Antihypertensive and target-organ protective effects of fixed-dose combinations of amlodipine/lisinopril and bisoprolol/hydrochlorothiazide

Full Text

Введение Цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ) являются во всем мире одной из ведущих причин инвалидности и смертности [1-3]. Распространенность мозгового инсульта (МИ), сосудистой деменции и когнитивных нарушений, а также депрессии существенно возросла в последние десятилетия и по прогнозам в дальнейшем будет только увеличиваться [3]. Таким образом, необходима разработка эффективных стратегий профилактики ЦВЗ, которая, в свою очередь, требует более глубокого изучения и понимания факторов риска (ФР) развития указанных состояний. Согласно данным Европейского общества по изучению гипертонии (ESH) 2013 г. [4] и рекомендациям Российского медицинского общества по артериальной гипертонии (РМОАГ) 2010 г. [5] повышенное артериальное давление (АД) является главным ФР развития МИ, а также и инфаркта миокарда (ИМ) и других фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Необходимо отметить, что в настоящее время обнаружены и другие ФР ЦВЗ, к числу которых относится повышенная жесткость сонных артерий [6]. T.T.van Solten и соавт. [6] показано, что нарушение упруго-эластических свойств сонных артерий является предиктором МИ, независимым от других сердечно-сосудистых ФР и жесткости аорты. Повышенная ригидность сонных артерий может приводить к развитию церебральных осложнений посредством множества механизмов. Во-первых, она способствует росту пульсового давления (ПД) и росту нагрузки на сосудистую систему головного мозга [7-9], которая оказывается весьма уязвимой к таким изменениям гемодинамики, поскольку имеет низкое сопротивление, позволяющее повышенному давлению напрямую воздействовать на микроциркуляторное ложе, что в конечном счете проявляется ишемией и возникновением участков геморрагий. Кроме того, возрастающее ПД ведет к компенсаторному на начальных этапах процесса ремоделированию стенки церебральных сосудов, их утолщению для того, чтобы противостоять распространению повышенного давления на микроциркуляторную сеть [7, 8]. Со временем этот защитный механизм трансформируется в патологический, способствуя нарушению сосудистой реактивности, развитию гепоперфузии и хронической ишемии. Во-вторых, повышение жесткости артерий эластического типа (к числу которых относятся и сонные) ведет к избыточной вариабельности АД [10, 11], что увеличивает чувствительность органов с высоких удельным кровотоком, в том числе головного мозга, к колебаниям давления на фоне измененной реактивности микроциркуляторного звена [7]. В-третьих, повышенная ригидность сонных артерий опосредует развитие ЦВЗ, потенцируя образование склонных к разрывам атеросклеротических бляшек [9, 12]. Таким образом, улучшение упруго-эластических свойств сонных артерий может рассматриваться как один из методов профилактики неблагоприятных цереброваскулярных событий. Кроме того, контроль АД доказанно снижает риск МИ и служит высокоэффективным методом первичной и вторичной профилактики упомянутых состояний [5]. В настоящее время все приоритеты в лечении артериальной гипертензии (АГ) принадлежат фиксированным комбинациям (ФК) антигипертензивных препаратов, в том числе и в качестве стартовой терапии у больных АГ высокого и очень высокого риска [5]. В то же время проведены лишь единичные сравнительные исследования эффективности ФК. Поэтому целями настоящей работы были: 1) сравнительный анализ антигипертензивного и органопротективного эффектов комбинированных препаратов Экватор (ФК амлодипин/лизиноприл) и Лодоз (ФК бисопролол/гидрохлоротиазид - ГХТ) у нелеченых пациентов с гипертонической болезнью (ГБ) II стадии 1-2-й степени в возрасте 45-65 лет без сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний; 2) сравнительная оценка влияния на параметры жесткости общих сонных артерий (ОСА) данных ФК у указанной категории пациентов. Материалы и методы На базе ГБУЗ «Городская клиническая больница им. Е.