Optimization of Helicobacter pylori therapy in modern clinical practice

Full Text

Введение Несмотря на разработку стандартных схем антихелико- бактерной терапии эффективность эрадикации колеблет- ся от 70 до 80%, что заставляет исследователей искать пути оптимизации уже существующих режимов эрадикацион- ной терапии (ЭТ). Большинство авторов сходятся во мне- нии, что показатель эффективности ЭТ коррелирует с рас- пространенностью антибиотикорезистентности штамма Helicobacter pylori в популяции. Фактором, влияющим на эффективность ЭТ, является полиморфизм генов (CYP2C19, MDR1), определяющий особенность метаболиз- ма препаратов. В случае неуспеха ЭТ сохраняется высокий риск рецидивирования H. pylori-ассоциированных заболе- ваний. Помимо этого, значительно увеличивается риск возникновения рака желудка ввиду того, что H. pylori рас- сматривается в качестве канцерогена 1-го типа (Междуна- родное агентство по изучению рака). Все перечисленное иллюстрирует необходимость поиска путей повышения эффективности ЭТ. Региональные особенности Нарастание уровня резистентности к антибактериаль- ным препаратам в последние годы привело к необходимо- сти модернизации нынешних схем ЭТ инфекции H. pylori [1-5]. В соответствии с положениями Киотского консенсу-са 2015 г., назначая схему эрадикации, нужно руководство-ваться данными об успешности конкретных схем в кон-кретном регионе [6, 7]. Показатель эффективности ЭТ кор-релирует с распространенностью антибиотикорезистент-ности штамма в популяции [8, 9]. Согласно данным Российской группы по изучению H. pylori, продолжается рост количества резистентных к антибиотикам штаммов H. pylori в Москве. Резистентность к амоксициллину выявляется крайне редко. Этот феномен может возникнуть у пациентов, длительно или многократ- но применявших амоксициллин, как правило, по назначе- нию врачей других профилей. При изучении механизмов формирования резистентности к амоксициллину иссле- дователями была продемонстрирована значимость точеч- ных мутаций в пенициллинсвязывающем белке (РВР-1А). В России, согласно наблюдениям последних лет, уро- вень резистентности к кларитромицину колеблется от 8 до 19,3%, что позволяет активно применять его в схемах ЭТ [10, 11]. Из макролидных антибиотиков кларитромицин обладает наибольшей активностью в отношении H. pylori. Поэтому во всех международных рекомендациях и реко- мендациях Российской гастроэнтерологической ассоциа- ции именно кларитромицин является обязательным ком- понентом стандартной эрадикационной терапии 1-й ли- Динамика роста резистентности. Динамика резистентности H. pylori в Москве в 1996-2005 гг. Амоксициллин Кларитромицин Метронидазол Кудрявцева Л.В., 2006 нии. К тому же, учитывая собственное противовоспали- тельное действие, минимальное влияние на микрофлору, а также способность разрушать бактериальные биопленки, кларитромицин повышает эффективность ЭТ и комплаенс пациентов. Отечественными учеными неоднократно из- учалась эффективность кларитромицина (препарат Фро- милид®, КРКА) [12]. Препарат продемонстрировал высокую эффективность. В исследовании особенно подчеркивалось оптимальное соотношение показателя эффективности, це- ны, качества, что немаловажно в настоящих экономиче- ских условиях. Приведенные выше данные позволяют ре- комендовать Фромилид® в качестве надежного компонента ЭТ. При оценке уровня резистентности к метронидазолу по- лучены следующие результаты: в середине 1990-х отмеча- лось устойчивое повышение среднеевропейского уровня резистентности. Исходные данные, характерные для Рос- сии, где продолжается рост числа штаммов H. pylori, устой- чивых к производным нитроимидазола, к 1998 г. достигли 56,6% [10, 11] (см. рисунок). Причиной такого высокого уровня резистентности является широкое применение препарата для лечения урогенитальных и других инфек- ций, а также нерациональное использование их в схемах ЭТ в предшествующие годы. Однако обращают на себя внимание данные о возможности восстановления чувстви- тельности к метронидазолу у прежде резистентного штам- ма H. pylori в анаэробных условиях. Исследователи объ- ясняют этот феномен тем, что, находясь в полости желуд- ка, H. pylori периодически попадает в анаэробные условия, в связи с чем у ряда больных с резистентными штаммами ЭТ с включением метронидазола достигает успеха. Приве- денные данные иллюстрирует диаграмма динамики роста резистентности H. pylori к антибиотикам в Москве. Как было отмечено выше, немаловажным фактором, влияющим на эффективность ЭТ, также является полимор- физм генов (CYP2C19, MDR1), так как последний определяет особенность метаболизма препаратов [1, 2, 9, 13]. Согласно последним публикациям привилегированны схемы эрадика- ции с эффективностью более 90%, что делает актуальными исследования для определения схем в конкретном регионе, стремящихся к наивысшему уровню эрадикации [14-16]. На сегодняшний день существует несколько путей кор- ригирования схем ЭТ [8, 12, 17, 18]: продление курса ЭТ; удвоение дозировки ингибитора