The effectiveness of therapy based on sperm-protective Selzink plus in patients with tuberculosis of the prostate

Full Text

Введение Несмотря на положительные тенденции в эпидемической ситуации по туберкулезу, заболеваемость урогенитальным туберкулезом остается высокой, и в ее структуре преобладают запущенные, осложненные формы [1, 2]. В работах как отечественных, так и зарубежных авторов приведены доказательства негативного влияния хронического простатита (ХП) и инфекций урогенитального тракта на качество эякулята [3, 4]. M.Ludwig и соавт. [5] полагали, что воспаление и инфекционное поражение мужских половых органов являются важными факторами развития инфертильности; туберкулезное воспаление по сути является гиперхроническим, что позволяет предполагать негативное влияние этого заболевания на фертильную функцию пациента. Больные ХП, ассоциированным с хламидией и папилломавирусом, имеют значительно худшие показатели эякулята, преимущественно в плане подвижности и морфологии спермиев. ХП, вызванный хламидиями, резко снижает фертильность мужчины [6]. Доказана более высокая агрессивность микрофлоры, выделенной из эякулята больных ХП [7]. От 5 до 12% бесплодных мужчин имеют в анамнезе инфекционновоспалительные заболевания половой системы. Хронический инфекционно-воспалительный процесс приводит к ухудшению качества, количества, подвижности и морфологии спермиев; частота обструкции семявыносящих протоков достигает 50% [8]. ХП, особенно рецидивирующего течения, неблагоприятно влияет на репродуктивную функцию, поскольку негативным образом сказывается на вязкости эякулята, подвижности спермиев, их жизнеспособности [9]. Активность воспаления предстательной железы (ПЖ) выражается в повышении числа лейкоцитов в ее секрете и в эякуляте. Лейкоспермию (пиоспермию) констатируют при обнаружении в 1 мл эякулята 1 млн лейкоцитов и более при подсчете в камере Горяева при стандартной световой микроскопии. Когда пиоспермия является проявлением активного инфекционно-воспалительного процесса в мужских половых органах, исследователи единодушны в негативной оценке влияния повышенного числа лейкоцитов в эякуляте на подвижность и морфологию спермиев [10, 11]. Выявлена сильная корреляция между концентрацией лейкоцитов в семенной жидкости и нарушением параметров эякулята [12]. Бактериоспермия была обнаружена у 15%, а пиоспермия - у 19% субфертильных мужчин, причем пиоспермия достоверно чаще ассоциировалась со сниженной концентрацией спермиев, их подвижностью и нарушением морфологии [13]. Туберкулез ПЖ (ТПЖ) всегда сопровождается пиоспермией [3, 14]. Инфекционно-воспалительный процесс в ПЖ любой этиологии, особенно обусловленный Mycobacterium tuberculosis, неизбежно ведет к избыточному фиброзированию и хронизации воспаления. Эпителий ПЖ препятствует проникновению в паренхиму значительного числа антибиотиков, а склеротические процессы и сопряженное с ними нарушение микроциркуляции еще больше затрудняют лечение больных ХП [14, 15], которое требует приема не менее 4 препаратов сроком не менее 6 мес. Именно эти два момента обусловливают необходимость проведения патогенетической терапии больных ХП, особенно в случае развития осложнений, например бесплодия [16]. В патогенетической терапии больных ХП наибольшее применение нашли антиоксиданты и препараты, улучшающие микроциркуляцию, обеспечивающие противовоспалительный эффект. В функционировании репродуктивной системы огромное значение имеет баланс микроэлементов, в первую очередь селена и цинка, а также достаточное насыщение организма витаминами А и Е. Селен входит в состав многих ферментов и гормонов, поддерживает активность гуморального и клеточного иммунитета, влияет на репродуктивную функцию; накапливается в