинированный подход, направленный на снижение массы тела и уровня триглицеридов с применением омега-3-ПНЖК в рандоми- зированном перекрестном исследовании у пациенток с СПКЯ и НАЖБП на фоне ожирения, способствовал сниже- нию выраженности стеатогепатоза [28, 41]. Предполагает- ся, что положительный эффект, помимо описанных выше, был связан с модулирующим влиянием омега-3-ПНЖК на внутрипеченочный метаболизм липидов за счет стимуля- ции рецепторов, активирующих пролиферацию пероксисом типа ? [28]. В связи с этим применение омега-3-ПНЖК у пациенток с НАЖБП и СПКЯ представляется весьма пер- спективным, хотя до настоящего времени не рекоменду- ется в качестве терапии первой линии, если пациентка не имеет сопутствующей гипертриглицеридемии [24]. Таким образом, пока не существует единого алгоритма лечения НАЖБП, осложняющей СПКЯ. Накопленные к на- стоящему моменту знания указывают на необходимость индивидуализированного подхода к ведению этой группы пациенток с учетом особенностей расстройств жирового, углеводного обмена и дисбаланса половых гормонов. На первом этапе при наличии избыточной массы тела или ожирения следует рекомендовать модификацию образа жизни и питания и, при необходимости, лекарственную терапию. Однако требуются дальнейшие исследования для определения четкой тактики и возможностей фармакоте- рапии НАЖБП при СПКЯ. Кроме того, еще предстоит вы- яснить, является ли коррекция гормонального дисбаланса и гиперандрогении, свойственных СПКЯ, благоприятной и в отношении сопутствующей НАЖБП. Собственные результаты С целью определения взаимосвязи СПКЯ и НАЖБП нами проведено обследование24 пациенток с СПКЯ. Критерия- ми диагноза СПКЯ в соответствии с принятыми рекоменда- циями были олиго- или ановуляция, гиперандрогения, ультразвуковые признаки поликистозных яичников. Сред- ний возраст пациенток составил 25±4,3 года. Из этого чис- ла 8 имели нормальную массу тела (средний показатель ИМТ составил 21,5±1,8 кг/см2), 16 пациенток страдали ожи- рением (средний показатель ИМТ составил 28±2,1 кг/см2). При УЗИ органов брюшной полости признаки НАЖБП были выявлены в 45,8% (11) случаев. Эхографическими критериями НАЖБП были увеличение размеров печени и диффузная гиперэхогенная структура ткани печени. В подгруппе пациенток с ожирением НАЖБП выявлена в 50% (8) случаев, в подгруппе пациенток с нормальной массой тела - в 37,5% (3). Превышение нормальных значений АСТ и АЛТ (более 34 ЕД/л) в группе в целом об- наружено в 29,2% (7) случаев. При этом в подгруппе паци- енток с ожирением повышение уровней трансаминаз от-мечено в 37,5% (6) случаев, у пациенток с нормальной массой тела - в 12,5% (1). Нарушения лабораторных пока- зателей обмена липидов (гиперхолестеринемия, гипер- триглицеридемия) у пациенток с НАЖБП и ожирением выявлены в 63,6% (7) случаев, у пациенток с нормальной массой тела - в 33,3% (1). У пациенток с СПКЯ в отсутствие НАЖБП признаки дислипидемии определялись в 23% (3) случаев. Средний показатель уровня лептина в подгруппе пациенток с СПКЯ и НАЖБП в сочетании с ожирением (86,8±12,6) превосходил этот показатель в подгруппе па- циенток с СПКЯ и НАЖБП в сочетании с нормальной мас- сой тела (36,8±15,2) и пациенток с СПКЯ, не имевших НАЖБП (44,7±13,6). Была выявлена достоверная отрица- тельная корреляционная связь между уровнями АЛТ и гре- лина (коэффициент корреляции r=-0,65, уровень значимо- сти p=0,005, 95% доверительный интервал от -0,84 до -0,3). Полученные данные свидетельствуют о высокой распро- страненности НАЖБП у пациенток с СПКЯ и ее высокой ассоциированности с избыточной массой тела/ожирени- ем и дислипидемиями. Вместе с тем нельзя не отметить и высокую частоту выявления жирового гепатоза в подгруп- пе наблюдения с нормальной массой тела. Обнаружена взаимосвязь уровней адипокинов лептина и грелина с НАЖБП в исследуемой группе. Хоть значения лептина бы- ли значительно выше у пациенток с НАЖБП и ожирением, этот показатель также был больше у пациенток с НАЖБП и нормальной массой тела в сравнении с подгруппой СПКЯ, не имевшей НАЖБП. Интересной оказалась выявленная взаимосвязь между показателем грелина и АЛТ, что указы- вает