Chronic obstructive pulmonary disease: clinucal issues, epidemiology, risk factors and the basic therapy (review)

Full Text

Leshhcenkoiv@mail.ru For citation: Leshchenko I.V., Baranova I.I. Chronic obstructive pulmonary disease: clinucal issues, epidemiology, risk factors and the basic therapy (review). Consilium Medicum. 2016; 18 (11): 8-18. Проблемные вопросы эпидемиологии хронической обструктивной болезни легких Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - серьезная медицинская проблема, поскольку является третьей причиной смертности после сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и инсультов в мире [1, 2]. В исследованиях показано, что при диагностике ХОБЛ на основании данных спирометрии от 5 до 15% взрослого населения в индустриальных странах страдают этим заболеванием [3]. Основным фактором, вызывающим ХОБЛ, является табачный дым (в результате потребления табака или вдыхания вторичного табачного дыма). Ввиду высокой распространенности табакокурения среди населения ожидалось, что к 2020 г. ХОБЛ займет пятое место среди смертоносных заболеваний [3]. За 15 лет многое сделано для профилактики и уменьшения бремени тяжелых последствий болезни. Благодаря деятельности Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в 2003 г. государства - члены ВОЗ приняли рамочную конвенцию по борьбе против табака с целью защиты миллиардов людей от вредного воздействия табачного дыма. В России в 2013 г. утвержден «антитабачный» закон, ограничивающий употребление табака населением. Тем не менее, по данным исследований 2010 г., ХОБЛ к 2030 г. займет третье место по причине смертности среди всех заболеваний после сердечно-сосудистой патологии и цереброваскуляных болезней, унося каждый год 3 млн человеческих жизней [1]. По результатам 20-летнего обсервационного исследования смертность среди женщин, связанная с ХОБЛ, увеличилась более чем в 2 раза [4], а расходы средств на лечение обострений заболевания увеличились с 50 до 75% от общей стоимости ХОБЛ [5]. В 2010-2011 г. в России выполнено исследование Global Alliance Against Chronic Respiratory Diseases, целью которого было выявление распространенности хронических респираторных симптомов и факторов их развития у жителей Российской Федерации. Анкетирование проводилось в 12 регионах страны среди 7164 жителей [6, 7]. Использовался стандартизованный опросник для оценки респираторных симптомов. Средний возраст опрошенных составил 43,4 года, из них 57,2% были женщины. По полученным результатам и на основании спирометрических данных ХОБЛ зарегистрирована у 21,8% респондентов. Диагноз был установлен согласно критериям диагностики ХОБЛ как отношение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1)/форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ)<0,7 после ингаляции короткодействующего бронходилататора. Это исследование, несомненно, имеет большое значение в изучении распространенности ХОБЛ, так как является первым в РФ статистическим популяционным эпидемиологическим исследованием в репрезентативной выборке с использованием стандартизированной методологии. Распространенность ХОБЛ с респираторными симптомами в общей исследуемой популяции на основе экстраполяции данных составила 15,3% [6, 7]. При оценке данных масштабных международных эпидемиологических исследований Burden of Obstructive Lung Disease (BOLD) и Proyecto Latinoamericano de Investigación en Obstrucción Pulmonar (PLATINO) можно сделать вывод, что сегодня в мире насчитывается приблизительно 600 млн больных ХОБЛ [8, 9]. Распространенность и экономическое бремя ХОБЛ достаточно высоки, при этом болезнь часто выявляется на поздних стадиях, лечение назначается несвоевременно, его эффективность недостаточная. Почему так происходит и как это изменить? Согласно международным и национальным рекомендациям диагностика ХОБЛ основана на симптомах заболевания, анамнестических сведениях о безусловных факторах риска (курение и профессиональные вредности) и определении спирометрических показателей [10-12]. При этом существует альтернативное мнение, что критерием ХОБЛ должен быть не модифицированный индекс Тиффно ОФВ1/ФЖЕЛ<0,7, а Lower limit of normal (LLN) - нижняя граница нормальных значений ОФВ1/ФЖЕЛ [13, 14]. Нормальные показатели функции внешнего дыхания (ФВД) - это значения, которые встречаются у 95% здоровых людей в популяции. Авторы предлагают считать критерием ХОБЛ ОФВ1/ФЖЕЛ ниже LLN, поскольку в обратном случае происходят недооценка заболеваемости в молодом возрасте и переоценка в возрасте старше 45 лет, при этом у здоровых лиц старше 80 лет в 75-80% случаях определяется ложноположительный результат [14, 15]. Таким образом, порог ОФВ1/ФЖЕЛ, который нужно использовать для подтверждения ограничения воздушного потока, небесспорный. К настоящему времени нет данных по сравнению проявлений заболевания у пациентов, которым диагноз ХОБЛ установлен на основании ОФВ1/ФЖЕЛ<0,7 и ОФВ1/ФЖЕЛ ниже LLN. Не совсем ясно, насколько эффективна спирометрическая диагностика в молодом возрасте (например, до 40 лет) у больных с симптомами ХОБЛ для своевременного установления диагноза [16]. Для получения сравнимых данных в эпидемиологических исследованиях о распространенности заболевания в разных странах и регионах, заболеваемости и тех негативных последствиях, которые связаны с ХОБЛ, важно изучить другие факторы риска развития ХОБЛ, их степень влияния на прогрессирование болезни. ХОБЛ и качество жизни Мы ориентируемся