паренхиме гонад. Недостаточное содержание в организме этого элемента вызывает бесплодие у мужчин, так как нарушает морфологию спермиев и снижает их подвижность. Был выявлен достоверно более низкий уровень селена в плазме крови и семенной плазме у инфертильных мужчин, коррелирующий с концентрацией сперматозоидов, их подвижностью и морфологией [17]. Как было отмечено выше, хроническое воспаление вызывает оксидативный стресс, который, в свою очередь, повреждает спермии. Карнитин, витамины А и Е, селен и цинк, будучи антиоксидантами, защищают их, что было продемонстрировано в экспериментах in vitro и в исследовании с участием пациентов [18]. Цинк - кофактор большой группы ферментов, необходимых для протекания метаболических процессов. Экзогенный дефицит цинка возникает при заболеваниях, сопровождающихся интенсивным размножением микроорганизмов, потребляющих цинк. M. tuberculosis персистирует преимущественно в фагосомах макрофагов, препятствуя их слиянию с лизосомами. Высказано предположение, что в немалой степени это обусловлено тем, что в процессе эволюции у M. tuberculosis сформировалась способность эффективно использовать питательные ресурсы эукариотических клеток, в том числе ионы металлов [19]. Прием пищевых добавок с цинком и селеном достоверно улучшил качество эякулята (подвижность и морфологию спермиев) [20, 21], повысил эффективность лечения больных ХП, особенно в отношении боли [4]. Недавние исследования подтвердили высоко достоверную корреляцию с дефицитом в пище витамина С, цинка, селена и ненасыщенных жирных кислот и низким качеством эякулята [22]. В эксперименте на крысах показана тестикулозащитная функция селена при интоксикации солями серебра [23]. Комплекс сереноа репенс + селен + ликопин оказался достоверно более эффективным в восстановлении мочеиспускания у мужчин с доброкачественной гиперплазией ПЖ, чем монофитотерапия [24]. Селен играет важную роль в точной настройке иммунного ответа. Противовоспалительный эффект селена обусловлен модуляцией цитокинов (интерлейкин-6, фактор некроза опухоли ., моноцитарный хемотаксический протеин 1 и интерлейкин- 10) [25]. Показано гепатопротекторное действие селена, преимущественно за счет купирования оксидативного стресса [26]. В ряде стран обогащают селеном подсолнечное масло для повышения его антиоксидантных свойств [27]. Популяционное исследование в Китае обнаружило, что регулярный прием пищи, обогащенной селеном, снижает смертность от сердечно-сосудистых заболеваний [28]. Эпидемиологическое исследование свидетельствует, что прием селена и витамина Е снижает риск развития рака ПЖ [29]. Отмечен высокий эффект комплексной терапии с включением селена у больных ХП [30, 31]. Обнаружен дефицит хрома, цинка и селена у мальчиковподростков с функциональной задержкой полового развития [32]. Накоплен определенный опыт применения комбинированного антиоксиданта Селцинк плюс (PRO.MED.CS Praha a.s., Чешская республика). Препарат выпускают в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой. В 1 таблетке содержатся активные компоненты: цинк 7,2 мг, витамин С 180 мг, селен 40-60 мкг, витамин Е 31,5 мг, .-каротин 4,8 мг. А.И.Неймарк, И.И.Клепикова [33] применяли Cелцинк плюс в двойной дозе в течение 3 мес у инфертильных мужчин и достигли хороших результатов. А.В.