Неалкогольная жировая болезнь печени и сахарный диабет типа 2

Полный текст

Введение Сахарный диабет типа 2 (СД 2) часто сочетается с дру- гими заболеваниями, ассоциированными с инсулиноре- зистентностью (ИР), - ожирением, артериальной гипер- тензией, дислипидемией. В последнее время пристальное внимание уделяется неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), которая встречается у 34-74% больных СД 2 [15, 16]. НАЖБП - наиболее распространенное хро- ническое заболевание печени. Представления о НАЖБП за последние годы эволюционировали из безобидного пе- реедания в тяжелое прогрессирующее заболевание, ос- новной фактор высокого коронарного риска, предиктор сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). НАЖБП свиде- тельствует не только о высоком риске ССЗ, но и значи- тельном риске СД 2 [15, 16]. НАЖБП включает в себя сле- дующие стадии: стеатоз, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), фиброз и цирроз [1, 2]. Своевременная диагности- ка и терапия жирового гепатоза позволяют предотвратить воспалительный процесс - НАСГ - и формирование фиб- розных изменений и печеночной недостаточности, ле- чить которые намного сложнее. К сожалению, диагности- ка НАЖБП на ранних стадиях затруднительна, поскольку диагностические критерии малоинформативны и неспе- цифичны. На сегодняшний день нет высокоинформатив- ных маркеров заболевания, отсутствуют общепринятые алгоритмы диагностики и лечения. Самым эффективным диагностическим методом остается биопсия печени, только она позволяет на ранних стадиях диагностировать стеатогепатит. СД 2 и НАЖБП, видимо, взаимно отяго- щают друг друга. За 10-летний период наблюдения в ко- горте ветеранов (США), где наблюдались 173 643 пациен- тов с СД 2 и 650 620 больных без СД 2, отмечалось дву- кратное увеличение риска заболеваний печени в когорте пациентов с СД 2 по сравнению с когортой больных без СД 2 [10]. В популяционном исследовании в Вероне, кото- рое включало 7 тыс. пациентов с СД 2, цирроз печени со- ставил 4,4% смертей, связанных с диабетом. Стандартизи- рованный коэффициент смертности от цирроза (2,52) был выше, чем от ССЗ (1,34), а у больных на инсулиноте- рапии составил 6,84. Риск смерти в течение 5 лет у паци- ентов с заболеваниями печени был в 2,52 раза больше, чем в общей популяции [10, 11]. Эпидемиология НАЖБП встречается как у взрослых, так и детей и не имеет существенных гендерных различий. В последние годы наблюдается тенденция к увеличению частоты НАЖБП среди детей. По имеющимся данным, она встре- чается примерно у 2-3% общей детской популяции и у 53% детей с ожирением [9]. Распространенность данного заболевания в мире в зависимости от метода исследова- ния колеблется от 23 до 51% [3, 4]. По данным популя- ционного исследования в США, где при помощи магнит- но-резонансной терапии были обследованы 2287 чело- век, распространенность НАЖБП составила 31% [5, 6]. В популяционном исследовании в Китае при помощи ультразвукового исследования (УЗИ) были обследованы 317 человек, НАЖБП выявлена у 51% [8]. Недавние иссле- дования, проведенные в США, показали, что НАЖБП встречается у 20-46% асимптоматичных больных [4-6]. В России впервые распространенность НАЖБП оценена в 2007 г., в эпидемиологическом исследовании DIREG L01903. Проспективно обследованы 30 754 пациента, 56% женщин и 44% мужчин, обратившихся к терапевтам по- ликлиник по разным поводам. НАЖБП обнаружена в 27% (8315 человек), у больных с патологией печени - в 71,6% (8315 из 11 608 человек). Цирроз печени обнаружен у 3% пациентов, стеатоз - у 79,9%, стеатогепатит - у 17,1% [7]. НАСГ часто наблюдается у пациентов с ожирением, под- вергавшихся бариатрическим вмешательствам [12]. Так, после операции по наложению еюноилеального анасто- моза функция печени нарушается в 40% случаев [14]. По данным разных исследований, распространенность НАЖБП при СД колеблется от 34 до 74%, при СД с ожире- нием - достигает 100% [10, 11]. Патогенез Патогенетические механизмы развития НАЖБП остают- ся до конца неясными. Также неизвестно, что является пер- вичным: поражение печени на фоне СД 2 или НАЖБП ста- новится пусковым моментом для развития СД 2. Отмечает- ся общность