Recurrent mixed urogenital infections in women: correction strategy of mucosal immunity

Full Text

Введение Воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) - группа самостоятельных нозологических форм верхних отделов репродуктивного тракта женщины, которая может включать в себя комбинацию эндометрита, сальпингита, оофорита и осложняться тубоовариальными абсцессами или тазовым перитонитом. ВЗОМТ в структуре гинекологической патологии занимают лидирующие по- зиции и составляют 60-65% всех гинекологических забо- леваний. С 1991 г. в России отмечался рост гинекологиче- ской патологии, в том числе и воспалительных заболева- ний гениталий, с тех пор частота ВЗОМТ не имеет тенден- ции к снижению. Наибольший пик заболеваемости наблю- дается у сексуально активных женщин в возрасте от 15 до 24 лет, после достижения 30 лет их частота значительно снижается, что может быть связано с изменением полово- го поведения женщин и появлением защитных антител в цервикальном канале [1]. Иммунология урогенитального тракта Мукозальный иммунитет (иммунитет слизистых оболо- чек) мочеполовых путей женщин обладает своими собст- венными функциями, такими как поддержка развития эм- брионов во время беременности, функционирование жен- ских половых органов при копуляции, при контакте с внешней средой. Мукозальный иммунитет состоит из врожденного и адаптивного иммунного ответа, на кото- рый влияют системный иммунитет и гормональные изме- нения во время менструального цикла. Гормоны регули- руют иммунную систему на всем протяжении женского ре- продуктивного тракта, создавая условия для миграции сперматозоидов, оплодотворения, имплантации и бере- менности [2, 3]. Врожденный иммунитет включает в себя механические барьеры - эпителий, слизь, уровень кислотности (рН), си- стему комплемента и клетки иммунной системы. Плоский эпителий влагалища и эктоцервикса составляет основную часть слизистой оболочки женских половых путей и соз- дает значительный физический барьер для низкомолеку- лярных форм патогенов благодаря плотной многослой- ной структуре. Проникновение патогенов осуществляется в основном через клетки-мишени, такие как клетки Лан- герганса и СD4+ Т-лимфоциты. Слизь образует очень гу- стой гель, который состоит из муцинов, его водянистая часть насыщена иммуноглобулинами (Ig) и антимикроб- ными пептидами. Также важным защитным компонентом слизи является кислая рН среды урогенитального тракта. Она поддерживается местными бактериями-комменсала- ми, которые производят молочную кислоту и пероксид во- дорода (Н2О2) с антимикробной активностью. Эпители- альные клетки, слизь и молочная кислота, а также белки системы комплемента образуют динамическую физиоло-гическую структуру, которая взаимодействует с микро- организмами, предотвращая инфицирование. Макрофаги и дендритные клетки являются важными клетками, кото- рые фагоцитируют и уничтожают патогены с помощью кислоты и переваривающих ферментов. Макрофаги жен- ского урогенитального тракта сконцентрированы преиму- щественно в эндометрии и миометрии. В эндометрии их количество регулируется эстрадиолом и прогестероном. Во влагалище уровень макрофагов остается стабильным на протяжении всего менструального цикла. NK-клетки состоят примерно на 70% из лейкоцитов в эндометрии слизистой оболочки, они имеют фенотипические харак- теристики, которые отличаются от NK-клеток перифери- ческой крови, так как экспрессируют маркеры CD9, CD69 и CD94. NK-клетки матки стимулируют местные воспали- тельные реакции путем продукции провоспалительных цитокинов и хемокинов, таких как гранулоцитарно-мак- рофагальный колониестимулирующий фактор, интерлей- кин-10, 8 и интерферон (ИФН)-?, тем самым вызывая акти- вацию макрофагов и генерацию цитотоксических Т-кле- ток. Нейтрофилы присутствуют по всему урогенитальному тракту женщин; больше всего их обнаруживают в маточ- ных трубах, затем их количество прогрессивно снижается от верхних половых путей до влагалища. Они помогают разрушать ткани эндометрия во время менструации и уси- ливают врожденную иммунную защиту. Отмечается значи- тельное увеличение популяции нейтрофилов в эндомет- рии в течение менструации, которому предшествует уве- личение интерлейкина-8 [2-4]. Врожденный иммунный ответ женской половой систе- мы регулируется цитокинами и хемокинами. ИФН являют- ся важным семейством цитокинов, участвующих в имму- нитете слизистых оболочек женского репродуктивного тракта, особенно в отношении вирусов. ИФН быстро нара- батываются в присутствии вирусов и бактерий. В боль- шинстве