О.Мухина» Департамента здравоохранения г. Москвы были обследованы 60 пациентов с ГБ II стадии 1-2-й степени в возрасте от 45 до 65 лет, не получавших ранее регулярную антигипертензивную терапию. Критерии включения в исследование: • пациенты с ГБ II стадии, мужчины и женщины в возрасте от 45 до 65 лет; • офисное систолическое АД (САД) 140-179 мм рт. ст. и/или офисное диастолическое АД (ДАД) 90-109 мм рт. ст.; • отсутствие медикаментозной антигипертензивной терапии или нерегулярный прием гипотензивных препаратов минимум 12 нед до включения в исследование. Критерии исключения из исследования: • ожирение 3-й степени по классификации Всемирной организации здравоохранения [13]; • возраст до 45 лет или старше 65 лет; беременность, лактация; • уровень АД>180/110 мм рт. ст.; • клинически значимое заболевание сердца [в том числе кардиогенный шок и острая сердечная недостаточность, недавно перенесенный (менее 6 мес назад) ИМ с осложнениями, атриовентрикулярная блокада 2 и 3-й степени без искусственного водителя ритма, синоатриальная блокада, синдром слабости синусового узла, гипертрофическая кардиомиопатия, аортальный и митральный стеноз, хроническая сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия], печени, почек [в том числе почечная недостаточность тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации - СКФ по CKD-EPI [14] менее 30 мл/мин/1,73 м2, гемодиализ), анурия], органов дыхания (в том числе тяжелые формы бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких); • клинически значимое иммунологическое заболевание, в том числе системная красная волчанка; • клинически значимое эндокринное заболевание, включая сахарный диабет и феохромоцитому; • гиперурикемия с клиническими проявлениями; • психические заболевания и расстройства, деменция, зависимость от лекарственных препаратов или алкоголя; • тяжелые формы нарушения периферического кровообращения, в том числе синдром Рейно; • метаболический ацидоз; • рефрактерная гипокалиемия; • клинически значимые неврологические заболевания (в том числе острое нарушение мозгового кровообращения - ОНМК и транзиторная ишемическая атака в анамнезе любой давности); • хирургическая операция в течение предыдущих 3 мес (за исключением стоматологических или косметических операций); • повышенная чувствительность к лизиноприлу/амлодипину, бисопрололу/ГХТ, другим тиазидам, сульфонамидам и/или другим ингибиторам ангиотензинпревращаюшего фермента (ИАПФ)/производным дигидропиридина; • повышенная чувствительность к другим компонентам препарата Экватор и/или Лодоз; • отек Квинке в анамнезе, в том числе на фоне применения ИАПФ; • наследственный или идиопатический ангионевротический отек; • применение сультоприда, а также каких-либо лекарственных средств (включая регулярный прием антигипертензивных препаратов), которые могут повлиять на результаты исследования, в течение 12 нед до включения в исследование, на момент включения в исследование и до окончания исследования; • отказ от участия в исследовании и отзыв информационного согласия. На 1-м визите всем пациентам выполняли клинический осмотр с измерением офисного АД, частоты сердечных сокращений (ЧСС), роста, массы тела, окружности талии, расчетом индекса массы тела (ИМТ); суточное мониторирование АД (СМАД) в течение 24 ч (монитор «Союз» - «ДМС», МДП-НС-02с, Россия) согласно рекомендациям по проведению СМАД ESH [15]; триплексное ультразвуковое исследование (УЗИ) ОСА (аппарат Vivid 7 Dimension, GE Vingmed Ultrasound A/S, Horten, Норвегия), биохимический