Bacterial prostatitis and prostatic fibrosis: modern view on the treatment and prophylaxis

Full Text

Появление симптомов, обусловленных поражением нижних мочевыводящих путей (симптомы нижних мочевых путей - СНМП), и хронической тазовой боли у мужчин вследствие заболеваний предстательной железы (ПЖ) всегда приводит к значительному нарушению качества жизни. Эпидемиологические исследования показывают, что распространенность СНМП, связанных с заболеваниями ПЖ, сравнима с частотой встречаемости ишемической болезни сердца и сахарного диабета. По данным ФГБУ «Центральный научно-исследовательский институт организации и информатизации здравоохранения» Минздрава России в 2014 г. зарегистрированы 1 365 538 больных с заболеваниями ПЖ, в 275 228 случаях диагноз был установлен впервые в жизни, при этом отмечено 517 новых случаев на 100 тыс. взрослого мужского населения [1]. По результатам эпидемиологического исследования EpiLUTS, проведенного в США, Великобритании и Швеции, установлено, что 72,3% мужчин старше 40 лет отмечали СНМП «иногда» и 47,9% - «часто». Симптомы, связанные с воспалением в ПЖ, отечественные и зарубежные авторы выявляли в разные периоды жизни у 35-50% мужчин [2-4]. Более чем в 90% случаев при наличии инфекции мочевыводящих путей (ИМП) и фебрильной лихорадки у мужчин наблюдается вовлечение в воспалительный процесс ПЖ [5]. Острый бактериальный простатит может развиваться спонтанно или быть осложнением ряда инвазивных манипуляций, прежде всего трансректальной биопсии ПЖ (ТРБПЖ) [6]. Примерно у 10% больных, перенесших острый бактериальный простатит, в дальнейшем имеет место хронический бактериальный простатит (ХБП), в 10% случаев развивается хронический простатит (ХП)/синдром хронической тазовой боли [7]. В мире ежегодно регистрируется более 1,1 млн новых случаев рака ПЖ и 300 тыс. смертей, вызванных этим заболеванием. Для выявления рака ПЖ в Европе и США каждый год выполняется более 1 млн ТРБПЖ [8, 9]. Ряд исследований последних лет был посвящен оценке риска развития инфекционно-воспалительных осложнений после ТРБПЖ [10-14]. Ретроспективное исследование, проведенное в Канаде, показало, что среди 75 190 мужчин риск госпитализации в течение 30 дней после ТРБПЖ вырос с 1% в 1996 г. до 4,1% в 2005 г., при этом в 72% - в связи с инфекционными осложнениями [11]. В похожем исследовании в США этот риск составил 6,9% [12]. В проспективном исследовании European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer среди 9 тыс. больных госпитализация потребовалась в 4,9%, а лихорадка наблюдалась в 0,8% случаев [13]. Международное многоцентровое исследование частоты осложнений после ТРБПЖ, проведенное в 2010-2011 гг., выявило наличие инфекционных осложнений у 3,5% больных [14]. Одним из основных факторов риска развития инфекционных осложнений является растущая резистентность микроорганизмов к антибиотикам, прежде всего к ципрофлоксацину, который назначается для профилактики этим больным. Резистентность штаммов Escherichia coli, выделенных из прямой кишки перед биопсией ПЖ, достигает 22% [15]. Предлагается таргетная антибактериальная профилактика, основанная на результатах обязательного бактериологического исследования проб из прямой кишки перед ТРБПЖ. Разумной альтернативой может быть применение антибиотиков других фармакологических групп с низким уровнем резистентности уропатогенов к ним, например фосфомицина трометамола, который ранее с этой целью не назначался. T.Cai и соавт. (2016 г.) наблюдали 1109 больных, перенесших ТРБПЖ, у 72 (6,5%) из них развилась симптоматическая ИМП, из них у 11 (0,9%) - уросепсис [16]. В 73,6% при наличии ИМП выявлены уропатогены, резистентные к фторхинолонам, поэтому у 62 (12,9%) из 477 больных, получавших ципрофлоксацин, отмечены симптомы ИМП. В то же время в группе больных, которым при ТРБПЖ был назначен фосфомицина трометамол, ИМП наблюдалась лишь у 10 из 632 (1,6%) больных (p<0,001). По мнению авторов этого исследования, фосфомицин может быть привлекательным альтернативным антибиотиком для периоперативной профилактики при ТРБПЖ в связи с низким уровнем бактериальной резистентности к препарату без перекрестной или параллельной резистентности к другим часто используемым антибиотикам. Терапия ХП ХБП характеризуется двумя основными признаками: рецидивирующими ИМП и персистенцией преимущественно грамотрицательных бактерий в секрете ПЖ. Среди возбудителей ХБП наибольшую роль играет E. coli, гораздо реже встречаются другие представители семейства Enterobacteriaceae и Pseudomonas spp. Роль грамположительных кокков, Ureaplasma urealyticum и Chlamydia