Сивков и соавт. [34] провели открытое сравнительное плацебо-контролируемое исследование по изучению эффективности и безопасности Cелцинка плюс у больных хроническим неинфекционным простатитом с нарушением фертильности. По завершении месячного курса приема препарата авторы констатировали увеличение объема эякулята на 39% и числа сперматозоидов на 56%. Однако влияние Cелцинка плюс на репродуктивную функцию больных ТПЖ изучено не было. Материал и методы С целью разработать и апробировать способ сохранения/восстановления фертильности больных ТПЖ и оценить его эффективность проведено открытое проспективное сравнительное рандомизированное исследование, в которое включили 72 больных ТПЖ, находившихся на лечении в ФГБУ «Новосибирский НИИ туберкулеза» Минздрава России в 2011-2014 гг. Критерии включения: • возраст 20-60 лет; • ТПЖ; • возможность получения эякулята путем мастурбации; • наличие патоспермии. Критерии исключения: • возраст младше 20 или старше 60 лет; • сопутствующие онкологические заболевания; • инфекции, передаваемые половым путем, в период проведения исследования; • алкоголизм и наркомания; • эндокринные заболевания, влияющие на уровень тестостерона (анорхизм, монорхизм, синдром Клайнфельтера, синдром Каллмана, пангипопитуитаризм, гипотиреоз, опухоли гипофиза); • лекарственно-обусловленное снижение секреции тестостерона (прием глюкокортикоидов, антиандрогенов, эстрогенов); • сахарный диабет типа 1; Рис. 1. Сравнение концентрации сперматозоидов в основ-Рис. 2. Сравнение количества сперматозоидов в основной ной группе (n=49) и группе контроля (n=23). группе (n=49) и группе контроля (n=23). млн/мл 60 50 40 30 20 10 0 Исходно Через 1 мес Через 2 мес Основная группа Группа сравнения млн 160 140 120 100 80 60 40 20 0 Исходно Через 1 мес Через 2 мес Основная группа Группа сравнения • сопутствующие соматические и/или психические заболевания в стадии декомпенсации; • ВИЧ-инфекция. До начала терапии всем больным проводили стандартное обследование с целью установления диагноза, изучения эякулята и гормонального статуса. С помощью таблицы случайных чисел пациенты были распределены в 2 группы. Основную группу составили 49 человек, которые получали стандартное этиотропное противотуберкулезное лечение в комплексе с разработанной нами патогенетической сперматопротективной терапией (СПТ). В группу сравнения вошли 23 человека, получавшие только этиотропное противотуберкулезное лечение. Противотуберкулезная терапия в обеих группах проводилась следующим образом. Интенсивная фаза включала в себя ежедневный прием изониазида 10 мг/кг + рифампицина 10 мг/кг + пиразинамида 25 мг/кг + пара-аминосалициловой кислоты 100 мг/кг + офлоксацина 800 мг в течение 1 мес. Затем офлоксацин отменяли и продолжали терапию 4 противотуберкулезными препаратами еще в течение 2 мес, после чего в фазу продолжения пациенты получали изониазид и рифампицин еще в течение 6 мес. Рифампицин вводили в микроклизме с димексидом в следующей прописи: новокаин 0,5% 10 мл, рифампицин 0,6, димексид 2 мл. После самостоятельного утреннего стула пациент располагался на кушетке на левом боку с прижатыми к груди коленями, в задний проход осторожно вводили смазанный вазелином наконечник катетера, через который болюсно вводили лечебный коктейль. После процедуры пациенту предлагали полежать 20-30 мин. Послабляющего действия манипуляция не оказывала. Пиразинамид, пара-аминосалициловую кислоту и офлоксацин пациенты принимали per os одновременно утром после завтрака, запивая большим количеством жидкости. Изониазид вводили внутривенно капельно в разведении на 100 мл физиологического раствора. Всем пациентам основной группы дополнительно назначали патогенетическую СПТ, которая включала Cелцинк плюс по 1 таблетке 2 раза в день и хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) в дозировке 1500 МЕ внутримышечно через 2 дня на 3-й в течение 1 мес. Патогенетическую СПТ назначали одновременно с началом химиотерапии. Через 1 мес патогенетическую СПТ завершали, после чего производили контрольные замеры показателей спермограммы. Дальнейшая химиотерапия проходила по описанной выше схеме, никакого патогенетического лечения