анализ крови (показатели липидного спектра, уровень глюкозы и креатинина). УЗИ ОСА и регистрация параметров, характеризующих их упруго-эластические свойства, выполнялись в условиях, рекомендованных согласительным документом Консенсуса экспертов по оценке артериальной жесткости [16]. Изображение ОСА получали в положении пациента лежа на спине в момент задержи дыхания на выдохе и синхронизации ультразвукового изображения с регистрацией электрокардиограммы в одном отведении от конечностей в реальном времени. Измерение систолического и диастолического диаметра ОСА выполняли на продольном сечении сосуда в М-режиме в зуме высокого разрешения. Определение толщины комплекса интима-медиа ОСА производили по методу P.Pignoli и соавт. [17] билатерально на противоположной по отношению к датчику стенке в полуавтоматическом режиме, в участках, свободных от атеросклеротических бляшек. Атеросклеротические бляшки диагностировали на основании критериев Мангеймского консенсуса [18]. Рассчитывали индекс жесткости, коэффициент эластичности, коэффициент растяжимости, модуль Петерсона и модуль Юнга ОСА [19, 20]. В дальнейшем все обследованные были рандомизированы на 2 группы по 30 человек в каждой. Все участники исследования исходно имели гипертрофию миокарда левого желудочка. Пациенты 1-й группы получали ФК амлодипин/лизиноприл (препарат Экватор, «Гедеон Рихтер», Венгрия) в стартовой дозе 5 мг/10 мг, пациенты 2-й группы - ФК бисопролол/ГХТ (препарат Лодоз, «Мерк Сантэ с.а.с.», Франция) в стартовой дозе 2,5 мг/6,25 мг. Между группами отсутствовали достоверные различия по полу, возрасту, статусу курения (табл. 1). Дозу препаратов титровали через каждые 14 дней до достижения целевого АД<140/90 мм рт. ст. [4] c последующим продолжением терапии в подобранном сочетании доз в течение 12 нед, после чего повторяли СМАД и УЗИ ОСА с расчетом указанных показателей жесткости. Статистическая обработка данных выполнялась в программном пакете SPSS Statistics 20. Нормальность распределения полученных параметров оценивалась с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. Достоверность различий определялась на основании однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) и с помощью таблиц сопряженности (критерий x2) для категориальных переменных. Для ненормально распределенных показателей применялся непараметрический критерий U Манна-Уитни и критерий знаковых рангов Вилкоксона. Показатели приведены в виде средних величин (М) с соответствующими им стандартными ошибками среднего (m). Статистически значимыми считались результаты при p<0,05. Результаты Все 60 (100%) пациентов достигли целевых показателей офисного АД (менее 140/90 мм рт. ст.) в конце периода наблюдения (в группе Экватора 10 человек на дозе 5 мг/10 мг, 8 человек на дозе 5 мг/20 мг и 12 человек на дозе 10 мг/20 мг; в группе Лодоза - 13 человек на дозе 2,5 мг/6,25 мг, 11 человек на дозе 5 мг/6,25 мг, 6 человек на дозе 10 мг/6,25 мг). Динамика показателей офисного АД и ЧСС на фоне терапии представлена в табл. 2. В обеих группах произошло достоверное (р<0,05) снижение офисного САД, ДАД, ПД. В группе Лодоза также выявлено достоверное снижение уровня ЧСС. В группе Экватора отмечено достоверно (р<0,05) большее снижение САД и ПД по сравнению с группой Лодоза. Показатели по данным СМАД среднедневного и средненочного САД, ДАД и ПД на фоне терапии представлены в табл. 3. В обеих группах произошло достоверное (р<0,001) снижение среднедневного САД, ДАД, ПД, а также средненочного САД и ДАД. Кроме того, в группе Экватора, в отличие от группы Лодоза, выявлено достоверное (р<0,001) снижение цифр средненочного ПД. В группе Экватора по сравнению с группой Лодоза наблюдалась тенденция к более частому достижению целевых значений АД по данным СМАД [15], а