Use of aceclofenac (Aertal) in early stages arthrosis of the knee joint

Full Text

Введение В наши дни одной из самых актуальных и недостаточно изученных проблем современной артрологии является лечение заболеваний суставного хряща коленного сустава. Как известно, независимо от генеза (травма, аваскуляр- ный некроз субхондральной кости и хряща, остеоартроз - ОА, воспалительные ревматические заболевания, рассе- кающий остеохондрит, или болезнь Кенига) при отсут- ствии лечения поврежденного гиалинового хряща, обла- дающего ограниченной способностью к регенерации, в коленном суставе могут возникать распространенные де-генеративные изменения (рис. 1, 2). Частично поврежден- ная хрящевая ткань не восстанавливается и в течение дли- тельного времени может находиться в неизменном со- стоянии, так как не действует механизм запуска регенера- ции [1]. При дегенеративных заболеваниях коленного сустава в синовиальной жидкости появляются цитокины и фермент Рис. 2. Рентгенологическая картина правого коленного сустава: а - здоровый коленный сустав, б - гонартроз 1-2-й степени. Рис. 1. Гистологическая картина гиалинового хряща мыщел- ка коленного сустава человека: а - норма; б - дегенератив- ные изменения. стромелизин, которые в большей степени способствуют дегенерации хряща, чем его восстановлению. По мнению некоторых авторов, одной из основных причин плохого восстановления хряща является малое количество клеток, способных делиться, а основная часть репарации осу- ществляется за счет внеклеточного матрикса, который почти наполовину составляет основной белок соедини- тельной ткани - коллаген [2]. В область дефекта из суб- хондрального костномозгового пространства проникают клетки костного мозга, среди которых находятся и стволо- вые клетки-предшественники хондроцитов. Эти клетки дают начало регенерации хряща, но из-за большого коли- чества клеток гемопоэтического ряда и прочих сопут- ствующих клеток в области дефекта развивается воспали- тельная реакция [3]. Вновь образующаяся ткань носит ха- рактер скорее соединительнотканной, чем хрящевой, она значительно отличается от нормального хряща по биоме- ханическим и биохимическим свойствам, чем нарушает гомеостаз синовиальной среды сустава [4]. Считается также, что уже начиная с 30-40-летнего воз- раста на поверхности суставного хряща коленного сустава (особенно в нагружаемых зонах) обнаруживаются при- знаки возрастной эволюции - фибрилляции (разволокне- ния), а при более детальном микроскопическом исследо- вании можно выявить множественные его разломы и рас- щепления [5]. Соответственно, нарушение структуры и функции су- ставного хряща приводит к болевому синдрому (БС), сни- жению объема движений, деформации коленного сустава и в конечном итоге - к прогрессивной потере хрящевой ткани и необратимым артрозным изменениям [6]. Методом выбора при лечении пациентов с гонартрозом на более поздних стадиях является эндопротезирование коленного сустава. На ранних стадиях, при комплексной консервативной терапии (включающей в себя хондропро- текторы как перорально, так и внутрисуставно, физиопро- цедуры, лечебные ванны, массаж, лечебное плавание, ле- чебную физкультуру), важнейшую роль играет снижение БС. Препаратами выбора для лечения БС на ранних ста- диях гонартроза являются нестероидные противовоспали- тельные препараты (НПВП). НПВП хорошо проникают в органы и ткани, особенно в очаг воспаления и синовиальную жидкость (в полости су- става). НПВП выделяются из организма с мочой, некото- рые выделяются частично с желчью. Период полувыведе- ния широко варьируется в зависимости от препарата. Механизм действия НПВП заключается в неизбиратель- ном или же избирательном угнетении (ингибировании) ими разновидностей фермента циклооксигеназы (ЦОГ). ЦОГ содержится во многих тканях нашего организма и от- вечает за выработку различных биологически активных веществ: простагландинов, простациклинов, тромбоксана и др. Простагландины же, в свою очередь, являются медиа- торами воспаления, и чем их больше, тем более выражен воспалительный процесс. НПВП, ингибируя ЦОГ, снижают уровень содержания в тканях простагландинов, и воспали- тельный процесс регрессирует. Некоторые НПВП обладают рядом достаточно