протонной помпы (ИПП); дополнение схемы ЭТ препаратами висмута; назначение пробиотиков. Рассмотрим каждый из предлагаемых подходов от- дельно. Продление курса ЭТ Наиболее известной и часто применяемой мерой опти- мизации ЭТ является увеличение длительности курса на- значаемого лечения. Если в рекомендациях I и II Маас- трихтского консенсуса обсуждалось назначение 7-дневной антихеликобактерной терапии, то в дальнейшем представ- ления о необходимой длительности ЭТ были пересмотре- ны. По данным III Маастрихтского консенсуса (2005 г.), уве- личение продолжительности ЭТ до 10-14 дней приводило к повышению показателя эффективности на 9-12%. Одна- ко, в силу неуклонного роста антибиотикорезистентности к используемым препаратам на сегодняшний день этот по- казатель эффективности терапии при увеличении ее дли- тельности не превышает 4-6%. По данным четырех мета- анализов 10-дневная схема лечения увеличивает частоту эрадикации на 4%, 14-дневная - на 5-6% по сравнению с 7-дневной схемой лечения. Различий по частоте побоч- ных эффектов выявлено не было [19, 20]. В то же время уве- личение продолжительности терапии неизбежно приво-дит к повышению стоимости курсового лечения, что быва- ет чрезвычайно важным для целого ряда пациентов Рос- сийской популяции [21, 22]. Удвоение стандартной дозировки ИПП Другим способом усовершенствования ЭТ представляет- ся удвоение стандартной дозировки ИПП, что обеспечива- ет более выраженный антисекреторный эффект в течение более длительного времени [23-25]. По результатам иссле- дований зарубежных авторов эффективность антихелико- бактерной терапии при этом повышается на 6-10% [20, 26, 27]. По данным исследований, для достижения успешной эрадикации крайне важна выраженность активности на- значаемого антисекреторного препарата. Так, уровень рН в желудке выше 4 Ед в течение 90% времени за сутки приво- дит к 100% эрадикации, несмотря на наличие устойчивых к кларитромицину штаммов H. pylori, что, вероятнее всего, связано с повышением устойчивости кларитромицина и амоксициллина в слабокислой среде желудка [28-30]. Учи- тывая сказанное, использование удвоенных стандартных доз ИПП закономерно для любых схем ЭТ [19, 23, 31, 32]. В силу необходимости достижения внутрижелудочного рН>4 на протяжении 90% времени обосновано примене- ние ИПП последних поколений - моноизомеров (эзоме- празол), демонстрирующих более выраженную антисек- реторную активность за счет фармакокинетических осо- бенностей [33]. Большое количество исследований было посвящено S-энантиомеру классической молекулы оме- празола (эзомепразолу, препарат Эманера®, КРКА). Так, российскими исследователями был изучен антисекретор- ный потенциал препарата Эманера® путем длительного (48-часового) мониторирования внутрижелудочного рН у пациентов с язвенной болезнью и эрозивным гастроду- оденитом. В исследовании сравнивали стандартные пока- затели рН в 1-й день исследования (без ИПП) и 2-й день (после приема 40 мг препарата Эманера®). Длительное (48-часовое) мониторирование внутрижелудочного рН показало высокий антисекреторный ответ препарата Эманера® в дозе 40 мг уже при 1-м применении: время под- держания рН>4 составило 18,5 ч, медиана среднесуточно- го рН оказалась впечатляющей -6,25, медиана площади под кривой распределения значений рН от 1 до 10 после прие- ма 40 мг препарата Эманера® увеличилась на 46,4%, наибо- лее наглядно демонстрируя антисекреторную эффектив- ность препарата [34]. Обоснованность концепции о необходимости более мощной антисекреторной терапии для повышения уровня эрадикации была проиллюстрирована последним мета- анализом A.McNicholl и соавт. (2012 г.), обобщившим ре- зультаты 35 исследований (5998 пациентов). Данная рабо- та продемонстрировала более длительную и выраженную антисекреторную активность эзомепразола и рабепразола относительно ИПП первых поколений в схемах ЭТ на 4,7% (отношение шансов 1,32, 95% доверительный интервал 1,01-1,73) и 4,1% (отношение шансов 1,21, 95% доверительный интервал 1,02-1,42) соответственно [33]. Прямые доказательства повышения эффективности ЭТ путем удвоения дозы ИПП получены из метаанализа, который продемонстрировал увеличение частоты излечения на 6-10% по сравнению со стандартными дозами. Наиболее эффективны при этом ИПП второго поколения (эзоме- празол 40 мг два раза в день) [20]. Препараты висмута В современной клинической практике активно приме- няются различные препараты висмута (висмута субцитрат, висмута субсалицилат, висмута трикалия дицитрат - ВТД). Особенностью данной группы препаратов является то, что резистентности к ним вплоть до настоящего времени за- регистрировано не было [2, 31]. Препараты обсуждаемой группы практически не всасываются в кровь и выделяются кишечником, что объясняет редкость побочных явлений при их применении и дает им несомненные клинические преимущества. Нужно отметить, что характерной особен- ностью препаратов висмута является окрашивание стула в темный цвет вследствие их преобразования в просвете