целевых значений средненочного САД на фоне терапии Экватором достигло достоверно (p<0,01) большее число пациентов, чем при лечении Лодозом (табл. 4). В группе Экватора из 13 больных, исходно имевших тип суточного профиля АД «нон-диппер», у 9 отмечена его нормализация (тип «диппер») на фоне лечения, так же как и у 2 пациентов с исходным профилем типа «овер-диппер». В группе Лодоза исходно был 21 (70%) пациент с суточным профилем АД типа «нон-диппер», его нормализация зафиксирована на фоне лечения у 11 из них. Четверо больных (по 2 человека в каждой группе) были с суточным профилем АД типа «найт-пикер», все они на фоне лечения стали иметь суточный профиль типа «нон-диппер» (см. рисунок). На фоне терапии Экватором и Лодозом достоверно (р<0,05) снизилась вариабельность САД в дневное время, причем в группе Экватора в достоверно (р<0,05) большей степени (табл. 5). Кроме того, в группе Экватора отмечено достоверное снижение вариабельности САД в ночные часы и вариабельности ДАД в дневное и ночное время. Характеристика параметров утренней динамики АД на фоне лечения представлена в табл. 6. В обеих группах произошло достоверное снижение величины и скорости утреннего подъема САД и ДАД. Исходно в группе Экватора величина утреннего подъема САД≥55 мм рт. ст. выявлена у 7 (23,3%) пациентов, у 5 больных на фоне лечения она уменьшилась до менее 55 мм рт. ст. В группе Лодоза исходно утренний подъем САД≥55 мм рт. ст. отмечен у 15 (50%) пациентов, на фоне лечения у 10 из них оно уменьшилось до менее 55 мм рт. ст. После 12 нед лечения Экватором отмечено достоверное (p<0,01) снижение величины индекса жесткости и модуля Юнга ОСА, эластического модуля Петерсона ОСА, а также произошло достоверное увеличение коэффициента эластичности и коэффициента растяжимости ОСА (табл. 7). Достоверных изменений показателей ригидности ОСА в группе Лодоза выявлено не было. Обсуждение На сегодняшний день важной проблемой здравоохранения является высокая частота развития ОНМК. Всемирная организации здравоохранения и Всемирная федерация инсульта констатируют [21], что в настоящее время ОНМК представляет собой глобальную эпидемию, угрожающую жизни и здоровью населения всей планеты. Рост числа ЦВЗ, и в частности МИ, привел к выдвижению их на второе место среди причин смертности и на первое - среди причин инвалидизации населения [21]. Необходимо также отметить, что АГ является главным ФР развития ОНМК, так же как ИМ и других фатальных и нефатальных ССО [5], и, согласно данным 2013 г. ESH [4], контроль АД доказанно снижает этот риск и рассматривается как высокоэффективный метод первичной и вторичной профилактики возникновения указанных осложнений. В настоящее время согласно рекомендациям как РМОАГ (2010 г.), так и ESH (2013 г.) пациентам с высоким и очень высоким риском уже на старте лечения показано назначение ФК антигипертензивных препаратов [4, 5]. В нашем исследовании были обследованы 60 больных с ГБ II стадии 1-2-й степени (средний возраст 53,6±0,8 года), которые в последующем были рандомизированы на 2 группы по 30 человек в каждой: пациенты 1-й группы получали ФК Экватор, пациенты 2-й - ФК Лодоз. Оба препарата достоверно уменьшали офисное САД и ДАД, однако Экватор в достоверно большей степени по сравнению с Лодозом снижал офисное САД. Здесь необходимо подчеркнуть, что в ряде работ [22-24] продемонстрирован главенствующий вклад именно САД в риск развития МИ, ИМ и других ССО. Так, в масштабном исследовании MRFIT (The Multiple Risk Factor Intervention Trial) [25, 26] было продемонстрировано, что показатели относительного риска МИ почти в 2 раза выше для САД, чем для ДАД (8,2 и 4,4, соответственно). Высокая прогностическая значимость САД в развитии ОНМК подтверждена во Фремингемском исследовании [27-29]. Исходя из