Osteoporosis and sarcopenia in patients with rheumatoid arthritis: the ways to prevent musculoskeletal loss

Full Text

Ревматоидный артрит (РА) - системное хроническое иммуновоспалительное заболевание с преимущественным поражением суставов, приводящее к ранней инвалидизации больных, высокому риску кардиоваскулярных событий и остеопоротических переломов. В России число больных, страдающих РА, достигает 1 млн человек, а пик заболеваемости приходится на самый активный трудоспособный возраст [1]. Смертность больных РА в 2-5 раз выше и развивается примерно на 10 лет раньше, чем в популяции [2]. Высокий уровень преждевременной смертности среди больных РА ставит данную проблему в число приоритетных. Костно-мышечные нарушения при РА характеризуются поражением периферических суставов, периартикулярных тканей, развитием локального и системного остеопороза (ОП), а также снижением мышечной массы и силы, которые в настоящее время рассматриваются в рамках синдрома саркопении и кахексии, ассоциированной с хроническими заболеваниями (рис. 1). Костно- мышечные потери при РА обусловливают высокий риск падений и переломов, что значительно ухудшает прогноз у данных больных. Развитие ОП у больных РА ассоциировано с хроническим иммунным воспалением, приводящим к локальному и системному снижению минеральной плотности кости (МПК), нарушению ее микроархитектоники и высокому риску переломов. ОП у больных РА встречается в 2-3 раза чаще, а частота переломов в 1,5-2,5 раза выше, чем в общей популяции [3]. Развитие периартикулярного (локального) ОП наблюдается уже в первые месяцы заболевания и является одним из ранних доэрозивных рентгенологических признаков РА. Системный ОП, по мнению ряда авторов, также быстрее прогрессирует в первые годы болезни и отражает тяжесть течения РА [4]. Установлено, что развитие ОП и суставной деструкции имеет единые патогенетические механизмы, в основе которых лежит цитокинзависимая активация процессов остеокластогенеза [5]. Ключевыми цитокинами при этом являются фактор некроза опухоли a (ФНО-a), интерлейкин (ИЛ)-1 и ИЛ-6, а также система трансмембранных рецепторов-активаторов ядерного фактора и их лигандов (RANKL/RANK/OPG). Предполагается, что патологическая активация Т- лимфоцитов при РА приводит к дисбалансу в системе иммунных медиаторов с гиперпродукцией провоспалительных цитокинов, гиперэкспрессией RANKL в различных клетках и снижению продукции OPG. Данные нарушения запускают каскад реакций, приводящих к активации созревания и дифференцировки остеокластов, что стимулирует костную резорбцию и приводит к развитию ОП и костных эрозий [6]. В настоящее время данные медиаторы являются основными или потенциальными мишенями патогенетической терапии как РА, так и ОП. Патогенетическую взаимосвязь между развитием ОП и эрозивным процессом в суставах при РА также подтверждают данные клинических исследований, которые обнаружили сильные корреляционные взаимосвязи между уровнем снижения МПК и деструктивных изменений в суставах, наиболее выраженные в 1-й год заболевания [7, 8]. Предикторами прогрессирования суставной деструкции служит повышение содержания в сыворотке крови и в моче биохимических маркеров костной резорбции - пиридинолина, дезоксипиридинолина, N- и С-концевых телопептидов коллагена I типа [9]. Развитие ОП при РА определяется множеством общих и специфических, ассоциированных с заболеванием и его лечением, факторов риска. Среди общих факторов наибольшим весом обладают пожилой возраст, менопаузальный статус, низкая масса тела, а также низкая физическая активность, которая у больных РА коррелирует с тяжестью функциональных нарушений суставов. Из специфических факторов наибольшее значение имеют активность воспалительного процесса, тяжесть функциональных нарушений по Опроснику оценки здоровья (Health Assessment Questionnaire - HAQ), длительность болезни и суммарная доза глюкокортикоидов (ГК) [10]. В настоящее время МПК рассматривают как маркер активности и тяжести заболевания. Установлено, что показатели МПК имеют обратную корреляционную зависимость с уровнем С-реактивного белка (СРБ), СОЭ, индексом активности болезни DAS28 (Disease Activity Score), рентгенологической стадией [11]. Несомненную роль в генезе ОП играет снижение физической активности больных РА. По данным ряда исследований, снижение функциональной способности, как и низкая масса тела больных РА, ассоциируются со снижением МПК и являются прогностически неблагоприятными факторами [12]. Данные о влиянии длительности заболевания РА на МПК противоречивы. Отмечено, что МПК отрицательно коррелирует с длительностью заболевания РА, а наибольшая скорость снижения костной массы развивается в первые годы болезни [13]. Некоторыми