серьез- ных побочных эффектов, а другие препараты этой же группы таковыми не характеризуются. Это обусловлено особенностями механизма действия, влияния лекарствен- ных веществ на разновидности ЦОГ - ЦОГ-1, ЦОГ-2 и ЦОГ-3 [7]. При лечении БС на ранних стадиях гонартроза широкое применение нашел ацеклофенак (Аэртал®), который был зарегистрирован на территории Российской Федерации в 2002 г. Препарат является производным фенилуксусной кислоты и применяется для лечения боли и воспаления при ОА, ревматоидном артрите и анкилозирующем спон- дилоартрите. Лечебная доза препарата ацеклофенак (Аэртал®) составляет 200 мг/сут. Ацеклофенак быстро и полностью всасывается после приема внутрь. Время до- стижения максимальной концентрации - 1,25-3 ч. Связь с белками плазмы (альбуминами) - 99%. Ацеклофенак цир- кулирует главным образом в неизмененном виде, основ- ным его метаболитом является 4'-гидроксиацеклофенак. Рис. 3. ВАШ (Visual Analog Scale). 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Период полувыведения - 4 ч. Выводится почками, преиму- щественно в виде гидроксипроизводных (около 2/3 вве- денной дозы). Нет боли Слабая боль Умеренная боль Интенсивная боль Помимо снижения БС немаловажной особенностью данного препарата является его способность проникать в синовиальную жидкость, где его концентрация достигает 57% от уровня концентрации в плазме, и подавлять мест- ную активность, что особенно важно для пациентов с го- нартрозом, которые страдают сопутствующими заболева- ниями. Кроме того, фармакокинетика Аэртала (ацеклофе- нака) не меняется с возрастом, что очень важно при на- значении его пожилым больным, а биодоступность не снижается при приеме с пищей [8]. Как и другие НПВП, ацеклофенак ингибирует обе изоформы ЦОГ - ключевого фермента, регулирующего биотрансформацию арахидо- новой кислоты в простагландины, простациклин (проста- гландин I2), тромбоксан А2. Подавление активности ЦОГ-2 является одним из ведущих механизмов противовоспали- тельной и анальгетической активности НПВП, в то время как снижение активности ЦОГ-1 может приводить к разви- тию побочных реакций со стороны желудочно-кишечно- го тракта (ЖКТ) [9]. Во многих зарубежных исследованиях доказано, что ацеклофенак (Аэртал®) обладает улучшенной переноси- мостью из-за слабого угнетения простагландинов слизи- стой оболочки желудка. Как известно, одним из побочных эффектов НПВП яв- ляется их возможное неблагоприятное воздействие на су- ставной хрящ, что особенно актуально при лечении боль- ных с суставным синдромом, в частности при гонартозе. Как известно, интерлейкин-1 (ИЛ-1) подавляет синтез хондроцитов и инициирует процессы деградации хряща в результате усиления высвобождения протеолитических ферментов. В исследованиях зарубежных коллег было дока- зано, что некоторые неселективные НПВП, такие как индо- метацин, ибупрофен и другие, при длительном применении угнетают пролиферацию хондроцитов, вызывая тем самым усиление процессов деградации хрящевой ткани [10]. Помимо этого отечественные научные исследования (Н.В.Чичасова, 2005) свидетельствуют о нарастании часто- ты деструктивных изменений суставного хряща при прие- ме индометацина и напроксена, выявляемых рентгеноло- гически [11]. Этим же автором установлено стимулирую- щее влияние ацеклофенака на синтез антагониста рецеп-торов ИЛ-1 в человеческих хондроцитах и подавление продукции металлопротеиназ [11]. В нескольких зарубежных исследованиях доказана спо- собность Аэртала (ацеклофенака) ингибировать синтез ряда провоспалительных цитокинов (фактор некроза опу- холи  и ИЛ-1), что имеет важное значение при использо- вании его как при воспалительных заболеваниях суставов (ревматоидный артрит, подагрический артрит, анкилози- рующий спондилит и др.), так и при ОА. Так, например, в 2001 г. результаты исследования Y.Henrotin и соавт. показа- ли потенциальную способность ацеклофенака оказывать влияние на процессы деградации матрикса хряща за счет ингибирования активности ИЛ-1 и стимуляции синтеза глюкозаминогликанов в хряще при ОА [12]. Применение ацеклофенака при гонартрозе является па- тогенетически обоснованным, так как в исследовании, вы- полненном in vitro на хряще, полученном при оператив- ном