на возможное участие грелина в прогрессировании НАЖБП в стеатогепатит. Настороженность в отношении НАЖБП у пациенток с СПКЯ важна еще и по причине необходимости частого на- значения при этом заболевании препаратов половых гор- монов, средств для коррекции андрогенных дерматопа- тий, многие из которых могут быть потенциально гепато- токсичны. Вместе с тем хронические фоновые заболева- ния печени являются фактором риска развития лекарст- венных поражений печени [1]. Определение лаборатор- ных показателей печеночных проб и тем более УЗИ пече- ни перед назначением гормональной терапии у пациен- ток с СПКЯ, как правило, в рутинной клинической практи- ке не проводится. Таким образом, лекарственная терапия на фоне нераспознанной скрыто протекающей НАЖБП может явиться триггером усугубления и прогрессирова- ния патологического процесса в печени. Под нашим наблюдением также находились 12 пациен- ток с СПКЯ, не вошедших в основную группу исследова- ния. Причиной обращения к врачу-гастроэнтерологу в этой группе больных было увеличение уровня печеноч- ных трансаминаз до превышающего в 2-4 раза верхнюю границу нормы. Все пациентки данной группы принимали препараты женских половых стероидов (комбинирован- ные оральные гормональные контрацептивы, прогести- ны) на протяжении 7±4,2 мес. Избыточной массой тела или ожирением страдали 83,3% (10) пациенток. При ин- струментальном обследовании ультрасонографические признаки НАЖБП обнаружены в 75% (10) наблюдений. После исключения у всех пациенток поражения печени инфекционной этиологии отклонение показателей лабо- раторных печеночных проб было расценено как проявле- ние лекарственного повреждения паренхимы печени. В течение 2 мес с момента отмены лекарственной терапии полная нормализация лабораторных показателей была до- стигнута в 75% (9) наблюдений, в 25% (3) случаев сохраня- лось увеличение уровня трансаминаз до превышающего в 2-2,5 раза верхнюю границу нормы. При контрольном об- следовании через 2 мес данные УЗИ печени оставались прежними. У женщин с сохраняющимися высокими уров- нями трансаминаз были исключены хронические заболе-вания печени. Эти данные дали основание предполагать развитие токсической реакции со стороны паренхимы печени на лекарственные препараты при наличии фоно- вой, не диагностированной ранее НАЖБП. Это дает осно- вание для вывода о целесообразности определения функ- циональных печеночных проб и УЗИ печени у пациенток с НАЖБП до начала лечения половыми стероидами и в дальнейшем, в динамике на протяжении всего периода лечения. Это позволит предупреждать и вовремя выявлять патологические реакции на лекарственную терапию и снизить риски неблагоприятного воздействия на печень. Заключение Распространенность НАЖБП у женщин, страдающих СПКЯ, значительно выше в сравнении с общей популяци- ей. Пока не ясно, является ли СПКЯ независимым факто- ром риска стеатогепатоза или высокая коморбидность этих заболеваний связана с общностью патогенетических путей, включающих ИР, ожирение и метаболический син- дром. Важными неблагоприятными прогностическими факторами являются формирование НАЖБП у женщин с СПКЯ в более молодом возрасте и более раннее прогрес- сирование изменений в печени, чем в общей популяции. Учитывая это, а также взаимосвязь НАЖБП с метаболиче- ским синдромом и сердечно-сосудистыми заболеваниями, представляется целесообразным активно выявлять заболе- вание у женщин с СПКЯ на ранних стадиях с целью пред- упреждения дальнейшего прогрессирования патологиче- ского процесса в печени и развития кардиометаболиче- ских осложнений. В связи с отсутствием в настоящее вре- мя единого подхода к лечению НАЖБП и многофактор- ностью патогенеза требуется индивидуализированный подход к ведению пациенток с учетом фоновых обменных и гормональных нарушений.

About the authors

Yu. B Uspenskaya

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: jusp@mail.ru
119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

I. V Kuznetsova

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

E. R Vedzizheva

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

References

Supplementary files