исследователями указывается на преимущественно локальный характер развития ОП у больных на ранней стадии РА, тогда как генерализованное снижение плотности кости отмечается лишь на поздних стадиях болезни [14]. По нашим данным [15], при исследовании МПК в разных участках скелета методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии в целом у 70% больных, не получавших ГК, уже на ранней стадии РА (в среднем 5,7±1,1 мес) было выявлено снижение костной плотности, соответствующее остеопении и/или ОП. При этом выраженность снижения МПК в разных областях (поясничном отделе позвоночника, шейке бедра, дистальном отделе предплечья) достоверно коррелировала с возрастом больных РА. Однако, несмотря на большую частоту и выраженность ОП у больных в возрасте старше 50 лет, в группе моложе 50 лет патологическое снижение МПК, в большей мере соответствующее остеопении, было выявлено у 57,9% больных РА. Полученные данные подтверждают мнение исследователей о системном снижении МПК уже на ранней стадии болезни. Особый интерес представляет изучение влияния на ремоделирование костной ткани противовоспалительной и иммуносупрессивной терапии. Значение ГК в развитии ОП общеизвестно. ОП развивается у 30-50% пациентов, получающих ГК [16]. Вместе с тем в ряде исследований было показано, что терапия низкими дозами ГК (менее 10 мг/сут) на ранней стадии РА предотвращает рентгенологическое прогрессирование заболевания, а также приводит к повышению МПК в кистях и шейке бедра [17, 18]. Антиостеопоротический эффект ГК объясняется снижением продукции провоспалительных цитокинов, уменьшением активности воспалительного процесса (снижение СОЭ, уровня СРБ, количества припухших суставов) и увеличением подвижности суставов [18]. В соответствии с Европейскими рекомендациями (2008 г.) РА отнесен к независимым факторам риска переломов и выделен отдельным заболеванием в алгоритм FRAX (Fracture Risk Absolute) [19]. Развитие переломов является индикатором более тяжелого течения заболевания и сопряжено с инвалидизацией и высокой смертностью больных РА. Важное влияние на развитие переломов оказывает характерный для больных РА повышенный риск падений. К факторам риска падений у больных РА относятся [20]: функциональная недостаточность опорно-двигательного аппарата, особенно нижних конечностей, c нарушением походки и равновесия при ходьбе; использование вспомогательных устройств для передвижения; снижение физической активности больных; снижение мышечной массы и силы; нарушение сна вследствие хронического болевого синдрома. Особый вклад в повышенный риск падений вносит снижение мышечной массы и силы у больных РА. Мышечные потери при РА рассматриваются в рамках таких патологических состояний, как кахексия и саркопения. Кахексия, ассоциированная с РА, впервые была описана в 1873 г. James Paget и представляет собой комплекс метаболических нарушений, ассоциированный с хроническими заболеваниями, который характеризуется снижением мышечной массы при сохраненной или повышенной жировой массе [21]. Обязательным критерием кахексии является снижение массы тела или индекса массы тела (ИМТ) в сочетании с 3 из 5 дополнительных критериев, таких как снижение мышечной массы и силы, повышенная утомляемость, снижение аппетита, изменение лабораторных показателей (рис. 2). Таким образом, снижение мышечной массы является одним из дополнительных компонентов кахексии. Термин «саркопения» впервые был предложен в 1989 г. И.Розенбергом исключительно для описания процесса возрастной потери массы скелетной мускулатуры. Согласно Европейскому консенсусу, саркопения - это состояние, проявляющееся прогрессирующей потерей мышечной массы, мышечной силы и выносливости, что приводит к немощности, снижению качества жизни и преждевременной смерти [22]. Саркопения наблюдается у 13-24% людей в возрасте 65-70 лет и более чем в 50% случаев - в 80 лет и более [23]. В соответствии с классификацией Европейской рабочей группы по изучению саркопении у пожилых людей (European Working Group on Sarcopenia in Older People - EWGSOP) термин «саркопения» перестал рассматриваться как сугубо гериатрический синдром. В зависимости от причины развития выделяют первичную (возрастзависимую) и вторичную саркопению [22]. Вторичная саркопения может быть обусловлена низкой физической активностью, нарушением питания, хроническими заболеваниями, в том числе воспалительными (рис. 3). Развитие саркопении характеризуется уменьшением количества и объема мышечных фибрилл с преимущественным снижением количества быстрых мышечных волокон 2-го типа, снижением контрактильных способностей мышц, инфильтрацией их жировой (миостеатоз) и соединительной тканью. Диагноз саркопении устанавливается при наличии сниженной