лечении больных ОА, было показано, что использова- ние этого препарата, который приводил к стимуляции синтеза глюкозаминогликанов в хрящевой ткани у боль-ных ОА, увеличивало число [3H]-PG-молекул, участвующих в синтезе простагландинов хряща, а также повышало кон- центрацию вновь синтезированных молекул гиалуроно- вой кислоты [13]. В другом 8-недельном двойном слепом исследовании у пациентов с ОА коленных суставов (n=240) применяли ацеклофенак и пироксикам. На фоне терапии в обеих группах отмечались существенное умень- шение интенсивности боли и улучшение функции суста- вов согласно индексу тяжести ОА LOSI (Lequense Osteo- arthritis Severity Index), однако лучший результат наблю- дался у больных, получавших ацеклофенак [14]. Аналогич- ные результаты были получены и в другом сравнительном исследовании ацеклофенака и пироксикама у больных го- нартрозом [15]. Цель данного исследования - оценить эффективность и безопасность применения препарата Аэртал® в лечении пациентов с гонартрозом на ранних стадиях. Материал и методы В группу исследования вошли пациенты с гонартрозом 1-2-й степени, которые соответствовали критериям включения и готовы были дать добровольное информиро- ванное согласие. Репрезентативная группа состояла из 80 пациентов (43 женщины и 37 мужчин), пролеченных консервативно на базе ортопедического отделения Город- ской клинической больницы №31 г. Москвы. Средний воз- раст исследуемых пациентов составил 58 лет. Критерии включения пациентов в исследование: Пациенты мужского и женского пола 40 лет и старше. Диагноз: гонартроз 1-2-й степени. Минимальный индекс по шкале WOMAC (Western On- tario McMaster) - 40 баллов. 3. Минимальный индекс по визуальной аналоговой шка- ле (ВАШ) - 4 и более (рис. 3). Критерии невключения пациентов в исследование: Пациенты с наличием психических расстройств. Наличие в анамнезе других ревматических заболева- ний. Вторичный гонартроз. Наличие в анамнезе гастрита, язвенной болезни же- лудка или двенадцатиперстной кишки, а также желу- дочно-кишечных кровотечений. Пациенты с нарушением функции почек. Пациенты с заболеваниями сердечно-сосудистой си- стемы. Беременные и кормящие женщины. Пациенты с наличием гиперчувствительности к ацек- лофенаку, диклофенаку или любому другому НПВП. Пациенты, принимающие кортикостероиды, ацетил- салициловую кислоту, варфарин, тиклопидин или лю- бой другой препарат, который воздействует на функ- цию тромбоцитов. Все исследуемые были рандомизированы на 2 группы консервативного лечения (A и B). Пациенты либо получа- ли Аэртал® 100 мг 2 раза в день, либо диклофенак 75 мг 2 раза в день в течение 6 нед. В течение скринингового по- сещения выполнялись медицинский осмотр, опрос и рентгенография коленного сустава. При этом необходи- мые лабораторные исследования проводились перед вве- дением препарата, а также после завершения курса лече- ния (в конце 6-й недели). Клиническое обследование выполнялось в начале иссле- дования (визит 1), при рандомизации и на 2, 4 и 6-й неделе после начала курса консервативной терапии. Опросник WOMAC был использован с целью анализа по- лученных данных, оценки результата улучшения качества жизни пациентов. Интенсивность БС оценивали по ре- зультатам ВАШ. В конце исследования была выполнена статистическая оценка, результаты были проанализирова- ны с использованием программного обеспечения SPSS. Результаты В исследование были включены 80 пациентов, из них 37 мужчин и 43 женщины, средний возраст которых соста- вил 58 лет. Исследуемые пациенты были разделены на 2 группы - по 40 пациентов в каждой. В ходе наблюдения при последующих визитах из исследования выбыли 18 па- циентов (12 - из группы А и 6 - из группы B). Таким обра- зом, завершили исследование 62 пациента: 28 пациентов из группы А и 34 - из группы B. Среднее значение по ВАШ для оценки интенсивности БС в группе А составило 7,4, в группе В - 7,6. После 6 нед консервативного лечения индекс ВАШ снизился до 3,8 в группе А и 5,4 - в группе B, показывая значительное сниже- ние интенсивности боли. Значение индекса WOMAC: в группе А 31,68±12,41 (>40), в группе В 36,17±10,32 (>40). Аналогичным образом индекс WOMAC снизился до 6,28 в группе А и 19,42 - в группе B, что