на спирометрические показатели при постановке диагноза ХОБЛ, но пациенты с ХОБЛ значительно отличаются друг от друга, несмотря на схожие значения ОФВ1 и ФЖЕЛ, поэтому сформировалось устойчивое мнение, что очень важны пациент-ориентированные параметры - это симптомы, частота и тяжесть обострений, переносимость физических нагрузок, качество жизни, связанное со здоровьем (КЖСЗ), общее состояние здоровья [17]. Не всегда имеется корреляция между динамикой ОФВ1 и одышкой, физической выносливостью или КЖСЗ, поскольку на одышку могут оказывать влияние другие факторы, например динамическая гиперинфляция легких или депрессия, повышенная тревожность [18]. Пациент-ориентированные показатели при ХОБЛ важно учитывать при оценке эффективности терапии, они более чувствительны в сравнении со спирометрическими параметрами. Функциональный статус характеризует объем повседневной деятельности больного. Из-за одышки пациенты с ХОБЛ ограничены в некоторых видах своих ежедневных дел, которые они хотели бы осуществлять, при этом больные по-разному оценивают свое здоровье и благополучие [19]. К настоящему моменту имеются стандартизированные методы оценки данных параметров. Создано множество опросников для объективной характеристики состояния здоровья и КЖСЗ больных ХОБЛ. Существуют опросники, оценивающие состояние здоровья в целом без связи с конкретным заболеванием, например опросник Short-Form Health Survey-36 (SF-36) [20], который характеризует физическое и ментальное состояние пациента и выявляет нарушения в данных сферах. Другие опросники валидизированы специально для больных с респираторными заболеваниями и конкретно с ХОБЛ. Наиболее известен респираторный вопросник Госпиталя святого Георгия (St. George Respiratory Questionnaire, SGRQ). Есть и другие, например, вопросник хронических респираторных заболеваний (Chronic Respiratory Questionnaire, CRQ) [20], вопросник КЖ при респираторных заболеваниях (Quality of Life for Respiratory Illness Questionnaire, QoL-RIQ), последний также применяется у пациентов с бронхиальной астмой (БА) [21]. Особое значение имеют опросники для количественной оценки одышки у больных ХОБЛ как при повседневной деятельности, так и при физической нагрузке. Наиболее распространенной является модифицированная шкала одышки Медицинского исследовательского совета (Medical Research Council Dyspnea Scale - mMRC), исходного индекса одышки, транзиторного индекса одышки [22]. Однако шкала одышки mMRC нечувствительна при оценке эффективности фармакотерапии по изменению одышки [23], так как имеет большие интервалы между уровнями шкалы и не отражает минимальные изменения одышки. Для оценки одышки при физической нагрузке используется 10-балльная шкала Борга и визуальная аналоговая шкала, в которых словесным описаниям одышки соответствуют цифровые значения [24]. Если для врача постановка диагноза ХОБЛ связана с анализом клинико-лабораторных показателей, то для пациентов наиболее существенным является влияние болезни на их повседневную деятельность, при этом использование шкал одышки и опросников для оценки КЖ направлено на индивидуальный подход к оценке функционального статуса больного. Факторы риска ХОБЛ ХОБЛ характеризуется персистирующим ограничением скорости воздушного потока, которое обычно прогрессирует и связано с выраженным хроническим воспалительным ответом дыхательных путей на действие патогенных частиц или газов [10]. Своевременное назначение лечения и предотвращение прогрессирования болезни связано с четким пониманием факторов риска данного заболевания. В табл. 1 приведена классификация факторов риска ХОБЛ в зависимости от их значимости [10]. Табачный дым считается наиболее распространенным фактором риска развития ХОБЛ [25], но все большее признание получают другие факторы (например, органическое топливо или недостаток a1-антитрипсина). Например, авторами установлено, что от 25% до 45% пациентов с установленным диагнозом ХОБЛ никогда не курили [26]. В течение 10-20 лет среди населения отмечается уменьшение табакокурения, а заболеваемость и смертность при ХОБЛ продолжают увеличиваться. В 2009 г. проводилось популяционное кросс-секционное исследование по изучению распространенности ХОБЛ среди 1506 некурящих жителей городов и сельской местности в странах Юго-Восточной Азии (Вьетнам, Индонезия). Было показано, что у некурящих лиц ХОБЛ встречается в 6,9% случаев, причем распространенность среди мужчин в 3 раза выше. При сравнении городского населения Вьетнама и Индонезии в первом случае ХОБЛ среди некурящих выявляется в 2 раза чаще. Влияние генетической патологии на развитие ХОБЛ В исследованиях установлено, что генетическая патология, связанная с недостатком a1-антитрипсина у пациентов, способствует развитию ХОБЛ, эта группа больных составляет всего лишь 1% среди всех заболевших ХОБЛ [27]. Гипотеза о роли генетических факторов в развитии ХОБЛ изучается на протяжении последних 10 лет [28]. В доказательство данной гипотезы выявлено несколько комбинаций генов, связанных с риском развития ХОБЛ в разных популяциях [29]. В табл. 2 представлены гены-кандидаты для ХОБЛ и их потенциальные функциональные механизмы в патогенезе ХОБЛ [30]. В двухэтапном исследовании «случай-контроль» оценивалась взаимосвязь между генетическими комбинациями кодирующих областей кластера никотиновых холинергических рецепторных генов (CHRNA3-CHRNA5-CHRNB4) и риском ХОБЛ в Китае. В исследовании идентифицировали один генетический вариант (Ser140Gly of CHRNB4) и валидизировали два уже выявленные ранее (Tyr215Tyr of CHRNA3 и Asp398Asn of CHRNA5), показав, что эти генетические комбинации повышают риск развития ХОБЛ в данной популяции [31]. Количество генотипов повышенного риска ХОБЛ было связано с дозозависимым риском и коррелировало с низкой функцией легких. N.Horita и соавт. провели метаанализ, который оценивал корреляцию между генами витамин D-связывающего белка и риском развития ХОБЛ. Получилось, что GC-1F-аллель витамин D-связывающего белка повышает риск ХОБЛ при рецессивном положении [32]. При сравнении с GC-1S, GC1F-аллель и GC-2-аллель ассоциировались с риском ХОБЛ; при сравнении с 1S-1S-генотипом, 1F-1F-генотип также показал повышенный риск развития ХОБЛ. Еще в одном исследовании популяции острова Тайвань анализировалось, какие варианты генов, отвечающих за сурфактантный протеин D (SP-D), связаны с манифестацией ХОБЛ и ее исходами. По полученным данным, уровень SP-D имел значимую взаимосвязь с исходным уровнем ограничения воздушного потока и частотой обострений за период наблюдения (не менее 3 лет). Ассоциативный анализ гаплотипов показал, что гаплотип G-G-C-C-A SFTPD-гена свидетельствует о низком риске ХОБЛ [33]. Протеин 5 A1330V в генотипе пациентов с ХОБЛ, связанный с рецепторами липопротеинов низкой плотности, также отвечает за развитие остеопороза в общей популяции. S.Chubachi и соавт. провели исследование в Японии и обнаружили, что генетическое влияние полиморфизма протеина липопротеиновых рецепторов 5 A1330V на минеральную плотность костей у больных ХОБЛ не зависит от степени эмфиземы или других проявлений ХОБЛ [34]. Сопутствующие заболевания оказывают значительное влияние на течение ХОБЛ. N.Negewo и соавт. [35] в своем обзоре исследований ХОБЛ и сопутствующих заболеваний сделали вывод, что необходимо более четкое понимание, как коморбидные заболевания проявляются клинически при сочетании с ХОБЛ, какие из них требуют более точной оценки, как их количественно оценивать и практически контролировать. Также важно понимать патогенетические механизмы, связывающие ХОБЛ и сопутствующие заболевания, для улучшения качества лечения пациентов и снижения затрат [35]. ХОБЛ часто сопровождается одним или более сопутствующими заболеваниями и/или системными эффектами. Некоторые авторы предлагают считать ХОБЛ легочным компонентом общего многофакторного заболевания, которое характеризуется хронической сопутствующей патологией (артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца - ИБС, хроническая сердечная недостаточность, рак легкого, остеопороз, депрессия) и системными эффектами, такими как потеря массы тела, мышечная слабость, которые нельзя полностью объяснить старением или другими общими факторами риска, такими как курение, диета, низкая физическая активность, стиль жизни [36-38]. Хронические сопутствующие заболевания вносят значительный вклад в клинические проявления тяжести ХОБЛ, поскольку они часто влияют на пациент-ориентированные показатели. ИБС - распространенная патология, которая ухудшает общее самочувствие и функциональные возможности пациентов с ХОБЛ, повышает риск более длительных обострений, влияет на выраженность одышки [39] и снижает выживаемость больных ХОБЛ [40]. ХОБЛ также ассоциируется с более частой заболеваемостью раком легкого [41]. Также при ХОБЛ чаще встречается сахарный диабет (СД), гипертензия и другие кардиоваскулярные заболевания. В исследовании TOwards a Revolution in COPD Health (TORCH), в котором принимали участие пациенты со среднетяжелым и тяжелым ограничением воздушного потока, было показано, что среди причин смертности больных ХОБЛ 26% составляют кардиоваскулярные заболевания, 21% - рак легкого, и лишь 35% смертей связаны непосредственно с ХОБЛ [42]. Среди пациентов с ограничением воздушного потока легкой степени тяжести рак легкого является причиной смерти в 50% случаев, а заболевания сердечно-сосудистой системы - в 20% [42]. Результаты исследований последних лет свидетельствуют, что некоторые сопутствующие заболевания можно рассматривать в совокупности с ХОБЛ, поскольку они потенциально имеют общие патофизиологические механизмы развития [43]. Также многие исследования показывают, что острые проявления респираторных симптомов у больных ХОБЛ могут быть вызваны внелегочными механизмами и обострением хронических сопутствующих заболеваний, например артериальной гипертензией, острой сердечной недостаточностью, фибрилляцией предсердий и тромбоэмболией легочной артерии [44]. И, наоборот, обострение ХОБЛ повышает риск кардиоваскулярных событий [45]. Несмотря на то что острые респираторные симптомы чаще возникают у больных ХОБЛ, они также появляются довольно часто у курильщиков, которые не страдают этим заболеванием, поэтому можно предположить, что они не являются специфичными для ХОБЛ [46, 47]. Среди пациентов с ХОБЛ распространенность синдрома обструктивного апноэ-гипопноэ сна такая же, как в общей популяции. Сочетание ХОБЛ и синдрома обструктивного апноэ-гипопноэ сна - прогностически неблагоприятный признак для течения ХОБЛ. Наряду с базисным лечением эффективной является CPAP-терапия, которая позволяет снизить смертность в этой группе больных [48]. Конечно, при оценке распространенности ХОБЛ важно обращать внимание на наличие сопутствующей патологии у пациентов с ХОБЛ, ответ на лечение в разных группах больных. Из сопутствующих заболеваний при ХОБЛ часто встречается гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ). В