случаев секреция хемокинов важна для привлече- ния иммунных клеток на поверхность эпителия [5]. Адаптивный иммунитет - патоген-специфический им- мунный ответ, который развивается вследствие стимуля- ции антигенпредставляющих клеток, Т-клеточной презен- тации и секреции B-клетками антител. К антигенпредстав- ляющим клеткам в женских половых путях относятся мак- рофаги, дендритные клетки, клетки Лангерганса, клетки эпителия шейки матки и эндометрия. Эффекторными компонентами являются СD4+ Т-клетки и цитокины, кото- рые они секретируют, СD8+ Т-клетки и Ig. CD4+ Т-клетки, как правило, подразделяются на Тh1 и Тh2, их развитие прямо или косвенно опосредуется цитокинами при анти- генной стимуляции, которая находится под влиянием гор- монов. Тh1-клеточный иммунитет включает уничтожение внутриклеточных патогенов макрофагами и активирован- ными CD8+ Т-клетками. CD4+ Т-клетки секретируют высокие уровни ИФН-?, который, в свою очередь, активирует CD8+ Т-клетки, что приводит к разрушению инфициро- ванных вирусом клеток. В урогенитальном тракте женщин CD8+ Т-клетки преобладают над CD4+ Т-клетками. В секре- торной фазе цикла, когда могут произойти овуляция и им- плантация, клеточный иммунитет в матке обеспечивает более стабильную работу иммунной системы [6]. Гуморальный иммунитет характеризуется производ- ством антигенсвязывающих антител, способствуя фагоци- тозу и индукции антителозависимой клеточноопосредо- ванной цитотоксичности или элиминации антигенов че- рез систему комплемента. В первую очередь в слизистой оболочке половых путей обнаруживают IgG и IgA. Тради- ционно IgA является основным Ig, который присутствует в выделениях, однако в женских половых путях секреция IgG преобладает над секрецией IgA. Объем Ig, присут- ствующих в шеечно-влагалищной секреции, строго регу- лируется гормонами, поэтому изменяется в течение мен-струального цикла с заметным снижением в период овуля- ции. По данным Shrier и соавт., уровни IgA и IgG снижаются в течение фолликулярной фазы, достигая минимума в пе- риод овуляции, и увеличиваются в течение лютеиновой фазы. Эта особенность может рассматриваться как меха- низм, который способствует выживанию сперматозоидов в слизистых оболочках половых органов и обеспечивает эффективность оплодотворения. B-лимфоциты, которые синтезируют и секретируют Ig, изобилуют в эндоцервиксе, но их очень мало во влагали- ще. В генитальном тракте IgA находится в полимерной форме (pIgA), транспортируется в просвет через рецептор полимерного Ig (pIgR) и выделяется в виде секреторного IgA (sIgA). Экспрессия pIgR в эпителии женских половых путей активируется цитокинами (ИФН-?), выделяемыми активированными Т-лимфоцитами, и гормональным влиянием. IgG - это мономерный Ig, и, вероятно, он не транспортируется через pIgR. Тем не менее IgG также нахо- дят в слизистых выделениях, где он играет ключевую роль в иммунном ответе [2, 3, 7]. Вагинальный микробиоценоз В настоящее время большое значение в развитии воспа- лительных заболеваний половых органов отводится нор- мальной микрофлоре влагалища, обеспечивающей коло- низационную резистентность генитального тракта. Коло- низационная резистентность подразумевает совокупность механизмов, обеспечивающих стабильность количествен- ного и видового состава нормальной микрофлоры, что предотвращает заселение влагалища патогенными микро- организмами или чрезмерное размножение условно-пато- генных микроорганизмов, входящих в состав нормально- го микроценоза, и распространение их за пределы эколо- гической ниши. Вагинальная микроэкосистема состоит из постоянно обитающих и транзиторных микроорганизмов. Состоя- ние колонизационной резистентности влагалища связы- вают именно с постоянно обитающей микрофлорой, ко- торая у женщин репродуктивного возраста представлена обширной группой перекись-продуцирующих лактоба- цилл - Lactobacillus crispatus, L. casei, L. rhamnosus, L. aci- dophilus, L. fermentum, L. plantarum, L. jensenii. Благодаря спе- цифической адгезии на эпителиальных клетках влагалища образуется биопленка, состоящая из микроколоний лакто- бацилл, окруженных продуктами их метаболизма - глико- каликсом. Основная их функция - создание особой ки- слой среды (рН 4,5). Эта среда способствует уничтожению и созданию неблагоприятных условий для размножения патогенной и транзиторной условно-патогенной микро- флоры. Кроме того, нормальная лактофлора стимулирует местную иммунную защиту организма [6]. Помимо лактофлоры на слизистых оболочках влагали- ща могут присутствовать и условно-патогенные микро- организмы, которые