этих данных можно говорить о том, что благодаря более выраженному влиянию на снижение САД ФК Экватор по сравнению с ФК Лодоз эффективнее уменьшает риск возникновения МИ. Также заслуживает внимания другое крупное многоцентровое исследование ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) [30], а конкретнее - его ветвь по снижению АД - ASCOT-BPLA (blood pressure lowering arm). В программу ASCOT-BPLA были включены 19 257 пациентов с АГ. Одна половина (9639 человек) получали комбинацию амлодипина с ИАПФ, а вторая половина (9618 человек) - комбинацию атенолола с диуретиком бендрофлуметиазидом. В обеих группах больных произошло достоверное снижение как САД, так и ДАД. В среднем по данным исследования разница в уровне САД/ДАД между группами составила 2,7/1,9 мм рт. ст. в пользу группы больных «амлодипин/ИАПФ», т.е. отмечено большее снижение САД на фоне приема комбинации антагонист кальция/ИАПФ по сравнению с комбинацией b-адреноблокатор (b-АБ)/диуретик. Главное, в исследовании ASCOT было выявлено большее влияние комбинации амлодипин/ИАПФ на снижение частоты возникновения фатальных и нефатальных МИ, а также ИМ и других ССО. Схожие результаты в отношении снижения уровня АД получены и нами, несмотря на то, что в отличие от ASCOT-BPLA, где изучался b-АБ атенолол, мы взяли эталонный высокоселективный лидер класса b-АБ [31, 32] - бисопролол. Представляет интерес работа С.В.Недогоды и соавт. [33], в которой сравнивали клиническую эффективность, переносимость и влияние на регресс гипертрофии левого желудочка и эластичность артерий двух ФК - амлодипин/лизиноприл (Экватор) и эналаприл/ГХТ (Ко-ренитек) у пациентов с АГ 1-2-й степени высокого и очень высокого риска. Исследование было рандомизированным с параллельными группами (по 27 пациентов в каждой группе, средний возраст 60,6±8,2 и 63,7±5,2 года соответственно). По данным офисного измерения АД Экватор снижал САД и ДАД на -19,5 и -18,8%, Ко-ренитек - на -16,9 и -12,2% соответственно. Целевой уровень АД (<140/90 мм рт. ст.) был достигнут у 78% пациентов, принимавших Экватор, и у 73% пациентов, принимавших Ко-ренитек. В нашей работе также было выявлено, что в группе Экватора, в отличие от группы Лодоза, в достоверно (p<0,05) большей степени произошло снижение офисного и средненочного ПД. Эти данные хорошо согласуются с результатами CAFÉ (Conduit Artery Functional Endpoint, субисследование в рамках ASCOT-BPLA) - крупнейшего исследования у пациентов с АГ, в котором оценивали снижение центрального (аортального) кровяного давления [34]. Всего в CAFÉ были включены 2073 пациента из 5 центров, при этом все больные к моменту включения в субисследование достигли целевого уровня АД. По результатам указанного субисследования САД и ПД в аорте было высокодостоверно ниже в группе больных, получавших амлодипин и ИАПФ [34]. У пациентов, принимавших b-АБ/диуретик, амплитуда отраженной пульсовой волны и, соответственно, индекс аугментации за счет того, что у больных сохранялось более высокое периферическое сосудистое сопротивление, были значительно выше, чем у больных, получавших амлодипин и ИАПФ. Последний фактор и обусловил в конечном итоге более высокий уровень САД в аорте на фоне приема b-АБ и диуретика, поскольку вклад усиленной и преждевременно возвращающейся пульсовой волны в формирование величины САД оказался более существенным, чем снижение прямой пульсовой волны. Одновременно по причине преждевременного возвращения отраженной пульсовой волны на фоне терапии атенололом и бендрофлуметиазидом происходило снижение ее вклада в формирование величины ДАД. Это, в свою очередь, способствовало увеличению ПД в аорте [35]. Важно отметить, что ПД обладает высокой прогностической значимостью в отношении развития как МИ, так и ИМ, и других ССО. Так, в