исследовании Copenhagen City Heart Study проводилось наблюдение за пациентами в течение 5 лет, и было показано, что имеется взаимосвязь между ГЭРБ и повышенным риском обострений ХОБЛ, требующих медикаментозных вмешательств, но это касалось только тех больных, которые использовали антациды нерегулярно. Для оценки влияния регулярной терапии ГЭРБ на течение ХОБЛ требуются дополнительные исследования [49]. Дефицит витамина D Среди механизмов снижения показателей ФВД у курящих лиц рассматривается дефицит витамина D, который обладает иммуномодулирующими и противовоспалительными эффектами, подавляемыми действием сигаретного дыма. Еще в 1995 г. в журнале «Thorax» публиковались данные исследования, проведенного в Нотингеме, где приняли участие 2633 человека от 18 до 70 лет. Было выявлено, что употребление витамина D в суточной дозе 40,2 мг имеет положительную корреляцию с увеличением ОФВ1 на 25 мл и ФЖЕЛ на 23 мл [50]. В 20-летнем исследовании продемонстрировано, что функция легких у курящих лиц с недостатком витамина D снижается быстрее, чем у лиц с нормальным уровнем содержания витамина D [51]. В другом исследовании показано высокое распространение дефицита витамина D - 66% в популяции курящих, страдающих ХОБЛ [52]. Более того, у больных с дефицитом витамина D имеется тенденция к снижению физической активности [53]. Остается неясным, как влияет применение витамина D у таких пациентов на течение болезни, что требует дальнейшего изучения. ХОБЛ и системное воспаление В настоящее время существует необходимость выявления надежных биомаркеров ХОБЛ, не требующих инвазивных вмешательств. Пациенты с обструктивными изменениями легочной функции, особенно с тяжелыми и среднетяжелыми нарушениями, имеют более высокий уровень лейкоцитов, фибриногена и С-реактивного белка в крови в сравнении со здоровыми лицами. Эти данные получены при изучении 1144 взрослых 40-79 лет в США. Более того, количество повышенных маркеров воспаления значимо ассоциировалось с повышением смертности от любых причин среди взрослых с обструктивными изменениями ФВД [54]. Для определения различных фенотипов и применения целевой терапии O.Eltboli и соавт. [55] провели одноцентровое наблюдательное исследование в Великобритании. В нем приняли участие 20 пациентов с ХОБЛ - это больные, которые перенесли резекцию легкого по поводу подтвержденного или подозреваемого рака легкого. При цитологическом исследовании было определено, что эозинофилия в периферической крови связана с эозинофилией подслизистого слоя бронхов и ремоделированием дыхательных путей, таким образом эозинофилия периферической крови является потенциально удобным для применения на практике биомаркером для назначения терапии при ХОБЛ. Результаты сравнивались с контрольной группой. В Японии проведено исследование, свидетельствующее, что у пациентов с ХОБЛ 8-недельные тренировки вызывают значительное повышение уровня иризина в сыворотке крови. Иризин улучшает утилизацию глюкозы клетками, его содержание в крови повышается при физических нагрузках, гормон открыт в 2012 г. [56]. Необходимы дальнейшие исследования для определения возможности использования иризина как биомаркера при ХОБЛ, также они нужны, чтобы оценить уровень воспалительных маркеров, который влияет на заболеваемость и смертность, это поможет определить риски разных нежелательных исходов у пациентов с ХОБЛ. Роль физической активности в системном воспалении У пациентов с ХОБЛ, даже при стабильных показателях ФВД, соответствующих диагнозу ХОБЛ легкой степени тяжести, повышен риск преждевременной смертности, они чаще госпитализируются в стационар по поводу обострений различных заболеваний и имеют более низкое КЖ из-за наличия заболевания в сравнении со здоровым контролем [57]. Многие больные на ранних стадиях болезни испытывают одышку при физической нагрузке [58], что частично объясняет снижение физической активности у этой категории пациентов. Популяция больных с легкими обструктивными нарушениями неоднородна, клинические проявления ХОБЛ в этой группе различны и зависят от причины и степени физиологических изменений, адаптивных возможностей дыхательной системы и поведенческой адаптации самого индивидуума (например, ограничение физической нагрузки). У больных с легкими обструктивными нарушениями при ХОБЛ различные физиологические механизмы способствуют развитию одышки: повышается сопротивление малых дыхательных путей, происходит раннее закрытие просвета бронхов, что приводит к нарушению вентиляции легких и газообмена, образованию воздушных ловушек, динамической гиперинфляции. Нарушения ФВД у больных ХОБЛ приводят к повышению интенсивности работы дыхательной мускулатуры и прогрессированию вентиляционных нарушений, одышки при нагрузках и снижению толерантности к нагрузкам [59]. Таким образом, нарушение как вентиляции легких, так и механики дыхания может способствовать преждевременному «старению легких» и истощению физиологических возможностей организма при меньшей интенсивности нагрузок в сравнении со здоровым контролем [59]. Для того чтобы эффективно изменить объем физических нагрузок и увеличить ежедневную активность больного ХОБЛ, требуется изменение поведенческих привычек, т.