не оказывают положительного влия- ния на микробиоценоз влагалища, но, присутствуя в низ- ком титре, не приводят к развитию воспаления. В то же время при повышении концентрации условно-патоген- ных микроорганизмов могут развиваться дисбиотические состояния, снижающие качество жизни пациенток и ока- зывающие влияние на их репродуктивную функцию. Сре- ди условно-патогенных микроорганизмов, заселяющих слизистые влагалища женщины, к клинически значимым относятся следующие: • Микроорганизмы, ассоциированные с бактериальным вагинозом (БВ): Gardnerella vaginalis, Atopobium vaginae. • Аэробные микроорганизмы, приводящие к развитию аэробного вагинита: Enterobacteriaceae spp. , Streptococcus spp., Staphylococcus spp. и др. • Условно-патогенные микоплазмы: Ureaplasma parvum/ Ureaplasma urealyticum и Mycoplasma hominis. • Наиболее распространенные виды грибов рода Candida - возбудители кандидоза: Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis. К транзиторным, облигатно-патогенным, микроорга- низмам относятся: • Chlamydia trachomatis. • Neisseria gonorrhoeae. • Trichomonas vaginalis. • Mycoplasma genitalium. Размножаясь на слизистых оболочках урогенитального тракта, они приводят к развитию патологических состоя- ний: урогенитальный хламидиоз, гонококковая инфекция, урогенитальный трихомониаз, инфекция, ассоциирован- ная с M. genitalium [8, 9]. В разные периоды жизни женщины в зависимости от ак- тивности репродуктивной функции микроценоз влагали- ща имеет определенные особенности, однако в любом пе- риоде взаимодействие микрофлоры с иммунной системой организма обеспечивает состояние колонизационной ре- зистентности. Таким образом, вагинальная микроэкоси- стема динамичная и многокомпонентная по видовому со- ставу. Строгая эстрогенная зависимость является ее от- личительной особенностью и объясняет динамическую изменчивость на разных этапах жизни женщины (отсут- ствие функциональной активности яичников в детском возрасте, половое созревание, детородный возраст, постменопауза) и на протяжении менструального цикла в репродуктивном возрасте [6]. К предрасполагающим факторам риска развития инфек- ционно-воспалительных заболеваний женской половой сферы можно отнести: • молодой возраст; • наличие заболеваний, передаваемых половым путем (ЗППП), в анамнезе, новый половой партнер; • частая смена половых партнеров; • отсутствие применения адекватных средств контрацеп- ции и первичной профилактики ЗППП (незащищенный секс); • неблагоприятный преморбидный фон, общее снижение иммунологической резистентности организма, наличие хронической эндогенной интоксикации (хронический алкоголизм, наркомания и др.); • прерывание беременности; • внутриматочные манипуляции - прерывание беремен- ности, введение внутриматочной контрацепции, сприн- цевания, гистеросальпингография, малоинвазивная хи- рургия, экстракорпоральное оплодотворение [10, 11]. В 60% случаев причиной воспалительных заболеваний половых органов являются инфекционные агенты. В структуре заболеваний женской половой сферы воспа- лительные процессы влагалища и шейки матки, обуслов- ленные условно-патогенной флорой, занимают лидирую- щее положение. Существенное место занимает и аэробный, или неспецифический, вагинит, при котором происходит замена анаэробных видов лактобацилл, превалирующих в норме, на аэробные бактерии, главным образом Streptococ- cus spp., Staphylococcus spp., бактерии семейства Еnterobactе- riасеае (Escherichia coli, Klebsiella spp., Citrobacter spp., Enter- obacter spp., Serratia spp., Proteus mirabilis, Morganella mor- ganii) [1]. Практически все микроорганизмы, присутствую- щие во влагалищном биотопе (за исключением лактобакте- рий), могут принимать участие в воспалительном процес- се. Роль нарушения баланса вагинальной микрофлоры в развитии вагинитов, цервицитов показана многими иссле- дователями. Чрезмерный рост микроорганизмов сопряга- ется с выработкой ими ферментов, которые совместно с тканевыми и лейкоцитарными протеазами вызывают значительную деструкцию тканей. Повреждая биологиче- ский барьер, они увеличивают в несколько раз вероятность инфицирования возбудителями, передаваемыми половым путем. Показано повышение частоты инфицирования C. trachomatis и ВПЧ-инфекцией у женщин с БВ. Метаболи- ческие изменения в вагинальном секрете у женщин с нару- шениями микрофлоры приводят к продукции таких про- дуктов, как пропионат и бутират, способных повредить эпителиальные клетки. Все это способствует формирова- нию стойкого очага воспаления в малом тазу. Иммунотерапия