trachomatis до сих пор подвергается сомнению, так как только на основании обнаружения специфического иммунного ответа можно считать выделенный микроорганизм непосредственным патогеном [17]. В клинических исследованиях по лечению ХБП предпочтение всегда отдавалось фторхинолонам. Кохрейновским центром опубликован обзор микробиологической и клинической эффективности применения различных фторхинолонов у этой группы больных [18]. Вместе с тем эти исследования были проведены в то время, когда уровень резистентности уропатогенов к фторхинолонам был низким. Оптимальная продолжительность курса лечения этими препаратами не была определена. Альтернативными препаратами являлись котримоксазол, .-лактамы и тетрациклины, однако окончательной доказательности не представлено. У некоторых больных ХБП, у которых выделены облигатные внутриклеточные микроорганизмы, такие как C. trachomatis, наблюдалась более высокая микробиологическая и клиническая эффективность макролидов по сравнению с фторхинолонами. Проблемы терапии бактериального простатита связаны с биологическим статусом микроорганизма, ростом резистентности возбудителей к антибактериальным препаратам, с одной стороны, и с барьером, препятствующим проникновению многих антибиотиков в ПЖ, - с другой. Только некоторые препараты в достаточной мере способны проникать в секрет ПЖ. На протяжении многих лет продолжает изучаться влияние фиброза ПЖ на ее функцию, мужскую фертильность и расстройства мочеиспускания у мужчин. Фиброз ткани железы является не только результатом хронического воспаления в ней, но и гипоксии, оксидативного стресса и хронической ишемии [19]. Исследования морфологических изменений в ткани ПЖ при разных формах ХП показывают, что воспалительный процесс проходит ряд стадий: альтеративную, экcсудативную и пролиферативную. Завершение продуктивной фазы воспаления сопровождается формированием очага склероза [20]. Необходимы дальнейшее изучение и профилактика фиброза ПЖ в результате воспаления, поскольку этот процесс является одним из основных факторов в патогенезе развития нарушений мочеиспускания (СНМП). Ряд исследований доказал, что избыточное отложение коллагена и фиброз в ПЖ нарушают функцию уретры у мужчин и приводят к появлению СНМП. Исследование J.Ma и соавт. (2012 г.) продемонстрировало, что ткань биоптатов ПЖ мужчин с умеренными/выраженными СНМП имеет большую механическую ригидность и значительно более высокое содержание коллагена, чем у мужчин с отсутствием или легкими СНМП [21]. В дальнейшем F.Cantiello и соавт. (2013 г.) показали более высокое содержание коллагена в ткани ПЖ при ее воспалении по сравнению с контрольной группой [22]. Бактериальное воспаление в ПЖ связано с усиленным синтезом коллагена, что подтверждается повышением экспрессии его генов и определением содержания введенного радиоактивно меченного [3H]-hydroxyproline [23]. L.Wong и соавт. (2015 г.) в эксперименте показали, что повышение содержания [3H]-hydroxyproline в инфицированной ПЖ наблюдается через 1 день после последнего определения. Это отражает синтез коллагена de novo. Коллаген, синтезированный в инфицированной E. coli ПЖ, имеет период полураспада 13,7 дня, таким образом, он является относительно менее стабильным и имеет тенденцию к быстрой трансформации. Разрешение хронического бактериального воспаления в простате на фоне антибактериальной терапии приводит к снижению содержания [3H]hydroxyproline, однако этот показатель не полностью достигает исходного уровня. Депонирование коллагена, индуцированное хроническим бактериальным воспалением в ПЖ, частично регрессирует после купирования воспалительного процесса. Развитие фиброза в результате чрезмерного депонирования коллагена традиционно рассматривается как прогрессирующее, необратимое состояние и терминальная стадия воспалительного заболевания; однако экспериментальными и клиническими исследованиями была доказана потенциальная возможность регресса фиброзного процесса при устранении причины заболевания и ферментативного воздействия на этот процесс с помощью коллагеназ, способствующих деградации коллагена [24]. Эти данные подтверждают необходимость обоснованного комплексного подхода к лечению бактериального простатита и профилактике фиброза в ПЖ у мужчин. Известно, что склеротический, т.