е. необходимо разработать и внедрить программы физических тренировок под наблюдением специалиста. Роль нутритивного статуса в системном воспалении Известно, что дисбаланс между оксидантами и антиоксидантами играет существенную роль в патогенезе ХОБЛ, а сигаретный дым содержит оксиданты, которые, способствуя образованию свободных радикалов кислорода, повреждают клеточные липиды, протеины и нуклеиновые кислоты [60]. Свободные радикалы участвуют в патогенезе ХОБЛ благодаря своей способности индуцировать оксидативную инактивацию антипротеиназ, повреждать ткань, разрушать нейтрофилы и запускать синтез медиаторов воспаления. Установлено, что 15-20% курящих болеют ХОБЛ, и только разница в количестве употребляемых сигарет не может объяснить наблюдаемые международные различия в смертности от ХОБЛ [61]. В то время как индивидуальная восприимчивость у курильщиков почти наверняка имеет генетический компонент, недавние исследования установили защитные эффекты некоторых пищевых антиоксидантных витаминов и сопутствующих факторов. В 2015 г. китайские ученые провели метаанализ эпидемиологических исследований, посвященных распространенности ХОБЛ, которые размещены в электронных базах MEDLINE и EBSCO с января 1990 по июнь 2015 г. В метаанализе акцент был сделан на такие ключевые слова, как «диета», «диетический паттерн», «диетические привычки», «пищевой паттерн», ХОБЛ. Авторы проанализировали 427 исследований, из них 13 соответствовали критериям включения в метаанализ, в которых содержались данные о взаимосвязи диетических паттернов питания и риска развития ХОБЛ. Показана взаимосвязь между диетическими особенностями и риском развития ХОБЛ. Результаты анализа данных исследований свидетельствуют, что «здоровая» диета способна снижать риск развития ХОБЛ. «Здоровая» диета заключается в употреблении большого количества овощей, фруктов, диетических волокон, рыбы, а употребление копченого и красного мяса, десертов, очищенного зерна является потенциальным риском развития ХОБЛ [62]. Взаимосвязь между паттерном «здоровой» диеты и ХОБЛ, отражающая результаты метаанализа с использованием модели случайной статистической выборки, представлена на рис. 1. Получены достоверные данные о снижении риска ХОБЛ при высокой приверженности здоровой пище в сравнении с категорией лиц, употребляющих здоровую пищу в минимальном объеме. Так называемая нездоровая (западная) диета характеризуется высоким потреблением всех видов красного и/или обработанного мяса, очищенного зерна, сладостей, десертов и картофеля фри. Рис. 2 показывает взаимосвязь между паттерном «нездоровой» (западной) диеты и риском ХОБЛ. Риск развития ХОБЛ выше у лиц с максимальным употреблением «нездоровой» пищи в сравнении с группой минимального использования «западной» диеты. Полученные данные свидетельствуют, что диетический паттерн является важным фактором профилактики развития ХОБЛ. Потенциальный защитный эффект овощей и фруктов, возможно, связан с высокой концентрацией антиоксидантов (например, витаминов С, Е и других каротиноидов), а также витамина А [63]. В других исследованиях авторы предполагают, что витамин Е не только защищает полиненасыщенные жирные кислоты в клеточных мембранах от оксидативного повреждения, но и представляет основную антиоксидантную защиту мембран от повреждения [64]. При детальной оценке было показано, что большее употребление диетических волокон ассоциируется со снижением риска ХОБЛ [65]. Несмотря на то что механизм взаимосвязи между содержанием продуктов питания и риском ХОБЛ неясен, значение пищевых волокон может быть связано с их противовоспалительным и антиоксидантным действием [66]. Более ранние исследования предполагали, что употребление диетических волокон снижает уровень С-реактивного белка [67]. Кроме того, диетические волокна могут модулировать воспаление путем замедления всасывания глюкозы, снижая окисление липидов или повышая продукцию противовоспалительных цитокинов, оказывая влияние на формирование кишечной флоры [68]. Более того, некоторые исследования показали, что пищевые волокна, особенно водорастворимые (получаемые преимущественно из фруктов и овощей), также могут замедлить абсорбцию крахмала, при этом снижая сахарную нагрузку и, следовательно, предотвращая гиперинсулинемию [69], которая, в свою очередь, повышает риск развития ХОБЛ [70]. «Нездоровая» западная диета способствует повышению риска развития ХОБЛ. Такое заключение соответствует предыдущим данным, которые свидетельствуют, что употребление красного обработанного мяса связано с повышенным риском ХОБЛ [71]. Этому есть несколько возможных объяснений: во-первых, копченое или жареное мясо часто содержит большое количество нитратов, нитритов и нитрозаминов. Нитриты образуют реактивные нитрогенные соединения, которые могут усиливать воспалительный процесс в дыхательных путях и легочной паренхиме, вызывая повреждение ДНК, ингибируя митохондриальное дыхание, вызывая выработку нитротирозина и NO-зависимого оксидативного стресса, прогрессирование повреждения легочной функции [72]. Во-вторых, некоторые продукты (такие как определенные зерновые или десерты) имеют высокий гликемический индекс. Предыдущие исследования показали, что гипергликемия связана с нарушением легочной функции, которая является основным критерием ХОБЛ [73]. Результаты исследований подчеркивают важность изменения диеты для первичной профилактики ХОБЛ. Сегодня быстро меняются привычки в питании во всем мире, хотя распространенность неинфекционных заболеваний, включая гипертоническую болезнь, СД - болезни, которые связаны с диетой, - быстро растет. Это диктует необходимость дальнейших исследований зависимости неинфекционных заболеваний от различных