при ВЗОМТ Инфекционно-воспалительная патология - классиче- ский пример заболеваний, сопровождающихся формиро- ванием вторичных иммунодефицитных состояний. Не- обходимость включения иммунокорректоров в комплекс- ную терапию при инфекционном процессе может быть обоснована: • возникновением и усилением дисфункции иммунной системы; • возрастанием ограничения возможности этиотропной терапии; • появлением новых и трансформацией известных этио- патогенов; • формированием патогенных вирусно-бактериальных ассоциаций и устойчивых штаммов; • изменением соотношения между симбиотической и па- тогенной флорой; • возрастанием количества и выраженности различных осложнений основной этиотропной терапии; • возрастанием длительности и стоимости лечения [11]. Лечение Согласно European guideline for the management of pelvic inflammatory disease (2012 г.) лечение ВЗОМТ назначается с учетом давности заболевания, клинической картины, ло- кализации поражения, наличия или отсутствия осложне- ний [10]. Подбор адекватных этиотропных (антибактери- альных, противогрибковых и противовирусных) средств - первый и основной шаг в терапии воспалительных про- цессов урогенитального тракта женщин. Но современное понимание патогенеза этих состояний определяет огром- ную роль иммунных механизмов, нарушение функции ко- торых приводит к развитию патологического состояния. Это в первую очередь местный иммунитет слизистых обо- лочек, который в норме призван поддерживать нормаль- ный биоценоз мочеполовых путей, сдерживая и блокируя патогены на местном уровне. При его недостаточности и распространении инфекционно-воспалительного про- цесса, а также при развитии осложнений речь уже идет о нарушении в системном иммунитете, развитии вторичных иммунодефицитных состояний системного уровня. Таким образом, нарушение функции местного и системного им- мунного ответа может приводить к хронизации и/или ча- стому рецидивированию воспаления, которое не коррек- тируется монотерапией этиотропными препаратами и требует комплексного применения иммуномодуляторов. Цель иммунотерапии - коррекция и стабилизация иммун- ных нарушений в период обострения заболевания и на этапе реабилитации, а ее результатом должно стать пред- упреждение хронизации воспалительного процесса и раз- вития рецидива заболевания. В настоящее время среди лекарственных средств, обла- дающих иммуномодулирующими свойствами, выделяют препарат Полиоксидоний®. Он быстро купирует интокси- кацию, воспаление и модулирует общий и местный им- мунный ответ. Полиоксидоний®: спектр иммуномодулирующей активности Полиоксидоний® - препарат, обладающий широким спектром фармакологического действия, не имеет анало- гов в мире и применяется в практической медицине не первое десятилетие [12]. Полиоксидоний® (азоксимера бромид) был создан в ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России Р.В.Петровым, Р.М.Хаитовым, А.В.Некрасо- вым и др. Препарат совместим с антимикробными препа- ратами, ИФН и их индукторами, а его иммуностимулирую- щий эффект связан со способностью активировать клетки моноцитарно-макрофагальной системы. Следствием акти- вации клеток этой системы является повышение функцио- нальной активности практически всех звеньев защиты ор- ганизма от инфекции: • факторов естественной резистентности - нейтрофилов, моноцитов, макрофагов, NK-клеток; • факторов приобретенного иммунитета - гуморального и клеточного. Активация клеток моноцитарно-макрофагальной систе- мы ведет к повышению миграции нейтрофилов в воспали- тельный очаг, усилению активности лизосомальных фер- ментов, повышению способности фагоцитов поглощать и убивать патогены, что усиливает антиинфекционную рези- стентность организма. Другое важное иммуномодулирую- щее свойство Полиоксидония - его способность усиливать образование антител как к тимусзависимым, так и тимусне- зависимым антигенам. Параллельно с этим происходит и активация клеточного иммунитета. Повышается способ- ность NK-клеток и антиген-неспецифических Т-киллеров убивать клетки, зараженные внутриклеточными возбудите- лями (вирусами, хламидиями, микоплазмами). Детоксицирующее действие связано с особенностями химической структуры Полиоксидония. Являясь высоко- молекулярным веществом, содержащим на своей поверх- ности большое количество активных группировок, Полиоксидоний® обладает способностью сорбировать на своей поверхности разные токсические вещества, в том числе микробной природы, и тем самым усиливать их элиминацию из организма. Кроме этого, препарат обладает антиоксидантными и