исследовании SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program) у пациентов пожилого возраста с изолированной систолической АГ риск развития МИ был связан с исходно повышенным уровнем ПД независимо от уровня среднего АД [36]. О взаимосвязи ПД с риском развития геморрагического МИ сообщали H.Selker и соавт. [37]. В исследовании EPICARDIAN величина ПД у пожилых людей ассоциировалась с наличием МИ при многовариантном анализе [38]. В исследовании HERS (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study) у женщин с высшим квартилем ПД риск МИ или транзиторной ишемической атаки был повышен более чем в 2 раза [39]. После поправок на наличие других ФР развития сердечно-сосудистых заболеваний высокое ПД ассоциировалось с 30% увеличением риска МИ или транзиторной ишемической атаки (p<0,01) [39]. В исследовании HYVET (Hypertension in the Very Elderly Trial), в которое включали пациентов старше 80 лет, отмечена взаимосвязь между уровнем ПД и развитием новых случаев деменции [40]. Таким образом, опираясь на указанные факты и полученные нами результаты, можно говорить о том, что благодаря более выраженному влиянию на снижение ПД ФК Экватор по сравнению с ФК Лодоз эффективнее уменьшает риск возникновения МИ. По данным нашего исследования, обе изучаемые ФК хорошо снижают как среднесуточное, так и среднедневное и средненочное САД и ДАД и позволяют достичь целевых значений АД у значительной части пациентов. Однако ФК амлодипин/лизиноприл в сравнении с ФК бисопролол/ГХТ приводит к снижению средненочного САД у достоверно (p<0,01) большего числа пациентов. В этой связи заслуживает внимания субанализ ASCOT ABP (ambulatory blood pressure) substudy [41], в котором сравнивали данные СМАД у 1905 пациентов из тех, кто был включен в исследование ASCOT (средний период наблюдения составил 5,5 года). Важным результатом данного субанализа явился тот факт, что комбинация амлодипин/ИАПФ достоверно превосходила комбинацию сравнения (атенолол/диуретик) в уменьшении уровня средненочного САД (на 2,2 мм рт. ст.). Также в ASCOT ABP substudy было подтверждено прогностическое значение уровня ночного САД (но не дневного САД) как дополнительного (помимо уровня САД, согласно «рутинному» измерению) прогностически неблагоприятного ФР МИ и других ССО. Кроме того, было показано, что лучшие уровни выживаемости среди пациентов, получавших комбинацию амлодипин/ИАПФ, в основном исследовании ASCOT связаны с более эффективным контролем ночного АД при применении данной комбинации. Те же закономерности выявлены для риска развития ССО, ИМ и особенно МИ [41]. Различия по уровням ночного АД коррелируют с достоверным снижением риска МИ, а также коронарных событий [41]. Следует также отметить, что, по данным другого крупного исследования, повышенное ночное АД является самостоятельным прогностически неблагоприятным ФР развития ССО независимо от исходных характеристик пациентов, уровня АД по данным «рутинного» измерения и уровня среднедневного АД по СМАД [42]. С учетом перечисленных фактов применение препарата Экватор может способствовать снижению риска развития ОНМК и неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов у пациентов с АГ. В нашей работе в обеих группах, особенно в группе Экватора, отмечена тенденция к нормализации суточного профиля АД: пациенты с типами суточного профиля АД «нон-диппер» и «найт-пикер» в конце периода наблюдения стали иметь тип суточного профиля «диппер». Такая динамика суточного индекса способствует снижению риска неблагоприятных исходов у пациентов с АГ, поскольку в ряде работ [43-45] показано, что коэффициент ночное САД/дневное САД связан с риском общей, несердечно-сосудистой и сердечно-сосудистой смертности (относительный риск 1,12, 1,14 и 1,10 соответственно; р<0,001; р<0,01; р<0,05). Т.Ohkubo