паттернов питания. Значение факторов риска ХОБЛ в формировании фенотипов Таблица 3. Медикаментозная терапия при стабильном течении ХОБЛ [79] Группа больного ХОБЛ и характеристика Рекомендуемый выбор препаратов 1-го ряда Альтернативные препараты Другие возможные группы препаратов как монотерапия и возможное дополнение к препаратам 1-ряда или альтернативным препаратам Группа А Риск обострений низкий Симптомы не выражены, ОФВ1≥50% от должной и/или в течение года обострений менее 2, госпитализации не было КДАХ по требованию КДБА по требованию ДДАХ ДДБА КДБА и КДАХ Теофиллин медленного высвобождения Группа В Риск обострений низкий Симптомы выражены, ОФВ1≥50% от должной и/или в течение года обострений менее 2, госпитализации не было ДДАХ ДДБА ДДАХ и ДДБА КДБА и/или КДАХ Теофиллин медленного высвобождения Группа С Риск обострений высокий Симптомы не выражены, ОФВ1<50% от должной и/или в течение года обострений 2 и более или 1 и более госпитализация ИГКС+ДДБА ДДАХ ДДАХ и ДДБА ДДАХ и ингибитор ФДЭ-4 ДДБА и ингибитор ФДЭ-4 КДБА и/или КДАХ Теофиллин медленного высвобождения Группа D Риск обострений высокий Симптомы выражены, ОФВ1<50% от должной и/или в течение года обострений 2 и более или 1 и более госпитализация ИГКС+ДДБА и/или ДДАХ ИГКС+ДДБА и ДДАХ ИГКС+ДДБА и ингибитор ФДЭ-4 ДДАХ и ДДБА ДДАХ и ингибитор ФДЭ-4 Карбоцистеин N-ацетилцистеин КДБА и/или КДАХ Теофиллин медленного высвобождения Примечание. КДАХ - короткодействующие антихолинергетики, КДБА - короткодействующие b2-агонисты, ДДАХ - длительно действующие антихолинергетики, ДДБА - длительно действующие b2-агонисты, ИГКС - ингаляционные глюкокортикостероиды, ФДЭ-4 - фосфодиэстераза-4. Влияют ли факторы риска развития ХОБЛ на формирование фенотипов болезни? В течение длительного времени было принято выделять всего два фенотипа среди больных с тяжелым/крайне тяжелым течением ХОБЛ: эмфизематозный («розовые пыхтельщики») и бронхитический («синие отечники»). Но у пациентов, страдающих ХОБЛ, часто есть проявления болезни, которые не укладываются в такие фенотипы или имеют черты того и другого фенотипа, а существующие классификации не дают возможности клиницистам использовать индивидуальный подход к выбору терапии. Фенотип - наблюдаемые свойства (фенотипические черты) организма, которые определяются генотипом и изменяются под воздействием окружающей среды [74]. Фенотипы влияют на течение ХОБЛ. Клинический фенотип ХОБЛ определяется как один или несколько признаков болезни, которые характеризуют различия между больными ХОБЛ и относятся к клинически значимым проявлениям (например, симптомы, обострения, ответ на терапию, степень прогрессирования заболевания или смертность) [75]. За последние 10 лет о фенотипах написано множество научных работ, целью которых являются выделение новых фенотипов и систематизация проявлений болезни. Валидизировано только несколько фенотипов ХОБЛ. Они включают дефицит a1-антитрипсина, частые (2 в год или более) обострения, хронический бронхит и верхнедолевую эмфизему, низкую толерантность к физической нагрузке после реабилитации у пациентов с ограничением воздушного потока тяжелой степени. Описаны фенотипы с тяжелой гипоксемией, различной выраженностью симптомов, персистирующим системным воспалением, хронической бактериальной колонизацией дыхательных путей, преобладанием эмфиземы с легочной гипертензией, ранним формированием тяжелого ограничения воздушного потока (ранее 55 лет), ХОБЛ у некурящих, ХОБЛ и рак легкого, overlap-синдром (астма/ХОБЛ) [76]. В классификациях Global Obstructive Lung Disease (GOLD) начиная с 2011 г. предложено выделять 4 группы (A, B, C, D) больных ХОБЛ в зависимости от выраженности симптомов, тяжести бронхиальной обструкции и анамнестических сведений о частоте и тяжести обострений в течение последнего года. Даже если некоторые из этих фенотипов связаны с клинически значимыми проявлениями, многие эксперты считают, что исследования нужно сосредоточить на фенотипах ХОБЛ, которые характеризуют чувствительность к терапии. Необходимо более четко установить фенотипические черты заболевания с оценкой ответа на терапию, механизмов лечебного воздействия и исходов болезни (например, сочетание БА/ХОБЛ, дефицит a1-антитрипсина, бронхоэктазия). Такие доказательные данные помогут выявить типы пациентов, которые могут ответить на определенную терапию, что обеспечит предпосылки для развития персонализированной медицины. В 2015 г. по результатам известного 3-летнего обсервационного исследования The Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate End-points (ECLIPSE) был сделан кластерный анализ с целью определения фенотипов ХОБЛ (2164 пациента с ХОБЛ - ОФВ1<80% к должному значению). Деление на кластеры осуществлялось с использованием таких показателей, как ОФВ1, индекс массы тела (ИМТ), уровень одышки, число лейкоцитов в периферической крови, уровень фибриногена. Таблица 4. Лекарственные препараты для длительной терапии больных ХОБЛ стабильного течения в соответствии с уровнями доказательности Класс препаратов Применение препаратов (с уровнем доказательности) Уровень доказательности и сила рекомендаций ДДБД Бронхолитические препараты являются основными средствами в лечении ХОБЛ. Ингаляционная терапия предпочтительнее А, 1+ Препараты назначаются либо «по потребности», либо систематически А, 1++ Преимущество отдается ДДБД А, 1+ Комбинации ДДБД повышают эффективность лечения, снижают риск побочных эффектов и оказывают