мембраностабилизирующими свойствами. Так же, как и де- токсицирующие, они тесно связаны с особенностями его химической структуры. Как антиоксидант Полиоксидоний® способен удалять из организма различные кислородные радикалы, что существенно уменьшает их повреждающее действие на органы и ткани и снижает остроту воспали- тельного процесса. Способность стабилизировать мембра- ны клеток существенно снижает чувствительность клеток к повреждающему действию некоторых химиотерапевтиче- ских лекарственных средств, в частности иммунодепрес- сантов [13, 14]. Терапия смешанных вагинальных инфекций Имеется большое количество работ, посвященных из- учению эффективности препарата Полиоксидоний® как в комплексных схемах лечения БВ, ВЗОМТ разной этиоло- гии, так и в монотерапии (профилактика воспалительных заболеваний, послеоперационный период и другие со- стояния). Так, касательно лечения БВ и хронических воспалитель- ных заболеваний внутренних половых органов (ХВЗВПО) проведено исследование на базе кафедры акушерства и ги- некологии ГБОУ ВПО «Московский государственный меди- ко-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова» Минздрава России под руководством А.З.Хашукоевой и со- авт. по использованию препарата Полиоксидоний®. Прове- дение комплексной терапии с включением препарата Полиоксидоний® у пациенток с обострением ХВЗВПО поз- волило сократить сроки их пребывания в стационаре на 5,6 дня, тогда как больные, получающие только базисную антибактериальную терапию, находились в стационаре 12,5 дня. Схема применения препарата Полиоксидоний® в дозе 12 мг: интравагинально №10 по 1 суппозиторию в течение 3 дней, остальные 7 суппозиториев - 1 раз в 2 дня в сочетании с базисной антибактериальной терапией (ис- пользовались антибиотики широкого спектра действия: офлоксацин по 200 мг 2 раза в сутки, метронидазол 250 мг 3 раза в день, нистатин по 500 тыс. ЕД 4 раза в день - в тече- ние 7 дней). При проведении курса терапии препаратом Полиоксидоний® показатели всех клинико-лабораторных данных у пациенток 1-й группы (n=39), его получавших, имели выраженный положительный характер. Более того, уже на 6-е сутки наблюдалось исчезновение общих и мест- ных клинических симптомов заболевания (слабость, зуд, жжение, патологические выделения из половых путей, от- ек и гиперемия половых органов) у 95,1% пациенток, что на 5-7 сут быстрее в сравнении с пациентками 2-й группы (n=47), получавшими только базисную антибактериаль- ную терапию. Это свидетельствует о двукратном увеличе- нии эффективности терапии при включении иммуномо- дулятора Полиоксидоний® в схемы лечения пациенток с БВ и обострением ХВЗВПО. Установлено, что препарат в форме вагинальных суппозиториев не обладает побочны- ми эффектами. Положительная динамика исследуемых иммунологических, бактериологических, клинических па- раметров позволила рекомендовать применение препара- та Полиоксидоний® в виде вагинальных свечей по следую- щей схеме: по 12 мг ежедневно в течение 3 дней и далее по 12 мг 1 раз в 2 дня 10 введений в сочетании с базисной ан- тибактериальной терапией и последующим восстановле- нием нормального микробиоценоза влагалища [15]. Комплексная терапия рецидивирующих инфекций ниж- него отдела урогенитального тракта, включающая приме- нение препарата Полиоксидоний® в виде суппозиториев, у 34 женщин в возрасте от 16 до 39 лет проведена М.Х.Код- жаевой и соавт. на базе ГБОУ ДПО «Российская медицин- ская академия последипломного образования» Минздрава России. Обследование включало клинико-инструменталь- ные методы: микроскопию мазка из влагалища, цервикаль- ного канала и уретры, исследование соскоба методом по- лимеразной цепной реакции, микробиологическое иссле- дование содержимого влагалища, расширенную кольпо- скопию, рН-метрию вагинального секрета, «аминный» тест с 10% раствором КОН. Обследование проводили до лече- ния, через 5-7 дней и спустя 1-1,5 мес после курса тера- пии. Первую группу составили 16 женщин, получавших ан- тибактериальную терапию (офлоксацин 200 мг 2 раза в день). Во 2-ю группу вошли 18 больных, помимо антибио- тика получавших Полиоксидоний® интравагинально в ви- де свечей по 12 мг через день №10. Эффективность прово- димой терапии оценивали по клиническим и лаборатор- ным данным. В результате при микроскопии вагинальных мазков через 5-7 сут и 1-1,5 мес после окончания лечения у всех пациенток 1-й группы были обнаружены низкие титры лакто- и бифидобактерий. В мазках у 9 (50%) паци- енток из 2-й группы регистрировали увеличение титра лактобацилл уже на 5-е сутки. По