пациенты в это время не получали. Через 1 мес вновь исследовали показатели эякулята для оценки отдаленных результатов. У всех пациентов исследовали эякулят, полученный путем мастурбации, после 3-дневного воздержания, исходно, через 30 и 60 дней от начала химиотерапии, по стандартной методике. Статистическая обработка результатов проведена на персональном компьютере с помощью пакетов статистических программ Мicrosoft Eхсе1 2007 и Statistiсa for Win dows 6.0. Определяли среднюю арифметическую (х), отклонение от средней арифметической (х-х), далее рассчитывали среднеквадратическое отклонение (.) и среднюю ошибку относительной величины (m). Для решения вопроса о случайности расхождений наблюдаемых средних (относительных) величин производили расчет средней ошибки разности двух средних. Полученные результаты представляли как среднее ± ошибка средней (M±m). Далее посредством сравнения средних значений двух выборочных совокупностей (М1 и М2) вычисляли t-критерий Стьюдента и определяли уровень значимости р. Статистически значимыми считали различия при р<0,05. Результаты Исходно объем эякулята в основной группе колебался от 0,4 до 5,2 мл, составив в среднем 2,3 мл. Время разжижения составило 29,1 мин, вязкость - 4,9 см, pH колебалась от 6,9 до 8,9 (в среднем 7,7). Уровень лейкоцитоспермии находился в пределах от 1,0 до 8,8 млн в 1 мл, составив в среднем 2,1 млн. Концентрация сперматозоидов составила в среднем 44,8 (от 0,5 до 220) млн в 1 мл, количество сперматозоидов во всем эякуляте - 90,9 (от 1,6 до 440) млн. Доля активно подвижных (группа А) спермиев соответствовала в среднем 7% (от 0 до 21%), слабо подвижных спермиев (группа В) - 14% (от 0 до 49%), непрогрессивно подвижных спермиев (группа С) - 25,9% (от 5 до 60%), неподвижных спермиев (группа D) - 53,1% (от 22 до 100%). Количество патологических форм сперматозоидов варьировалось от 89 до 100% (в среднем 96,9%). После месячного курса СПТ время разжижения уменьшилось в среднем на 8 мин (-27,8%), вязкость снизилась на 2,5 см (-51%). Количество лейкоцитов уменьшилось вдвое. Объем эякулята вырос на 0,3 мл (+11,3%), концентрация сперматозоидов увеличилась на 7,5 млн (+16,7%), а общее количество сперматозоидов - в 1,5 раза. Ожидаемо получено существенное увеличение подвижности сперматозоидов: в группе А - на 52,9%, группе В - 34,3%, группе С - 8,9%. Соответственно уменьшилось количество неподвижных сперматозоидов (группа D) на 18,4%, на 1/3 увеличилось количество сперматозоидов с нормальной морфологией. По завершении курса разработанной нами СПТ больные основной группы получали только стандартную противотуберкулезную химиотерапию, идентичную таковой в группе сравнения. Еще через 1 мес комплекс обследования был повторен. Установлено, что показатели рН и агглютинации практически не изменились, количество лейкоцитов в эякуляте снизилось еще на 30% и стало соответствовать стандартам Всемирной организации здравоохранения (2010 г.). Остальные же показатели претерпели уме Рис. 3. Сравнение количества подвижных сперматозоидов (А+В) в основной группе (n=49) и группе контроля (n=23). % 35 30 25 20 15 10 5 0 Исходно Через 1 мес Через 2 мес Основная группа Группа сравнения ренные отрицательные изменения, хотя и не достигли исходных значений. Время разжижения увеличилось на 6 мин (+28,4%). Объем эякулята на фоне химиотерапии без СПТ несколько уменьшился по сравнению с таковым на фоне СПТ, но был больше, чем до начала лечения. Вязкость выросла на 25%. Концентрация сперматозоидов снизилась в среднем на 6,9 млн в 1 мл эякулята (-13,9%), но оставалась существенно выше исходной. Общее количество сперматозоидов уменьшилось в среднем на 3,5 млн, но было в 1,4 раза больше, чем до начала патогенетической