большее влияние на ОФВ1, чем каждый из препаратов в отдельности В, 2++ ДДАХ Тиотропия бромид, обладая 24-часовым действием, уменьшает частоту обострений и госпитализаций, улучшает симптомы и КЖ [80, 81], эффективность легочной реабилитации А, 1++ В, 2++ Гликопиррония бромид - продолжительность действия 24 ч, оказывает клинически значимый эффект на уровень ОФВ1, снижает потребность в препаратах по потребности, позитивно оказывает влияние на гиперинфляцию и уменьшает риск развития обострений [82, 83] В,1+ Аклидиния бромид - продолжительность действия 12 ч, показал значительное увеличение предозовой ОФВ1, КЖ, снижение числа пациентов с обострением, потребовавшим госпитализации [84-86] А, 1++ ДДБА Формотерол и салметерол достоверно улучшают ОФВ1 и другие легочные объемы, КЖ, снижают выраженность симптомов и частоту обострений, не влияя на смертность и падение легочной функции А, 1+ Индакатерол позволяет значительно увеличить ОФВ1, уменьшить выраженность одышки, частоту обострений и повысить КЖ [87] A, 1++ ДДБА+ДДАХ Тиотропий/олодатерол улучшает показатели ОФВ1 на протяжении 24 ч в большей степени, чем монотерапия тиотропием [88, 89] B, 1+ Гликопирроний/индакатерол характеризуется значительным приростом показателя through ОФВ, снижает уровень гиперинфляции, а также предотвращает развитие средних и тяжелых обострений ХОБЛ, в том числе по сравнению с салметеролом/флутиказоном [90-93] B, 1+ С, 1+ Умеклидиний/вилантерол улучшает показатели функции легких, одышки, КЖ и снижает уровень обострений ХОБЛ [94, 95] А, 1+ Аклидиний/формотерол уменьшает выраженность ночных и ранних утренних симптомов [96] В, 1+ ИГКС ИГКС положительно влияют на симптоматику заболевания, функцию легких, КЖ, уменьшают частоту обострений, не оказывая влияния на постепенное снижение ОФВ1, не снижают общую смертность А, 1+ Комбинации ИГКС с ДДБА Комбинированная терапия ИГКС и ДДБА может снижать смертность у больных ХОБЛ В, 2++ Комбинированная терапия ИГКС и ДДБА повышает риск развития пневмонии, но не имеет других побочных явлений А, 1+ Флутиказон/вилантерол в отношении улучшения функции легких более эффективен, чем флутиказон/салметерол с более высоким риском развития пневмонии [97] В, 1+ B, 1+ Беклометазон/формотерол - для достижения сходных с другими комбинациями клинических улучшений требуется меньшая доза ИГКС [98]. Добавление к комбинации ДДБА с ИГКС тиотропия бромида улучшает функцию легких, снижает уровень госпитализации по поводу ХОБЛ, улучшает КЖ, способно предотвратить повторные обострения [99] А, 1+ Добавление гликопиррония к ИГКС/ДДБА улучшает функцию легких и КЖ [100] В, 1+ Ингибиторы ФДЭ-4 Рофлумиласт снижает частоту среднетяжелых и тяжелых обострений у пациентов с бронхитическим вариантом ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения и обострениями в анамнезе [101] А, 1++ Рофлумиласт снижает риск тяжелых обострений и госпитализаций у пациентов с ХОБЛ тяжелой степени тяжести, получающих как ИГКС/ДДБА, так и ИГКС/ДДБА+ДДАХ [102] С, 1+ Метилксантины При ХОБЛ теофиллин оказывает умеренный бронхолитический эффект по сравнению с плацебо А, 1+ Теофиллин в низких дозах уменьшает количество обострений у больных ХОБЛ, но не увеличивает постбронходилатационную функцию легких В, 2++ Антиоксиданты Препараты, такие как N-ацетилцистеин, способны проявлять антиоксидантные свойства и могут играть роль в лечении больных с повторяющимися обострениями ХОБЛ B, 2++ У пациентов с ХОБЛ, не получающих ингаляционные кортикостероиды, лечение карбоцистеином и N-ацетилцистеином может уменьшить число обострений [103, 104] B, 2++ В результате выделено 5 подгрупп пациентов с ХОБЛ с разными клиническими проявлениями и прогнозом заболевания: 1) кластер A («среднетяжелые относительно стабильные») - больные с наилучшими показателями ФВД (среднее значение ОФВ1 55%) и наименьшим числом обострений за 3 года; 2) кластер B («функциональная эмфизема») - пациенты с промежуточными значениями ОФВ1, умеренной эмфиземой и низким уровнем биомаркеров. В этой группе наблюдалось наиболее выраженное прогрессирование эмфиземы, но наилучшая выживаемость в сравнении с другими подгруппами, кроме кластера А; 3) кластер С («системное воспаление с сопутствующей патологией») - пациенты с множественными сопутствующими заболеваниями, выраженным системным воспалением и худшим прогнозом по выживаемости среди всех фенотипов; 4) кластер D («эмфизема с частыми обострениями») - пациенты с низкими показателями ФВД (среднее значение ОФВ1 38%), выраженной эмфиземой и частыми обострениями; 5) кластер E («смешанный») - наиболее гетерогенная группа, самая большая по численности (n=1117) [77]. Клинические фенотипы могут быть сложносоставными, поскольку некоторые фенотипы меняются под влиянием терапии и/или вследствие обычного течения заболевания. Хотя фенотипы ХОБЛ характеризуют различия между больными ХОБЛ, один пациент может иметь несколько фенотипов, два превалирующих заболевания способны сосуществовать (например, ХОБЛ и апноэ сна, БА и ХОБЛ, ХОБЛ и ИБС и т.