патогенеза СД 2 и НАЖБП. Ключевыми мо- ментами в патогенезе обоих заболеваний являются: ИР, им- мунная дисфункция, cистемное воспаление, эндотоксикоз, генетические аспекты, такая взаимосвязь может объяснить высокую распространенность НАЖБП у больных СД 2. У пациентов с СД 2 и НАЖБП по сравнению с больными СД без НАЖБП отмечаются более выраженная ИР и метаболи- ческие нарушения, больший объем висцеральной ткани и более высокий уровень маркеров воспаления (продукты перекисного окисления липидов - ПОЛ, свободные жир- ные кислоты) [17]. В настоящее время моделью патогенеза НАЖБП является теория «множественных ударов». «Первый удар» - ИР, ха- рактеризующаяся гиперинсулинемией, которая активиру- ет процессы ПОЛ. «Второй удар» - экспрессия системы ци- тохрома Р 450. «Третий удар» - нарушение микробного со- общества в толстой кишке (эндотоксинопосредованное увеличение ПОЛ). Значительную роль в развитии НАЖБП играют генети- ческие и иммуноопосредованные звенья патогенеза. Важ- ную роль в развитии стеатоза играет miRNA-10b. Этот ри- бонуклеид регулирует дифференцировку адипоцитов, ме- таболизм липидов, глюкозозависимую секрецию инсулина, подавляет синтез -рецепторов, активирующих проли-ферацию пероксисом (PPAR-). PPAR- активируют гены ферментов окисления жирных кислот и подавляют их транспорт в гепатоциты. Таким образом, блокада этих ре- цепторов, возможно, служит непосредственной причиной развития стеатоза [17]. Также у этих пациентов отмечается полиморфизм генов ENPP1/PC-1 Lys121GLN и IRS-1 Gly972Arg, PNPLA3. Гены эк-тоэнзим нуклеотид пирофосфат фосфодиэстеразы/антиге- на плазматических клеток-1 (ENPP1/PC-1) и субстрата ре- цептора инсулина-1 (IRS-1) регулируют активность послед- него. Именно поэтому нарушение связывания рецептора с инсулином служит причиной ИР - ключевого патогенетиче- ского звена НАЖБП. Ген PNPLA3 кодирует синтез белка ади- понутрина. Уровень матричной РНК PNPLA3 увеличивается в адипоцитах и гепатоцитах у больных c ожирением. Увеличе- ние активности продукта PNPLA3 коррелирует с ИР [18]. Клиническая картина Учитывая высокую распространенность, НАЖБП следу- ет исключать у всех пациентов с СД 2. При постановке ди- агноза исключается прием алкоголя в гепатотоксичных дозах (более 40 г чистого этанола в сутки для мужчин и 20 г - для женщин) [12, 13]. Клинически НАЖБП характе- ризуется мало- и бессимптомным течением вне зависимо- сти от степени активности заболевания. Больные редко предъявляют жалобы, или они неспецифичны даже на раз- вернутой стадии заболевания. Наиболее распространен- ный симптом - астения, реже наблюдаются чувство дис- комфорта, ноющие боли в правом подреберье, не имею- щие отчетливой связи с провоцирующими факторами. В клинической картине на первый план выходят симпто-мы, характерные для метаболического синдрома: висце- ральное ожирение, нарушение углеводного обмена, дис- липидемия и артериальная гипертензия [19, 23, 24]. На ста- дии цирроза печени обнаруживаются признаки порталь- ной гипертензии и печеночной энцефалопатии. Лабораторная диагностика Функциональные пробы печени у пациентов с НАЖБП могут быть нормальные или изменены незначительно. В биохимическом анализе крови может быть выявлено по- вышение уровня сывороточных трансаминаз (аланинами- нотрансферазы - АЛТ и аспартатаминотрансферазы - АСТ), -глутамилтранспептидазы - ГГТП (может быть единственным отклонением в биохимическом анализе), щелочной фосфотазы - ЩФ и билирубина. В клинических исследованиях было показано, что не всегда прослежива- ется связь между повышением уровня АЛТ, выраженностью воспалительной реакции и фиброза печени. У 37,5% боль- ных с нормальным уровнем АЛТ отмечались гистологиче- ские признаки НАСГ, а у 53% пациентов с повышением АЛТ признаков НАСГ или выраженного фиброза при морфоло- гическом исследовании печени обнаружено не было [27]. Повышение уровня АЛТ, АСТ обычно умеренное (не более чем в 4-5 раз выше верхней границы нормы), обычно ак- тивность АЛТ выше активности АСТ; напротив, для алко- гольного гепатита характерно обратное соотношение между аминотрансферазами. Фактором риска развития фиброза печени считается соотношение АЛТ и АСТ>1,0. Следует