данным микробиологи- ческого исследования, элиминация патогенной микро- флоры (U. urealyticum - 66,6% случаев; C. trachomatis - 30,5%; M. hominis - 31,6%) произошла у 50% пациенток контрольной группы и 66,6% - основной. Также после кур- са лечения уменьшение количества выделений из половых путей отмечали 11 (68%) пациенток 1-й группы и 15 (83%) женщин 2-й группы; уменьшение зуда и жжения в области вульвы отмечали соответственно 3 (18%) и 6 (37%) обсле- дованных, дизурические расстройства после лечения не отмечены ни у одной пациентки, у 13 (72%) женщин ос- новной группы и 8 (37%) - контрольной выявлена поло- жительная динамика кольпоскопической картины. Полу- ченные данные свидетельствуют о выраженном терапев- тическом эффекте препарата Полиоксидоний® [16, 17]. Исследование новых подходов в лечении обострения ХВЗВПО с применением иммуномодулирующей терапии Полиоксидонием проведено Л.Е.Смир- новой (ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И.Евдо- кимова) в группе из 86 пациенток в воз- расте от 18 до 42 лет. Основную группу составили 39 пациенток, которым про- водили базисную антибактериальную терапию в сочетании с препаратом Полиоксидоний®. Пациентки получали препарат Полиоксидоний® по 12 мг ин- травагинально ежедневно в течение 3 дней, в последующем суппозитории вводились 1 раз в 3 дня. Курсовая доза Полиоксидония составила 120 мг. Од- новременно проводилась базисная ан- тибактериальная терапия, включающая офлоксацин (200 мг каждые 12 ч 2 раза в сутки на протяжении 7 дней) или док- сициклин (100 мг каждые 12 ч 2 раза в сутки на протяжении 7 дней), метро- нидазол (250 мг каждые 8 ч 3 раза в сут- ки на протяжении 7 дней), нистатин (500 тыс. ЕД каждые 6 ч 4 раза в сутки на протяжении 7 дней). В контроль- ную группу вошли 47 больных, кото- рым проводилась только базисная ан- тибактериальная терапия. Пациенткам обеих групп проводи- ли лечение преформированными фи- зическими факторами (диадинамиче- ские токи, ультразвук в импульсном режиме). Комплексное обследование включало опрос, объективное и гине- кологическое обследование/осмотр, лабораторные методы, общеклиниче- ские методы исследования, микро- биологическое, бактериоскопиче- ское, бактериологическое исследова- ние, метод прямой иммунофлюорес- ценции, ДНК-диагностику методом полимеразной цепной реакции, им- мунологические методы, ультразвуко- вое исследование (УЗИ) органов ма- лого таза в динамике и статистиче- ское исследование. Заболевания шей- ки матки, цервикального канала и вла- галища выявлялись в виде эктопии (27,9%), эндоцервицита (20,9%) и кольпита (22%). При УЗИ органов ма- лого таза, проведенном у всех пациен- ток до начала лечения, выявлялись эхографические признаки хрониче- ского сальпингита (100%), обостре- ния хронического эндомиометрита (20,9%), сальпингоофорита (82,5%), спаечного процесса в малом тазу (44,6%), кистозной дегенерации яич- ников (17,4%). У всех обследованных больных была выявлена смешанная инфекция, в большинстве случаев представленная возбудителями ЗППП и условно-патогенными микроорга- низмами, наибольшая активность или вирулентность среди которых вы- явлена у Streptococcus spp., Staphylococ- cus spp. и микроорганизмов кишечно- го происхождения - Enterococcus spp. и Escherihia coli. Выявленные наруше- ния местного иммунитета проявля- лись в повышении уровня IgG в 2 раза (p<0,05), снижении уровня IgA в 5 раз (p<0,05) и sIgA - в 2 раза (p<0,05) при практически неизмененном уровне IgM, что свидетельствовало о прогрес- сировании заболевания и переходе его в хроническую стадию. Местные и общие клинические симптомы после проведенной ком- плексной терапии у пациенток основ- ной группы исчезли практически полностью, тогда как в контрольной группе у 1/3 пациенток сохранились боли и патологические выделения из половых путей, у 10,6% - зуд и 2,1% - чувство жжения наружных половых органов, у 4,2% - дизурические рас- стройства, у 4,2% - диспареуния. После проведенной антибактериаль- ной терапии у 23,4% больных во 2-й группе оставалось снижение фи- зической активности, на слабость и головные боли продолжали жаловать- ся 25,5 и 8,1% больных соответствен- но. Проведенная комплексная тера- пия больных с обострением ХВЗВПО с включением Полиоксидония позво- лила в среднем на 5-7 дней быстрее по сравнению с остальными пациент- ками добиться улучшения состояния, что проявлялось улучшением общего самочувствия, исчезновением болево- го синдрома или уменьшением его интенсивности, быстрым исчезнове- нием общих и местных клинических симптомов данного