д.). В 2014 г. A.Schols и соавт. опубликовали статью, где выделены три метаболических фенотипа ХОБЛ, отражающие влияние (эпи)генетических, легочных факторов и образа жизни на телосложение, а именно, структуру мышечной, костной и жировой ткани пациента с ХОБЛ [78]. Эти фенотипы предполагают оценку функциональных возможностей, кардиоваскулярного риска и дифференцированный подход к выбору персонализированной терапии, а также могут отражать влияние не только курения, но и иных факторов риска развития ХОБЛ. Фенотип с кахексией часто связан с эмфиземой, гиперинфляцией, потерей скелетной мышечной массы, изменением структуры мышц, остеопорозом и уменьшением жировой массы. Фенотип с ожирением связан с хроническим бронхитом, увеличением подкожного и висцерального жира, ригидностью артерий и повышением кардиоваскулярного риска. Фенотип с саркопенией и скрытым ожирением характеризуется уменьшением мышечной массы, изменением структуры мышечной ткани с функциональными нарушениями, увеличением жировой ткани, ригидностью сосудов и повышенным кардиоваскулярным риском [78]. Вопросы базисной терапии Таблица 5. Эффективность ИГКС у больных ХОБЛ в зависимости от содержания эозинофилов в периферической крови Наименование лекарственных препаратов Конечная точка Эозинофилы крови Результаты Флутиказон фуроат/вилантерол vs Вилантерол [105] Обострения ≥2% Значимый эффект ИГКС Беклометазон/формотерол vs формотерол [106] Обострения >181,6/мкл Значимый эффект ИГКС Сальметерол/флутиказон пропионат vs гликопирроний/индакатерол [93] Обострения >300/мкл Тренд эффективности ИГКС Флутиказон пропионат vs плацебо [107] Снижение ОФВ1 ≥2% Значимый эффект ИГКС Сальметерол/флутиказон/тиотропий vs сальметерол/тиотропий [108] Обострения >400/мкл Значимый эффект ИГКС Медикаментозная терапия при стабильном течении ХОБЛ в соответствии с программой GOLD-2016 достаточно широко известна врачебной аудитории (табл. 3) [79]. Не будет преувеличением отметить, что предлагаемая экспертами GOLD медикаментозная терапия для больных ХОБЛ стабильного течения не в достаточной мере ориентирует лечащего врача в выборе того или иного лекарственного препарата или группы лекарственных средств. Прежде всего в каждой группе, чаще среди больных с тяжелым течением ХОБЛ (группы С или D), могут быть пациенты с ожирением или низкой массой тела, симптомами хронического бронхита или преобладанием эмфиземы легких, в том числе буллезной, сопровождаться выраженной эозинофилией в крови и/или мокроте, протекать с бронхоэктазами и пневмонией. Рис. 3. Рекомендации лекарственной терапии для фенотипа с обострениями ХОБЛ [109]. Частые инфекции ХОБЛ Частые обострения (более 1 в год) ДДАХ ДДБА/ДДАХ Последующая оценка 0-1 обострение в год Более Продолжить 1 обострения в год ДДБА/ДДАХ Оценить коморбидность Оценить приверженность терапии Увеличить терапию в зависимости от фенотипа Высокий уровень эозинофилии в крови Хронический бронхит и/или бронхоэктазы Добавить ИГКС Рассмотреть рофлумиласт Возможны муколитики Возможны муколитики Рассмотреть азитромицин За последние годы опубликован ряд исследований, в которых представлены результаты лечения новыми комбинациями лекарственных препаратов для постоянной терапии ХОБЛ. В табл. 4 представлены лекарственные препараты для длительной терапии больных ХОБЛ стабильного течения в соответствии с уровнями доказательности и силой рекомендаций. Длительно действующие бронходилататоры (ДДБД) остаются до настоящего времени основными лекарственными препаратами для постоянной терапии ХОБЛ и назначаются больным независимо от тяжести течения заболевания, а ИГКС в комбинации с ДДБД рекомендуются только при наличии частых обострений [79]. Тем не менее решение вопроса о включении ИГКС в базисную терапию ХОБЛ неоднозначно. Данная ситуация с применением ИГКС при ХОБЛ связана, во-первых, с имеющимися сведениями об ИГКС как факторе риска пневмонии, во-вторых, публикации о преимущественной эффективности ИГКС у больных ХОБЛ касаются пациентов, у которых течение заболевания сопровождается повышенным содержанием эозинофилов в периферической крови и/или мокроте (табл. 5). Авторы статьи не без основания обсуждали проблемы выбора того или иного лекарственного препарата или группы лекарственных средств с учетом особенностей течения ХОБЛ, фенотипов, эозинофилии, сопутствующих заболеваний. Безусловно, врача заинтересуют недавно опубликованные рекомендации лекарственной терапии ХОБЛ для фенотипа с обострениями (рис. 3) и поэтапная медикаментозная терапия ХОБЛ (рис. 4) [110]. Заключение В настоящее время изучение эпидемиологии ХОБЛ с использованием дополнительных критериев оценки факторов риска обосновано, поскольку ХОБЛ рассматривается как заболевание с системными проявлениями. В этой связи подчеркивается роль физической активности в системном воспалении. Малоизученным является вопрос о роли генетических факторов, особенностях структуры питания у больных ХОБЛ, влияния нутритивных вмешательств и дефицита витамина D на течение болезни. Исследования свидетельствуют, что диетический паттерн является важным фактором профилактики развития ХОБЛ. Неоднозначны вопросы базисной терапии ХОБЛ, и в этом отношении для практикующего врача могут быть полезны алгоритмы лечения, составленные с учетом особенностей течения заболевания.

About the authors

I. V Leshchenko

Ural State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; Medical Association «Novaya Bolnitza»

Email: leshhcenkoiv@mail.ru
620028, Russian Federation, Yekaterinburg, ul. Repina, d. 3; 620109, Russian Federation, Yekaterinburg, ul. Zavodskaia, d. 29

I. I Baranova

Ural State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; Medical Association «Novaya Bolnitza»

Email: baranovailona@gmail.com
620028, Russian Federation, Yekaterinburg, ul. Repina, d. 3; 620109, Russian Federation, Yekaterinburg, ul. Zavodskaia, d. 29

References

Supplementary files