отметить, что нормальные значения трансаминаз не исключают НАСГ и фиброз печени [25, 26]. При НАЖБП активность ЩФ изменяется менее чем у 1/2 больных. Кон- центрация альбумина, билирурубина, протромбиновое время и международное нормализованное отношение из- меняются при циррозе печени. Часто определяются ги- пертриглицеридемия, гиперхолестеринемия и нарушения липидного спектра [28]. Достоверных маркеров НАЖБП в настоящее время не обнаружено. Одним из наиболее из- ученных маркеров является адипонектин, уровень которо- го снижен при ожирении, СД 2 [35]. По некоторым работам отмечается повышение уровня оксида азота при НАСГ. НАЖБП является диагнозом исключения, поэтому при обследовании необходимо исключить вирусные гепатиты, болезни накопления (нарушения обмена меди, болезнь Вильсона-Коновалова), повышенный уровень железа и ферритина, гемохроматоз. С целью исключения ауто- иммунных поражений печени определяются титры анти- нуклеарных антител (ANA) или антител к гладкой мускула- туре (ASMA). Инструментальная диагностика Ультразвуковая диагностика - один из самых доступных визуализирующих методов. К ультразвуковым признакам НАЖБП относятся: дистальное затухание эхо-сигнала, диффузная гиперэхогенность печени, увеличение эхоген- ности паренхимы печени, стертость (нечеткость) сосуди- стого рисунка и умеренная гепатомегалия. Чувствитель- ность УЗИ составляет 60-94%, снижается по мере увеличе- ния индекса массы тела - ИМТ [29]. Однако диагностика НАЖБП при помощи УЗИ может считаться надежной, ко- гда стеатозом охвачено более 1/3 органа [13, 28]. Наиболее точным визуализирующим неинвазивным ме- тодом является магнитно-резонансная спектроскопия. Данная методика основана на принципе определения сиг- налов протонного резонанса, характерных для запасов триглицеридов в гепатоцитах, и позволяет установить ди- агноз при содержании жира в печени более 5,56% [30, 31]. Эластометрия печени проводится на аппарате FibroScan. Этот метод позволяет судить об изменении эластических свойств печени, стадии фиброза. Преимуществом данного метода является неинвазивность. Степень фиброза при проведении эластографии печени оценивается по шкале METAVIR (табл. 1-3). Информативность эластометрии печени снижается при ИМТ>30 кг/м2. К неинвазивным методам диагностики НАЖБП относит- ся тест Фибромакс, который включает 5 биохимических показателей: 2-макроглобулин, гаптоглобин, аполипопротеин А1, ГГТП и общий билирубин. Данный тест позво- ляет дифференцировать фиброз (Fl-F3) от цирроза пече- ни (F4) [32, 33]. Таблица 1. Шкала METAVIR METAVIR Median* IQR** 0-1 6,2 5,1-6,8 2 7,6 7,2-8,3 3 10,0 9,2-10,1 4 15,6 12,8-18,8 *Среднее арифметическое значение; **интерквартильный размах, свидетельствующий о погрешностях измерения. Гистологическое исследование биоптата является «золо-тым стандартом» диагностики НАЖБП. На настоящий мо- мент это единственный метод, позволяющий установить диагноз стеатогепатита. По рекомендациям AASLD, AGA, ACG (2012 г.), биопсия печени должна рассматриваться в следующих случаях: у пациентов с НАЖБП, которые подвергаются повышен- ному риску иметь стеатогепатит и фиброз; к клинически значимым факторам риска фиброза печени относятся пожилой возраст больного, значительно повышенный ИМТ, СД 2, со стороны лабораторных показателей - это повышенная концентрация АЛТ, гипертриглицеридемия, гипергликемия [4, 18, 28]; при подозрении на НАЖБП, если другие заболевания печени не могут быть исключены без биопсии печени [4]. Морфологические изменения печени у пациентов с на- рушениями углеводного обмена характеризуются гисто- логическими признаками лобулярного гепатита без во- влечения в процесс портальных трактов и желчных прото- ков. Активность стеатогепатита и выраженность фиброза печени нарастают с увеличением степени ИР. Характерной морфологической особенностью печени при ИР являются внутриядерные отложения гликогена, проявляющиеся формированием вакуолеподобных ядер гепатоцитов. Ча- стота встречаемости и выраженность ядерного полимор- физма в гепатоцитах увеличиваются с нарастанием ИР (в 100% у больных СД). У пациентов с СД 2 часто выявляются порто-портальные и порто-центральные септы с форми- рованием ложных