заболевания. При контрольном УЗИ органов малого та- за, проведенном на 5-7-е сутки лече- ния, отмечалась положительная дина- мика (отсутствие свободной жидко- сти в позадиматочном пространстве, нормализация звукопроводимости тканей яичников) у 80,2% пациенток основной группы. При этом у 79% пациенток 2-й группы положительные изменения ультразвуковой картины происходили на 10-14-е сутки терапии. Проведенная комплексная терапия обострения ХВЗВПО с включением Полиоксидония способствовала значитель- ному улучшению микробного пейзажа, что подтверждает- ся микробиологическими методами исследования. Так, у пациенток основной группы при контрольной микроско- пии отделяемого влагалища и цервикального канала спе- цифических возбудителей и «ключевых» клеток обнаруже- но не было, а частота обнаружения C. albicans уменьшилась в 9 раз. В то же время проведение только антибактериаль- ной терапии у пациенток контрольной группы привело к уменьшению количества специфических возбудителей в 1,6 раза, и наблюдалась лишь тенденция к уменьшению ча- стоты выявляемости C. albicans и «ключевых» клеток. При контрольном бактериологическом исследовании количе- ство условно-патогенных микроорганизмов у пациенток основной группы уменьшилось почти в 1,6 раза, тогда как у больных контрольной группы полимикробный пейзаж улучшился незначительно - в 1,1 раза. В 92% случаев у па- циенток основной группы была достигнута элиминация специфических возбудителей из шеечной слизи, тогда как у пациенток контрольной группы элиминация возбудите- лей достигнута лишь в 32% случаев. После проведения ком- плексного лечения обострения ХВЗВПО с включением Полиоксидония у пациенток основной группы уровень Ig в слизи цервикального канала достиг значений нормы: IgG - 0,56±0,06 г/л (p<0,05), IgA - 0,53±0,05 г/л (p<0,05), sIgA - 0,44±0,10 г/л (p<0,05), IgM - 0,19±0,08 г/л. Таким об- разом, включение иммуномодулятора Полиоксидония в комплексную терапию позволяет значительно снизить до- зы и длительность применения антибактериальных, про- тивовоспалительных препаратов у больных с обострени- ем ХВЗВПО, способствует сокращению сроков пребыва- ния в стационаре, удлинению периода ремиссии [14]. Применение иммуномодулирующей терапии при неспе- цифических воспалительных заболеваниях гениталий проведено на базе ГБОУ ВПО «Ростовский государствен- ный медицинский университет» Минздрава России Л.П.Сизякиной и соавт. у 100 пациентов в возрасте от 18 до 49 лет, которые были разделены на 3 группы. Первая груп- па включала 30 больных, получавших стандартную тера- пию без иммунокоррекции: местную антимикробную те- рапию с применением вагинальных свечей Бетадин и, учи- тывая высокий процент хронического рецидивирующе- го течения заболевания у пациенток данной группы, ломефлоксацин в дозе 0,4 г 1 раз в день в течение 5 дней. Пациенткам второй группы (n=35) в комплексе со стан- дартной терапией дополнительно было проведено лече- ние препаратом Полиоксидоний® в виде вагинальных свечей (по 1 свече в дозе 12 мг ежедневно в течение 7 дней). В 3-ю группу были включены 35 больных, которым проводилась монотерапия препаратом Полиоксидоний® в виде вагинальных свечей (по 1 свече в дозе 12 мг еже- дневно в течение 7 дней). Продолжительность динамиче- ского наблюдения составила 5 мес. Больные обследовались до лечения, после окончания те- рапии и через 8 нед после лечения. После проведенного курса лечения у пациенток 1-й группы (без иммунокоррек- ции) отмечались субъективные улучшение (уменьшение зуда, жжения в области гениталий, выделений) на 5- 7-й день; при кольпоскопии гиперемия и отек слизистой влагалища сохранялись у 16,6% больных, гиперемия и отек слизистой шейки матки - у 13,3%. При изучении иммуно- логических параметров у пациенток этой группы не вы- явлено существенно значимых изменений клеточного зве- на иммунитета. Отсутствие существенных сдвигов отмеча- лось и в гуморальном звене. У пациенток 2-й группы улуч-шение состояния (уменьшение зуда, жжения в области ге- ниталий, снижение количества выделений) после лечения препаратом Полиоксидоний® в сочетании с традицион- ной терапией отмечалось уже на 1-2-е сутки от начала лечения. Кольпоскопическая картина нормализовалась к 4-5-му дню лечения. Отмечено сокращение суммарной частоты патологических типов биоценоза влагалища, что способствовало восстановлению колонизационной рези- стентности. Отмечена выраженная положительная иммунологиче- ская динамика у пациенток данной группы. Анализ показа- телей иммунного статуса пациенток выявил, что после