показывает значительное снижение затруднений в повсе- дневной физической деятельности, в том числе улучшение качества жизни пациентов. Таким образом, в ходе анализа полученных результатов в исследуемых группах выявлено значительное снижение индексов WOMAC и ВАШ. В группе А (группа диклофенака) значение индекса ВАШ снизилось с 7,409 (≈7,4) до 3,827 (≈3,8); р=0,000; индекс WOMAC снизился с 32,75 до 7,38 (р=0,000). В группе B (группа ацеклофенака) значение индекса ВАШ снизилось с 7,618 (≈7,6) до 5,412 (≈5,4); р=0,001; тогда как индекс WOMAC снизился с 37,29 до 21,50 (р=0,000), что показывает эффективность обоих препаратов. Выявлены также значительное снижение тяжести заболе- вания и улучшение качества жизни пациентов в обеих груп- пах в конце лечения. Однако профиль безопасности в группе А (диклофенак) не был статистически значимым (р=0,782) по сравнению с группой В (ацеклофенак); р=0,021. Обсуждение Результаты данного исследования выявили более благо- приятный профиль безопасности группы В (Аэртал®) по сравнению с группой A (диклофенак) на фоне практиче- ски равнозначной эффективности препаратов 2 групп. При этом Аэртал® обладает значительно лучшей желудоч- но-кишечной переносимостью, чем диклофенак. Несколько других зарубежных исследований также под- тверждают высокую эффективность ацеклофенака на фо- не низкого уровня развития побочных эффектов со сторо- ны ЖКТ. D.Ward и соавт. тоже провели свое исследование, в кото- ром сравнили эффективность ацеклофенака с диклофена- ком в лечении ОА и пришли к выводу, что ацеклофенак был более эффективным. Результаты исследования показали, что 71% пациентов в группе А (ацеклофенак) отметили улучшение в отношении интенсивности БС по сравнению с 59% в группе Д (диклофенак). Кроме того, переносимость ацеклофенака была очень хорошей, а уровень развития по-бочных эффектов со стороны ЖКТ был ниже, чем в группе Д [16]. E.Lemmel и соавт. провели ряд клинических исследо- ваний, в которых изучали эффективность применения ацеклофенака при лечении хронических, острых воспали- тельных и дегенеративных заболеваний опорно-двигатель- ного аппарата. В своих научных работах они показали значительно более низкий уровень развития побочных эф- фектов ацеклофенака по сравнению с другими НПВП [17]. Выводы Таким образом, назначение ацеклофенака (Аэртал®) при лечении гонартроза на ранних стадиях оказывает как симптоматический, так и в некоторой степени патогене- тический эффект. В частности, в клинических исследова- ниях был продемонстрирован ингибирующий эффект ацеклофенака на продукцию простагландина Е2 в синови- альной жидкости больных гонартрозом. На основании наблюдений, полученных из данного ис- следования, мы можем сделать заключение: Ацеклофенак является эффективным и надежным пре- паратом для лечения гонартроза на ранних стадиях. Ацеклофенак обладает мощным болеутоляющим и про- тивовоспалительным свойствами и улучшенной желу- дочно-кишечной переносимостью по сравнению с дру- гими НПВП. Исходя из представленных данных, можно констатиро- вать, что ключевым моментом в выборе НПВП врачом-ор- топедом являются его высокая клиническая эффектив- ность, безопасность, а также хорошая переносимость.

About the authors

N. V Zagorodniy

People’s Friendship University of Russia; City Clinical Hospital №31 of the Department of Health of Moscow

117198, Russian Federation, Moscow, ul. Miklukho-Maklaya, d. 6; 119415, Russian Federation, Moscow, ul. Lobachevskogo, d. 42

A. N Ivashkin

People’s Friendship University of Russia; City Clinical Hospital №31 of the Department of Health of Moscow

117198, Russian Federation, Moscow, ul. Miklukho-Maklaya, d. 6; 119415, Russian Federation, Moscow, ul. Lobachevskogo, d. 42

A. R Zakirova

People’s Friendship University of Russia; City Clinical Hospital №31 of the Department of Health of Moscow

Email: arthro@mail.ru
117198, Russian Federation, Moscow, ul. Miklukho-Maklaya, d. 6

T. O Skipenko

People’s Friendship University of Russia; City Clinical Hospital №31 of the Department of Health of Moscow

117198, Russian Federation, Moscow, ul. Miklukho-Maklaya, d. 6; 119415, Russian Federation, Moscow, ul. Lobachevskogo, d. 42

References

Supplementary files