и соавт. [46] выявили, что уменьшение ночного снижения АД на 5% повышает риск сердечно-сосудистых событий, смерти на 20%. Кроме того, величина ночного снижения АД, по данным этого исследования, является прогностическим фактором развития ССО и сердечно-сосудистой смертности как у пациентов с АГ, так и у лиц с нормальным АД [46]. K.Kario и соавт. [47] исследовали частоту возникновения МИ у 575 взрослых пациентов с АГ в зависимости от суточного профиля АД, период наблюдения составил 41 мес. Было установлено, что типы суточного профиля АД «найт-пикер» и «овер-диппер» являются независимыми предикторами МИ. Смертность как от МИ, так и от сердечно-сосудистых событий была самой высокой в группе «найт-пикеров». Наибольшая частота развития МИ была зафиксирована также у «найт-пикеров». В этой связи важно отметить, что в нашем исследовании в группе Экватора у 2 пациентов исходно с типом «овер-диппер» и 2 пациентов с типом «найт-пикер» суточного профиля АД произошла его нормализация (тип «диппер»). Cреди «нон-дипперов» выше распространенность когнитивных нарушений [48], утолщения комплекса интима-медиа [49], гипертрофии левого желудочка [50], эпизодов ишемии миокарда [51], нарушений выделительной функции почек и/или протеинурии [52]. Высокая частота встречаемости типа «нон-диппер» суточного профиля АД (около 50%), его большая прогностическая значимость (увеличивается риск сердечно-сосудистой смертности, церебральных, коронарных и почечных осложнений) диктуют необходимость в клинической практике использовать антигипертензивные препараты, которые не только хорошо снижают уровень АД в дневные и ночные часы, но и нормализуют суточный профиль АД. Исходя из полученных нами результатов к таким препаратам можно отнести и исследуемые нами ФК, в первую очередь Экватор. В настоящем исследовании было установлено, что препарат Экватор достоверно лучше по сравнению с Лодозом влияет на параметры вариабельности АД как в дневное, так и в ночное время. Здесь следует отметить, что исходя из данных ASCOT [30] вариабельность АД (в частности САД) служит сильным достоверным предиктором развития как МИ, так и ИМ, независимым от изменений уровня САД за все время наблюдения в исследовании (около 5 лет), а также от возраста и пола пациентов. В ряде работ [53, 54] была выявлена значимость влияния повышенной вариабельности АД как в дневные, так и в ночные часы на риск развития МИ при АГ. Обнаружено, что вариабельность среднедневного САД и ДАД, средненочного САД является независимым предиктором развития как цереброваскулярных, так и коронарных событий [55]. Заслуживает особого внимания исследование X-CELLENT (The Natrilix SR Versus Candesartan and Amlodipine in the Reduction of Systolic Blood Pressure in Hypertensive Patients) [56], в котором в популяции из 577 пациентов изучалось влияние кандесартана, амлодипина и индапамида на снижение АД и его вариабельность в течение суток по данным СМАД. Период наблюдения составил 3 мес. Было выявлено, что все три препарата эффективно снижали АД, однако только амлодипин и индапамид достоверно уменьшали вариабельность АД в течение суток. Существует и ряд других исследований [57-59], в которых также установлена способность антагонистов кальция достоверно снижать вариабельность АД. Таким образом, можно сделать вывод, что применение препарата Экватор способствует также снижению риска развития МИ и ИМ через механизмы снижения вариабельности АД в дневные и ночные часы. В нашей работе установлено, что обе ФК, Экватор и Лодоз, эффективно влияли на утреннюю динамику АД - уменьшали величину и скорость утреннего подъема САД и ДАД. Важно отметить, что общепризнанным фактом является наличие взаимосвязи между утренней динамикой АД и риском возникновения неблагоприятных