проведенной терапии в клеточном звене отмечены уве- личение содержания лимфоцитов, выраженная положи- тельная иммунологическая динамика. Анализ показателей иммунного статуса пациенток выявил, что после прове- денной терапии в клеточном звене отмечено увеличение содержания лимфоцитов, экспрессирующих СD3+ (70,1±1,9% при норме 67-76%) с нормализацией их субпо- пуляционного состава. Увеличение содержания лимфоци- тов, экспрессирующих СD4+ (до 34,4±2,1% при норме 38-46%), сопровождается одновременным снижением лимфоцитов, обладающих супрессорно-цитотоксически- ми эффектами, в результате чего происходит статистиче- ски достоверное увеличение иммунорегуляторного индек- са. Позитивные сдвиги, наблюдающиеся в количественном отношении Т-лимфоцитов, происходят под действием препарата Полиоксидоний® в плане их функциональной активности. Так, статистически достоверно увеличение ко- личества лимфоцитов, несущих CD25+ (12,1±1,5% при норме 10-17%), что верифицирует способность препара- та Полиоксидоний® стимулировать как раннюю, так и позднюю активационную способность лимфоцитов. В гуморальном звене иммунной системы также выявле- ны статистически значимые сдвиги. При этом нормализа- ция содержания CD20-лимфоцитов (8,3±2,4% при норме менее 10%) сопровождается увеличением синтеза IgA и нормализацией уровня IgC. После проведения курса лече- ния препаратом Полиоксидоний® в качестве монотерапии (3-я группа) значительное улучшение самочувствия отме- тили 88,6% пациенток. Субъективное улучшение (умень- шение зуда, жжения в области наружных половых органов, отечности, снижение количества выделений) пациентки этой группы отмечали уже на 1-2-е сутки от начала лече- ния. У 11,4% пациенток монотерапия оказалась недоста- точно эффективной, больные продолжили курс лечения с использованием лекарственных препаратов по стандарт- ным методикам. Кольпоскопическая картина нормализо- валась у 94,3% пациенток группы монотерапии; у 88% от- мечалось восстановление микробиоценоза влагалища, что способствовало восстановлению колонизационной рези- стентности [17, 18]. Заключение На основании представленных данных можно говорить о высокой эффективности иммунотропной терапии пре- паратом Полиоксидоний® в гинекологической практике при лечении заболеваний, сопровождающихся длитель- ной персистенцией инфекционного агента, дисбиотиче- скими процессами, такими как БВ, неспецифический кольпит, ВЗОМТ, плохо поддающихся лечению стандарт- ными методами терапии. При применении препарата Полиоксидоний® в виде вагинальных свечей в лечении не- специфических вагинитов и цервицитов отмечалось бо- лее быстрое купирование клинических проявлений мест- ной воспалительной реакции влагалища, уменьшалась ин- токсикация, улучшалось общее состояние больных. Полиоксидоний® снижает микробную обсемененность и нормализует состав микробиоценоза влагалища в более ранние сроки, способствует восстановлению колониза-ционной резистентности без дополнительного примене- ния препаратов эубиотического ряда, что позволяет опти- мизировать традиционную антимикробную терапию. Полиоксидоний® обладает способностью оказывать усиливающий эффект на действие основных этиотроп- ных средств базисной терапии. Антимикробные химиоте- рапевтические препараты, убивая или подавляя функцио- нальную активность возбудителя, делают их более чув- ствительными к действию защитных сил организма - фа- гоцитоза, NK-клеток и T-лимфоцитов. Одновременное применение Полиоксидония и антимикробного препара- та наносит по возбудителю двойной удар, в результате че- го и достигается хороший клинический эффект. Включение иммуномодулятора в комплексную терапию является экономически оправданным, так как позволяет уменьшить применение антибактериальных, противогриб- ковых и противовоспалительных препаратов, сократить сроки пребывания пациентов в стационаре, а также сни- зить вероятность рецидивов, обострений и осложнений. Полиоксидоний® - иммуномодулятор, сочетающий в себе высокую клинико-иммунологическую эффективность и безопасность.

About the authors

A. E Shulzhenko

Institute of Immunology; A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: shulzhenko_ae@mail.got
115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoie sh., d. 24, str. 2; 127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

R. V Shchubelko

Clinic+31

119415, Russian Federation, Moscow, ul. Lobachevskogo, d. 42

I. N Zuykova

Institute of Immunology

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoie sh., d. 24, str. 2

References

Supplementary files