мышечной массы в сочетании по крайней мере с 1 из 2 критериев - низкая мышечная сила или нарушения мышечной функции [22]. Снижение мышечной массы и силы наблюдается у 30-70% больных РА [24]. Снижение тощей массы нередко сопровождается повышением жировой массы с развитием саркопенического ожирения и ассоциируется с нормальным ИМТ, развитием деформаций суставов, высоким уровнем СРБ, серопозитивностью по ревматоидному фактору, отсутствием терапии базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) и высоким уровнем инвалидизации больных РА [25]. Нарушение композиционного состава тела отмечается уже на ранней стадии РА [26]. Сочетание саркопении и ОП, в литературе именуемое как опасный дуэт, является наиболее неблагоприятным, так как вдвое увеличивает риск переломов и преждевременной смерти пациентов [27]. Нередко используется термин саркоостеопороза или остеосаркопении для описания сочетания двух этих патологических состояний [28, 29]. В ряде исследований показано, что значения мышечной массы конечностей достоверно ниже у женщин с ОП, чем в группе с нормальной МПК. Выявлена положительная связь между снижением мышечной массы и МПК у женщин в постменопаузе. Саркопения выявляется у 50% женщин с ОП, у 25% женщин с остеопенией [30], а также 45% женщин с переломом бедра имеют как саркопению, так и ОП [31]. Саркопения и ОП - возрастзависимые, мультифакториальные заболевания, которые имеют много клинико-патогенетических параллелей, что позволяет думать о их возможной взаимосвязи. Многие считают саркопению мышечным аналогом ОП в связи с наличием перекрестных факторов риска, общих патофизиологических механизмов развития, подходов в диагностике и неблагоприятных исходов. В развитии обоих состояний ключевую роль играют провоспалительные цитокины, которые способны индуцировать не только костную резорбцию, но и мышечную атрофию. К мышечно-активным цитокинам или миоцитокинам относят ФНО-a (также его именуют «кахексин»), ИЛ-1b, ИЛ-6, интерферон g, трансформирующий ростовой фактор b, которые запускают катаболические процессы с развитием дисбаланса между синтезом и распадом белков скелетной мускулатуры, что приводит к ее атрофии [22]. К значимым факторам риска относятся функциональная недостаточность суставов, низкая физическая активность, снижение уровня циркулирующих анаболических гормонов, таких как гормоны роста, андрогены, эстрогены и дефицит витамина D. Катаболическими эффектами обладают и ГК, которые приводят к ГК- индуцированной миопатии и ОП. Существенное влияние на костный метаболизм и обеспечение нейромышечных функций оказывает дефицит витамина D, уровень которого значимо ниже у больных РА по сравнению с контрольной группой [32]. Установлено, что при дефиците 25(ОН) витамина D (менее 25 нмоль/л) риск развития саркопении увеличивается в 2 раза [33]. Вместе с тем назначение витамина D лицам пожилого возраста предупреждает развитие саркопении, функциональных нарушений и снижает риск падений. Витамин D участвует в костном и кальциевом метаболизме, но также имеет внескелетные эффекты. В ряде работ показано, что витамин D обладает иммуномодулирующим действием, способствует поддержанию иммунологической толерантности и его недостаток увеличивает риск развитию таких аутоиммунных заболеваний, как сахарный диабет типа 1, рассеянный склероз, РА [32, 34]. Дефицит витамина D ассоциируется с более тяжелым течением РА и выраженными скелетно-мышечными болями, что указывает на важность его назначения больным не только с целью профилактики ОП, но и для дополнительного влияния на ревматоидный процесс [32]. Основные подходы, направленные на предотвращение костно-мышечных потерь у больных РА, включают профилактические мероприятия и терапию уже развившегося ОП и саркопении. Программа ведения больных подразумевает контроль активности и лечение РА в соответствии с принципами «treat-to-target», коррекцию модифицируемых факторов риска саркоостеопенического синдрома, предупреждение падений и переломов, антиостеопоротическую терапию, диету и физические упражнения (рис. 4). Контроль активности РА За последние годы терапевтические подходы к ведению пациентов с РА претерпели существенные изменения: терапия «treat-to-target» - раннее начало активной терапии БПВП и активное подавление воспалительного процесса с достижением в кратчайшие сроки ремиссии или низкой активности заболевания - является основной целью терапии и достоверно ассоциируется с замедлением деструкции суставов, скорости потери хрящевой и костной ткани [35]. По данным многочисленных исследований, активность воспалительного процесса при РА индуцирует потерю костной массы и развитие системного ОП. К сожалению, в настоящее время далеко не у всех пациентов