терапии. На фоне химиотерапии без прикрытия СПТ снизилась мобильность сперматозоидов: активно-подвижных форм (А) стало меньше на 19,6%, слабоподвижных (В) - на 9%. Доля непрогрессивно подвижных сперматозоидов (С) осталась на прежнем уровне. Возросло количество неподвижных сперматозоидов (D) на 9,1%. Отмечено снижение количества сперматозоидов с нормальной формой на 18,2%; соответственно увеличилось количество патологических форм. В группе сравнения время разжижения спермы и ее вязкость на фоне химиотерапии практически не изменились. Количество лейкоцитов упало сопоставимо с основной группой: через 1 мес химиотерапии - на 47,8%, еще через 1 мес этиотропного лечения - на 69,7%, что составило 0,7 млн лейкоцитов в 1 мл. Таким образом, санирующий эффект противотуберкулезной терапии оказался одинаковым в обеих группах. Объем эякулята по прошествии месяца химиотерапии уменьшился на 0,2 мл (-8,3%), в отличие от основной груп % Рис. 4. Сравнение количества патологических форм сперматозоидов в основной группе (n=49) и группе контроля (n=23). 98,0 97,5 97,0 96,5 96,0 95,5 95,0 94,5 Исходно Через 1 мес Через 2 мес Основная группа Группа сравнения пы, где во время проведения СПТ объем эякулята, напротив, увеличился на 13%. Продолжение химиотерапии привело к дальнейшему ухудшению этого показателя в группе сравнения. Концентрация сперматозоидов в группе сравнения также претерпела отрицательные изменения: за 1-й месяц терапии она снизилась на 3,6 млн (-8,5%) и продолжила снижение в течение 2-го месяца, упав в итоге на 12,3%. Соответственно, сходные изменения претерпело и общее количество сперматозоидов, снизившись на 23,9%. Отмечено снижение подвижности сперматозоидов на фоне химиотерапии: группа А уменьшилась на 7% за 2 мес, группа В - 12,3%, группа С - 13,5%. Количество неподвижных форм сперматозоидов выросло на 11,1%. Двухмесячный курс приема противотуберкулезных препаратов обусловил сокращение числа морфологически нормальных форм сперматозоидов в 1,5 раза. Сопоставление результатов между группами показано на рис. 1-4. Ни у одного пациента не зафиксировано ни одной побочной реакции на введение Cелцинка плюс и ХГЧ; также на их фоне не отмечено ухудшения переносимости противотуберкулезной терапии. Выводы 1. Противотуберкулезная химиотерапия оказывает негативное влияние на эякулят больных ТПЖ: 2-месячный прием препаратов вызывает сокращение количества сперматозоидов на 23,9%, количества активно подвижных форм сперматозоидов - на 10,6%, количества нормальных спермиев - на 32,3%. 2. Проведение патогенетической СПТ на основе Cелцинка плюс и ХГЧ больным ТПЖ способствовало увеличению количества сперматозоидов на 47,8%, активно подвижных форм сперматозоидов (суммарно группы А и В) - на 40,5%, нормальных форм спермиев - на 41,9%. 3. После завершения месячного курса патогенетической СПТ на основе Cелцинка плюс и ХГЧ больным ТПЖ отмечена тенденция к ухудшению параметров эякулята, что является обоснованием для проведения более длительных курсов подобного лечения. 4. Комплексная СПТ Cелцинком плюс и ХГЧ хорошо переносится и не влияет на частоту осложнений противотуберкулезной терапии.

About the authors

E. V Kulchavenya

Novosibirsk Research Institute of Tuberculosis of the Ministry of Health of the Russian Federation; Novosibirsk State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: urotub@yandex.ru
30040, Russian Federation, Novosibirsk, ul. Okhotskaia, d. 81a; 630091, Russian Federation, Novosibirsk, Krasnyi pr-t, d. 52

A. V Osadchiy

Novosibirsk Research Institute of Tuberculosis of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: urotub@yandex.ru
30040, Russian Federation, Novosibirsk, ul. Okhotskaia, d. 81a

References

Supplementary files