ки- шечника в сульфид висмута. Поэтому, назначая данные препараты, необходимо предупредить пациента об этой особенности, так как в ряде случаев окрашенный стул на- поминает мелену. Учитывая слабую эрадикационную ак- тивность препарата, использование его в качестве моноте- рапии инфекции H. pylori нерационально, однако именно включение его в основные схемы ЭТ дает обнадеживаю- щий результат. Среди всех препаратов данной группы ВТД зарекомен- довал себя как наиболее эффективное средство повыше- ния эффективности ЭТ. В России доступным препаратом ВТД является Улькавис® (КРКА, Словения), хорошо зареко- мендовавший себя в клинической практике. Фармакокине- тические механизмы данного препарата многогранны, что обосновывает его включение в схемы ЭТ. Он оказывает не только бактерицидный, но и цитопротективный эф- фект, который реализуется благодаря связыванию с глико- протеинами эпителиоцитов в краях и дне язвы, где ВТД об- разует на слизистой оболочке желудка аналог прикреплен- ного слизистого геля, защищающего эпителиоциты от воздействия кислотно-пептического фактора. Такая про- текция потенцирует репаративные процессы в зоне эро- зивно-язвенных дефектов [31, 35]. Помимо этого, ВТД обладает свойствами опосредованной цитопротекции за счет стимуляции синтеза простагландинов группы Е, по- вышения выделения НСО3-мукоцитом в желудочную слизь, а также связывания пепсина [31]. Чрезвычайно важным представляется и антиоксидант- ное действие рассматриваемого препарата. Так, ВТД защи- щает молекулу ДНК от воздействия реактивных форм кис- лорода, что оказывает протективный эффект по отноше- нию к молекулам ДНК, предотвращая мутации, приводя- щих к неопластической трансформации ткани слизистой оболочки желудка [36]. Активно обсуждается влияние препарата висмута на ре- зистентность H. pylori к антибиотикам [37]. По данным исследования Q.Sun и соавт. (2010 г.), включение в схему эрадикации препарата висмута приводило к повышению эффективности лечения на 15,4% и к снижению рези- стентности H. pylori к кларитромицину при пролонгации стандартной тройной ЭТ до 14 дней (висмутсодержащая квадротерапия) [38]. Сказанное подтверждается также данными исследований российских авторов. Режим вис- мутсодержащей 4-компонентной терапии достоверно повышает уровень эрадикации до 93,7%. В случае инфи- цирования резистентными к кларитромицину штаммами H. pylori успешной эрадикации удавалось достичь у 84,6% пациентов [39]. Таким образом, применение ВТД актуально не только в схемах классической квадротерапии, но также в качестве 4-го компонента в схемах стандартной тройной ЭТ 1-й ли- нии в целях оптимизации антихеликобактерной терапии. Эта позиция поддерживается современными российскими рекомендациями [40], базисом которых являются результа- ты исследований, демонстрирующих дополнительный прирост эффективности эрадикации на 15-20% при включении ВТД 4-м компонентом в схему стандартной тройной ЭТ. Помимо этого, недавний клинический опыт зарубежных коллег демонстрирует нам целесообразность включения ВТД в схемы последовательной терапии [41]. Основным принципом лечения заболеваний, ассоции- рованных с H. pylori, является принцип эрадикации Н. pylo- ri, подразумевающий полное уничтожение вегетативных и кокковых форм бактерии в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки. К сегодняшнему дню предло- жено значительное количество различающихся по составу и длительности лечения схем ЭТ, обязательным компонен- том которых являются антибиотики и ИПП. В то же время активно продолжаются исследования по поиску путей оп- тимизации схем антихеликобактерной терапии. В силу широкого распространения H. pylori-ассоциированных за- болеваний в РФ для каждого практикующего врача чрезвы- чайно важным являются мониторирование и практиче- ское применение в своей лечебной деятельности предла- гаемых современных подходов оптимизации схем ЭТ, что, несомненно, приведет к существенному снижению уровня инфицированности и поражения H. pylori-ассоциирован- ными заболеваниями, а также сыграет важную роль в про- филактике рака желудка - второй по смертности онколо- гической патологии в мире.

About the authors

A. N Kazyulin

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: alexander.kazyulin@yandex.ru
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

E. V Partsvania-Vinogradova

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: Katrin3108@mail.ru
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

D. T Dicheva

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: di.di4eva@yandex.ru
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

E. G Lebedeva

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: eg_lebedeva@mail.ru
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

N. L Golovkina

Main Clinical Hospital of the Ministry of Internal Affairs of the Russian Federation

Email: golovkina.natalia.gkg@mail.ru
123060, Russian Federation, Moscow, ul. Narodnogo Opolcheniia, d. 35

References

Supplementary files