е. продуктивный, процесс в соединительной ткани чаще всего является следствием иммунного воспаления по типу реакции гиперчувствительности замедленного типа. Одним из ключевых звеньев в формировании продуктивного процесса воспаления в соединительной ткани является стимуляция функции фибробластов макрофагальными цитокинами. Следовательно, очевидно, что для лечения склеротического процесса в ПЖ необходимо комплексное воздействие как на сформировавшуюся соединительную ткань, так и на иммуновоспалительный процесс, вызывающий ее формирование. Недостаточное проникновение препаратов в ПЖ, очаг воспаления у больных ХП отрицательно сказывается на результатах лечения. Причины этого феномена связывают с персистенцией экссудативной и пролиферативной фаз воспаления, что ведет к гиперплазии соединительной ткани на фоне склерозирования. Пролиферация соединительной ткани при ХП ограничивает доступ лекарственных препаратов к тканям ПЖ. Попытка организма изолировать очаг воспаления становится препятствием на пути проникновения лекарственных средств туда, где они больше всего нужны. Предпринимались попытки подавлять воспаление и задерживать развитие рубцов глюкокортикоидами, а размягчать очаги склероза с помощью энзимотерапии. Но применение глюкокортикоидов чревато развитием тяжелых осложнений. Ферментные же препараты непросто доставить в очаг воспаления и обеспечить там стабильность их энзиматической активности. Так, казалось бы, патогенетическая терапия классическими препаратами гиалуронидазы (Лидаза, Ронидаза, Гиалидаза и т.д.) оказалась малоэффективной по причине быстрой инактивации их действия лишь на завершающих стадиях образования соединительной ткани. Проблема эффективного воздействия на фиброзный процесс лежит на пути стабилизации фермента гиалуронидазы и подавления синтеза макрофагами фибробласт-стимулирующих факторов (цитокинов) при их высоком уровне в организме. Результаты исследований Более 10 лет в клинической практике в России с целью профилактики и лечения фиброза разной локализации успешно применяется отечественный комплексный лекарственный препарат Лонгидаза® (ООО «НПО ПетроваксФарм), представляющий собой коньюгат гиалуронидазы с высокомолекулярным носителем (активированным производным азоксимера бромида - N-окисидом полиэтиленпиперазина). Лонгидаза® - комплексное лекарственное средство, обладающее ферментативной (гиалуронидазной) активностью пролонгированного действия. Лонгидаза® обладает всем спектром фармакологических свойств, присущих лекарственным средствам с гиалуронидазной активностью, но терапевтический эффект Лонгидазы как ферментного препарата значительно выше благодаря пролонгированному действию, стабилизации фермента, повышению устойчивости к действию ингибиторов, наличию других фармакологических свойств, привнесенных в препарат носителем: хелатирующих, антирадикальных, иммуномодулирующих, противовоспалительных. Всемирная организация здравоохранения в 2015 г. присвоила препарату Лонгидаза® международное непатентованное наименование, Лонгидаза® зарегистрирована под МНН бовгиалуронидазаазоксимер (bovhyaluronidase azoximer) [29]. В 2004-2005 гг. в урологической клинике ГБОУ ВПО «МГМСУ им. А.И.Евдокимова» Минздрава России было проведено слепое рандомизированное плацебо-контролируемое клинические исследование по оценке безопасности, переносимости и эффективности препарата Лонгидаза® (Лонгидаза® лиофилизат) в комплексной терапии больных ХП (II фаза) [25]. В исследование препарата Лонгидаза® лиофилизат были включены 56 больных хроническим неспецифическим простатитом, которые были разделены случайным образом на 2 группы, сопоставимые по основным прогностическим признакам: основная и контрольная. Возраст пациентов составлял от 19 до 48 лет (средний возраст 38,4 года). Основная группа: 28 пациентов (6 пациентов с ХБП - категория II и 22 пациента с хроническим абактериальным простатитом - категория IIIA), получавших Лонгидазу 3000 МЕ для инъекций. Лечение препаратом Лонгидаза® 3000 МЕ в основной группе больных продолжалось в течение 50 дней (одна инъекция внутримышечно в 2 мл 0,5% раствора новокаина через 5 дней, №10). Контрольная группа: 28 пациентов, получавших стандартную терапию. Все пациенты получали сопутствующую (стандартную) терапию в соответствии тяжестью основного заболевания (в том числе антимикробную). Пациенты, участвующие в исследовании, не получали других ферментных и иммуномодулирующих препаратов. Оценка эффективности лечения проводилась в соответствии с положительной динамикой клинических и лабораторных показателей, параметров иммунного статуса больных, а также ультрасонографической картины. Для оценки динамики клинической картины была применена шкала суммарной оценки симптомов ХП (О.Б.Лоран, А.С.