с РА возможно достижение ремиссии даже при использовании комбинированной терапии, в том числе и генно-инженерными биологическими препаратами. В этом случае для снижения скорости костных потерь приходится использовать активные остеотропные препараты, например бисфосфонаты или ингибиторы RANKL (деносумаб), способные подавить чрезмерную резорбцию костной ткани у не отвечающих на патогенетическую терапию РА пациентов [36]. Влияние БПВП на МПК представляет особый интерес, вместе с тем мало изучено и имеет противоречивые оценки (см. таблицу). Метотрексат остается «золотым стандартом» в лечении РА в связи с благоприятным соотношением эффективность/токсичность. Изучению влияния метотрексата на МПК посвящено небольшое количество исследований, в которых не был подтвержден его положительный эффект. В лабораторных исследованиях показано, что метотрексат уменьшает экспрессию RANKL в синовиальной культуре фибробластов, ингибируя тем самым остеокластогенез. В небольшом клиническом исследовании, включающем 117 пациентов с РА, длительное назначение метотрексата не оказывало негативного влияния на показатели костного метаболизма [37]. Назначение метотрексата ассоциировалось с более низкой МПК шейки бедренной кости после 1 года лечения, однако при проведении многофакторного анализа было установлено, что данное снижение МПК связано с тяжестью заболевания и его активностью, а не с прямым негативным влиянием метотрексата на костную ткань. Кроме того, в большом когортном поперечном исследовании, включавшем 731 пациента с РА, показано, что низкие дозы метотрексата не были предикторами развития ОП в поясничном отделе позвоночника и шейке бедренной кости [38]. Другими синтетическими БПВП, используемыми для лечения РА, являются лефлуномид, сульфасалазин и гидроксихлорохин; комбинации синтетических БПВП показали свою эффективность в отношении активности заболевания [39]. К сожалению, ни один из этих агентов не был изучен в отношении влияния на МПК. Тем не менее лефлуномид показал благоприятный эффект на параметры костной резорбции в лабораторных исследованиях [40]. Кальций и витамин D Адекватное потребление кальция и витамина D является базисным средством профилактики и лечения ОП и саркопении для всех групп больных РА. Особого внимания заслуживают пациенты с РА, длительно получающие ГК (более 3 мес), ввиду быстрого развития у них нарушений кальциевого обмена со снижением абсорбции кальция в кишечнике и вторичным повышением паратиреоидного гормона в сыворотке крови [47]. Витамин D признается в качестве ключевого регулятора костных и мышечных метаболических процессов (рис. 5), вместе с тем его неконтролируемое назначение не является безопасным и должно быть строго обоснованным [48]. Назначение препаратов кальция и витамина D связано с достоверным уменьшением частоты переломов проксимального отдела бедра и переломов других локализаций у женщин в постменопаузе и у мужчин [49]. Оптимальным и безопасным считается содержание сывороточного витамина D в пределах 75-125 нмоль/л (30-50 нг/мл). Если данный уровень витамина D не удается достичь пребыванием на солнце и диетой, то целесообразно назначение витамина D в виде лекарственных препаратов в дозе 400-800 МЕ/сут [50]. Всем больным РА со значениями МПК в пределах остеопении и ОП показано назначение препаратов кальция в дозе 1000-1500 мг/сут, что соответствует 4 единицам молочной пищи (например, стакан молока, бутерброд с сыром и стакан йогурта). Назначение кальция в более высоких дозах не рекомендуется в связи увеличение частоты случаев кардиоваскулярных осложнений [51, 52]. Прием препаратов кальция в виде монотерапии (без приема витамина D) не оказывает положительного эффекта на показатели МПК. Одним из препаратов, представляющих собой комбинацию витамина D3 (колекальциферол) и кальция, является Кальцемин Адванс (Calcemin Advance). Взрослым и детям старше 12 лет препарат назначается по 1 таблетке 2 раза в сутки. Наряду с витамином D3 в дозе 200 МЕ и кальцием в виде кальция цитрата и кальция карбоната в состав данного препарата входят цинк, медь, магний, марганец, бор, имеющие дополнительные положительные эффекты на костную ткань и суставной хрящ. Контролируемых исследований, изучавших влияние дополнительного приема препаратов магния на костную ткань, было проведено мало, а полученные в них результаты недостаточно убедительны. Однако было показано, что дополнительное назначение магния наиболее эффективно у тех пациентов, у которых имелось изначально низкое значение сывороточного содержания данного микроэлемента, а именно пожилым пациентам с синдромом немощности и пациентам с наличием хронических заболеваний [53]. Медь, цинк и марганец входят в состав ряда ферментов, участвующих