долек. Поражение желчных протоков не является характерным морфологическим признаком у больных с нарушением углеводного обмена [2]. Лечение В настоящее время нет общепринятых алгоритмов тера- пии при сочетании СД 2 с НАЖБП. Печень играет важную роль в поддержании гомеостаза глюкозы. В печени про- исходят гликогенолиз и глюконеогенез. Структурные из- менения печени могут вызывать нарушения утилизации глюкозы, что способствует гипергликемии, с другой сто- роны, нарушение гепатической продукции глюкозы спо- собствует развитию гипогликемий. Современная сахарос- нижающая терапия должна отвечать следующим требова- ниям: низкий риск гипогликемий, нейтральное влияние на массу тела (МТ), отсутствие негативного воздействия на печень. Из всех групп сахароснижающих препаратов абсо- лютно безопасным в плане воздействия на печень считает- ся только инсулин, но инсулинотерапия способствует при- бавке МТ и имеет высокий риск гипогликемий. Лечение пациентов с СД 2 и НАЖБП имеет следующие направления: нормализация МТ, лечение ИР, гепатопро- тективная (антиоксидантная) терапия, коррекция кишеч- ной микрофлоры. В исследованиях показан гистологически подтвержден- ный эффект в виде уменьшения воспаления и фиброза при снижении МТ не более чем на 10% от исходной [36, 37]. Бо- лее интенсивная потеря МТ может привести к ухудшению течения заболевания вследствие ускоренной мобилизации жира из депо и отложения его в печени [1, 12]. Также реко- мендуется физическая активность в виде умеренных аэробных нагрузок. Таблица 2. Стадии фиброза печени по шкале METAVIR Баллы METAVIR 0 Фиброз отсутствует 1 Звездчатое расширение портальных трактов без образования септ 2 Расширение портальных трактов с единичными портопортальными септами 3 Многочисленные портоцентральные септы без цирроза 4 Цирроз Таблица 3. Оценка степени стеатоза (S) проводится по шкале M.Sasso, M.Beaugrand, V.deLedigen, C.Douvin Степень жировой инфильтрации S-1 S-2 S-3 11-34% 34-67% >67% Количествен- ная интерпре- тация 237,7 дБ/м 259,4 дБ/м 292,3 дБ/м Учитывая механизм действия - снижение ИР, во многих исследованиях были оценены эффективность следующих групп сахароснижающих препаратов: бигуаниды и тиазо- лидиндионы. Проведено большое количество исследований, оцени- вающих эффективность метформина у больных НАЖБП. В 2001 г. Marchesini и соавт. провели первое нерандоми- зированное исследование, где у 20 пациентов с НАСГ без СД использовался метформин в дозе 1500 мг/сут в тече- ние 4 мес. Было установлено достоверное улучшение уровня трансаминаз, показателей ИР в группе пациентов, получающих метформин, но у этих больных не проводи- лось гистологическое исследование. Гистологическое ис- следование проводилось в 6 открытых исследованиях (S.Nair и соавт., 2004; A.Uygun и соавт., 2004; E.Bugianesi и соавт., 2005; R.Idilman и соавт., 2008; J.Haukeland и соавт., 2009; R.Loomba и соавт., 2009) [39, 40]. В трех исследова- ниях установлено улучшение гистологической картины стеатоза, воспаления и фиброза на фоне применения метформина. Более поздние исследования не подтверди- ли положительного влияния метформина на гистологи- ческую картину печени [39-43]. По данным последних исследований, метформин не оказывает существенного влияния на гистологическую картину печени и не реко- мендуется в качестве специфического лечения заболева- ний печени у взрослых пациентов с НАСГ. В настоящее время метформин исключен из рекомендаций по лече- нию НАЖБП [4, 38]. Несмотря на противоречивые резуль- таты клинических исследований, метформин, обладая слабым анорексигенным эффектом, также нарушая вса- сывание глюкозы из кишечника, способствует снижению МТ, улучшению метаболических показателей у пациентов с НАЖБП, может быть рекомендован для лечения боль- ных СД 2 и НАЖБП. Пиоглитазон может быть использован для терапии стеа- тогепатита, доказанного биопсией. Долговременная безопасность и эффективность пиоглитазона при НАСГ не установлены. Кроме того, пиоглитазон имеет ограничен- ное применение из-за побочных эффектов и противопо- Механизм действия канаглифлозина. тельно на липидный обмен, они в итоге позволяют повы- сить чувствительность к инсулину. С учетом таких благо- приятных эффектов ингибиторы SGLT2 могут быть канди- датами на роль препаратов, применяемых для лечения НАЖБП у больных СД 2. Снижение постпрандаль- ной гликемии казан при ишемической болезни сердца, сердечной недо- статочности любого функционального класса [4, 38]. Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2) - это новый класс пероральных сахаросни- жающих препаратов, одобренный к применению Управле- нием по контролю пищевых продуктов и лекарств в США (FDA - Food and Drug Administration) в 2013 г., которые снижают уровень глюкозы независимым от инсулина спо- собом. Уникальность механизма действия, независящего от функции бета-клеток, ИР, позволяет их использовать при любой длительности СД 2. Ингибиторы SGLT2 сни- жают концентрацию глюкозы в крови за счет стимуляции ее выведения с мочой. Первым представителем этого класса, разрешенным к применению в США, стал канаглифлозин. Препарат, инги- бируя SGLT2, уменьшает реабсорбцию прошедшей фильт- рацию глюкозы, в результате увеличивается выведение глю- козы почками, что приводит к снижению концентрации глюкозы в плазме. Повышение выведения глюкозы приво- дит к потере калорий, осмотическому диурезу, а следова- тельно, снижению МТ и артериального давления. Кроме то- го, канаглифлозин обладает слабым эффектом ингибиро- вания SGLT1, в исследованиях III фазы при применении ка- наглифлозина в дозе 300 мг отмечалось более выраженное снижение постпрандиальной гликемии [28] (см. рисунок). По данным исследования CANTATA-М (Canagliflozin Treatment and Trial Analysismonotherapy), при использова- нии канаглифлозина в течение 26 нед отмечалось сниже- ние уровня гликированного гемоглобина (HbA1С) на 0,45-1,1%; МТ - на 0,7-3,5 кг [18, 21]. При монотерапии ка- наглифлозином отмечались уменьшение уровня триглице- ридов и повышение уровня липопоротеидов высокой плотности [32]. После 52 нед лечения (II фаза CANTATA-М) при применении канаглифлозина в дозе 100 и 300 мг на- блюдались снижение МТ (-3,3 и -4,4%) и систолического ар- териального давления (-1,4 и -3,9 мм рт. ст.) соответствен- но. Частота документированных гипогликемий была 5,1, 3,6 и 3,6% на фоне приема канглифлозина 100 мг, 300 мг и плацебо соответственно. Наиболее частыми побочными эффектами были инфекции мочевыводящих путей, гени- тальные грибковые инфекции [18, 21]. Значит, ингибиторы SGLT2 эффективно снижают уровень HbA1С, МТ, характери- зуются низким риском гипогликемий. Механизм действия этой группы препаратов не заклю- чается в непосредственном повышении чувствительности к инсулину, но, нормализуя уровень глюкозы, индуцируя клинически значимое снижение МТ, воздействуя положи- Заключение НАЖБП часто выявляется у пациентов с СД 2 и протекает более агрессивно по сравнению с больными без СД 2. От- сутствие общепринятых алгоритмов обследования и лече- ния, высокоспецифичных маркеров заболевания не позво- ляет обнаружить и лечить заболевание на ранних стадиях. На настоящий момент недостаточно данных об оптималь- ной терапии пациентов с СД 2 и НАЖБП. Новая группа препаратов - ингибиторы SGLT2 - приводит к уменьше- нию МТ, следовательно, снижению ИР, гиперинсулинемии, а также нормализации синтеза глюкозы и ее утилизации в печени. Именно поэтому данный класс сахароснижающих препаратов может оказывать положительное влияние на течение НАЖБП и может быть рекомендован к использо- ванию для лечения больных СД 2 и НАЖБП, но эта область применения препарата требует дальнейших клинических и научных исследований.

Об авторах

С. В Родионова

БУЗ Московский клинический научный центр Департамента здравоохранения г. Москвы

врач-эндокринолог ГБУЗ МКНЦ 111123, Россия, Москва, ш. Энтузиастов, д. 86

Л. А Звенигородская

БУЗ Московский клинический научный центр Департамента здравоохранения г. Москвы

Email: msll@rambler.ru
д-р мед. наук, проф. ГБУЗ МКНЦ 111123, Россия, Москва, ш. Энтузиастов, д. 86

Е. В Бирюкова

ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова Минздрава России

д-р мед. наук, проф. ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И.Евдокимова 127473, Россия, Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1

Список литературы

Дополнительные файлы