Сегал, 2001) [26]. В результате лечения наблюдалась существенная положительная динамика среднего суммарного индекса симптоматики и индекса качества жизни у пациентов основной группы: балл клинического индекса ХП (КИХП) уменьшился в основной группе на 25 баллов, в контрольной группе это уменьшение составило 14 баллов. Индекс симптомов ХП в основной группе уменьшился на 18 баллов, при стандартной терапии - на 10 баллов. Отмечено достоверное повышение показателя фагоцитарной активности в основной группе, снижение содержания иммуноглобулина M по сравнению с показателями до лечения. Количество лейкоцитов в секрете уменьшилось в основной группе с 1,8±0,5 до 0,9±0,7 млн/мл, в контрольной - с 1,7±0,6 до 1,3±0,5 млн/мл. Эффективность лечения в группе, получавшей Лонгидазу, в зависимости от активности воспалительного процесса составила от 76 до 84% (82,1%), а в контрольной группе - 71,4% (см. таблицу). При применении препарата не отмечено местных и общих побочных, а также аллергических реакций. Препарат Лонгидаза® повышает эффективность комплексной терапии больных ХП (в сочетании с антибиотиками или после устранения микробного агента) и абактериальном простатите с целью достижения регресса воспалительных изменений, оказывая положительное влияние на клинико-лабораторные, иммунологические и ультрасонографические показатели [27]. В.П.Авдошин и соавт. (2008 г.) провели сравнительное рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование по применению препарата Лонгидаза® (Лонгидаза® суппозитории) у больных ХП [28]. Основная группа (n=25) получала помимо стандартной терапии препарат Лонгидаза® 3000 МЕ в виде ректальных свечей в количестве 20 свечей на курс (по 1 свече через день №10, затем по 1 свече через 2 дня №10), который составил 49 дней. Наблюдалось уменьшение КИХП с 27±9 до 13±6 в основной группе в сравнении с уменьшением КИХП c 25±8 до 19±6 в группе сравнения. В группе, получавшей антисклеротическую терапию, отмечалось уменьшение фиброза ПЖ, обогащение сосудистого ри Показатели эффективности препарата Лонгидаза® у пациентов с ХП Показатель Основная группа (n=28). Стандартная терапия + Лонгидаза® внутримышечно Группа сравнения (n=28). Стандартная терапия + плацебо КИХП до лечения/после лечения 33/8 31/17 Эффективность, % 82,1 71,4 Отсутствие эффекта, % 17,8 28,5 Отличный и хороший результат, % 57 32 сунка (сосудистая плотность до лечения - 0,92±0,03 см2, после - 1,49±0,04 см2), повышение скорости потока крови в сосудах ПЖ по данным допплерографического ультразвукового исследования (средняя линейная скорость до лечения - 5,87±0,41 см/с, после - 7,21±0,43 см/с). Достигаемый эффект применения препарата в комплексном лечении ХП можно связать с противовоспалительной активностью Лонгидазы на всех этапах гиперплазии соединительной ткани и формирования рубца, а также облегчением проникновения антибактериальных средств в пораженную ткань. Использование препарата Лонгидаза® на фоне стандартной терапии достоверно способствует исчезновению или уменьшению симптомов заболевания, регрессии воспалительнопролиферативных изменений в ПЖ и снижает частоту рецидивов ХП. С учетом современного понимания патогенеза и патоморфологии ХП целесообразно применять Лонгидазу не только в терапии этого заболевания, но и с целью профилактики фиброзных изменений в ПЖ. Глобальное увеличение уровня резистентности уропатогенов к антибактериальным препаратам представляет серьезную проблему в лечении ИМП и бактериального простатита, что требует поиска альтернативных стратегий и новых подходов в целях повышения эффективности терапии и профилактики осложнений. Только применение антибиотиков не способно воздействовать на все патофизиологические звенья развития воспаления, важную роль в будущем будет играть дальнейшее изучение биологических систем, взаимодействия микро- и макроорганизмов.

About the authors

A. V Zaitsev

A.I.Evdokimov Moscow State Medical and Dental University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: msmsu@msmsu.ru
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

D. Yu Pushkar

A.I.Evdokimov Moscow State Medical and Dental University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: msmsu@msmsu.ru
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

L. A Khodyreva

Scientific Research Institute of Healthcare Organization and Medical Management of the Department of Health of Moscow

Email: niiozmm@zdrav.mos.ru
115184, Russian Federation, Moscow, ul. Bol'shaia Tatarskaia, d. 30

A. A Dudareva

Scientific Research Institute of Healthcare Organization and Medical Management of the Department of Health of Moscow

Email: niiozmm@zdrav.mos.ru
115184, Russian Federation, Moscow, ul. Bol'shaia Tatarskaia, d. 30

References

Supplementary files