в процессах костного обмена. Установлена положительная корреляция между показателями МПК проксимального отдела бедренной кости и поясничного отдела позвоночника с уровнем меди и цинка в сыворотке крови [54, 55]. Бор оказывает влияние на метаболизм витамина D в организме и снижает избыточную активность паратиреоидного гормона, тем самым приводя к положительному эффекту на костную ткань [56]. Представленные минералы еще называют остеотропными в связи с их способностью влиять на синтез коллагена, из которого на 90% состоит костный матрикс. Особое значение остеотропные минералы приобретают при репарации кости после перелома. В одной из экспериментальных работ было показано, что сочетанный прием кальция с остеотропными минералами и витамином D (Кальцемин Адванс) способствует улучшению и ускорению темпов сращивания берцовой кости после перелома в 1,6 раза, повышает прочность и эластичность костной ткани [57]. Поэтому для профилактики и лечения ОП очень важно дополнительное включение препаратов, содержащих помимо кальция и витамина D различные микронутриенты (медь, цинк, марганец и др.). Физическая активность К дополнительным мерам профилактики костно-мышечных потерь относятся рекомендации по оптимальному уровню физической активности для улучшения прочности костей, поддержания мышечной силы и баланса [58]. Регулярные силовые анаэробные физические нагрузки с прогрессивным сопротивлением в сочетании с аэробными тренировками приводят к замедлению потери МПК в проксимальном отделе бедренной кости [59], увеличению мышечной массы и силы, а также положительно влияют на функциональный статус больных РА [60]. Для пациентов с РА предпочтение следует отдавать таким занятиям, как плавание, езда на велосипеде, тай-чи и др. В исследовании A.Lemmey и соавт. было показано, что выполнение регулярных физических тренировок больными РА в течение 24 нед приводило к достоверному увеличению тощей массы тела на 1,2 кг и снижению жировой массы туловища на 2,5 кг [61]. Эффективность физических нагрузок превышает результаты других видов лечения саркопении, применяющихся без сочетания с физической нагрузкой [33]. Однако необходимо помнить, что высокая интенсивность силовых тренировок возможна и безопасна только у больных с хорошо контролируемым течением РА [62]. Рекомендации по диете Особого внимания заслуживают и диетические рекомендации пациентам, направленные на поддержание анаболических процессов, применение пищи с высоким содержанием белков и аминокислот. В ежедневный рацион необходимо включать 25-30 г белка за 1 прием пищи или 0,8 г белка/кг массы тела в день [63]. Антисаркопеническая диета включает употребление в день 1 стакана молока (около 300 мг кальция), 500 г фруктов и овощей, а также продуктов, обогащенных омега-3 полиненасыщенными жирными кислотами. Антиостеопоротическая терапия Бисфосфонаты способны ингибировать синтез провоспалительных цитокинов и развитие костных эрозий при РА [64]. У пациентов с ранним артритом бисфосфонаты в комбинации с метотрексатом эффективно предотвращают развитие костной деструкции [65]. Прием бисфосфонатов ассоциирован с 27% снижением риска смерти у пожилых больных по сравнению с пациентами, не получавшими данной терапии [66]. Заключение ОП и саркопения - возрастассоциированные многофакторные перекрестные патологические состояния, характеризующиеся снижением костной и мышечной массы с увеличением риска падений и переломов. Особую актуальность данные нарушения приобретают у больных РА, так как значительно ухудшают течение и прогноз болезни. Своевременная диагностика, проведение профилактики и лечения ОП и саркопении с воздействием на модифицируемые факторы риска, активность ревматоидного воспаления, назначение антиостеопоротической терапии, регулярные физические упражнения с сопротивлением, соблюдение диетических рекомендаций позволят предотвратить костно-мышечные потери у больных РА. Важными компонентами комплексного лечения больных РА является назначение кальция и витамина D. Кальцемин и Кальцемин Адванс - препараты выбора в лечении костно-мышечных нарушений.

About the authors

A. A Muradyants

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: elitarsoft@list.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

N. A Shostak

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: shostakkaf@yandex.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

A. A Kondrashov

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: kaartem@gmail.com
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

V. T Timofeev

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: vtt3@yandex.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

References

Supplementary files