цереброваскулярных и сердечно-сосудистых событий. Так, К.Kario и соавт. [60] при длительном наблюдении за больными АГ обнаружили положительную корреляционную связь между частотой МИ и величиной утреннего подъема АД, при этом степень повышения утреннего давления не зависела от уровня среднесуточного АД и ряда других показателей. По мнению авторов, этот показатель является независимым и прогностически значимым фактором в развитии мозговых осложнений. На основании этого и других исследований высказывается предположение, что одним из факторов, вызывающих развитие МИ, является избыточное повышение САД в утренние часы [60, 61]. Показано, что утренний подъем АД на 10 мм рт. ст. ассоциируется с увеличением риска развития МИ на 22% [62]. В нашей работе исследовался также ряд параметров ригидности ОСА - индекс жесткости, коэффициент эластичности, коэффициент растяжимости, эластический модуль Петерсона и модуль Юнга. Было выявлено, что в группе Экватора все указанные показатели достоверно (p<0,01) улучшились - уменьшились индекс жесткости, модуль Юнга и Петерсона, возросли коэффициенты эластичности и растяжимости. В группе Лодоза показатели ригидности ОСА достоверно не изменились. Важно подчеркнуть, что в настоящее время повышенная ригидность сонных артерий признана новым ФР развития прежде всего МИ, а также сосудистой деменции и депрессии [6]. В метаанализе, проведенном T.van Solten и соавт. [6], показано, что жесткость сонных артерий является предиктором МИ, независимым от других сердечно-сосудистых ФР и жесткости аорты. Таким образом, улучшение упруго-эластических свойств сонных артерий может рассматриваться как один из методов профилактики неблагоприятных цереброваскулярных событий. На сегодняшний день имеется ограниченное число сравнительных исследований, посвященных влиянию комбинированной антигипертензивной терапии на параметры жесткости артерий в общем и ОСА в частности. Так, в цитируемом выше исследовании С.В.Недогоды и соавт. [33] было выявлено, что более выраженное снижение каротидно-феморальной скорости распространения пульсовой волны (СРПВ) происходило на фоне терапии препаратом Экватор по сравнению с препаратом Ко-ренитек (30,5% vs 9,2% соответственно). Таким образом, по способности улучшать эластичность артерий ФК амлодипин/лизиноприл превосходила комбинацию эналаприл/ГХТ. В работе Г.В.Дзяк и соавт. [63] оценивался эффект 12-недельной терапии ФК Экватор на показатели жесткости артерий у пациентов с ГБ II стадии. Параметры ригидности артерий определяли методом артериографии с расчетом брахиального и аортального индекса аугментации (ИА), а также СРПВ в аорте. Применение препарата Эвкватор позволило достоверно снизить СРПВ, брахиальный и аортальный ИА и тем сам улучшить упруго-эластические свойства артериальной стенки. Следует отметить, что согласно данным S.Laurent и соавт. [64] повышенная жесткость аорты служит независимым предиктором развития фатального МИ. Таким образом, снижение ригидности аорты является еще одним дополнительным механизмом, благодаря которому ФК Экватор уменьшает риск развития данного грозного цереброваскулярного осложнения. В исследовании ELVERA изучали эффективность комбинации амлодипина и лизиноприла у пациентов пожилого возраста с ГБ. Показаны высокая эффективность данной комбинации, регресс гипертрофии миокарда и улучшение диастолической функции левого желудочка, при этом гипотензивный эффект не сопровождался снижением кровотока в органах-мишенях (сердце, мозг, почки) [65]. В другом двойном слепом рандомизированном исследовании R.Asmar и соавт. [66] сравнивали гипотензивный эффект и влияние на аортальную СРПВ и степень выраженности отраженной пульсовой волны (методика аппланационной тонометрии) низкодозной комбинации ИАПФ (периндоприл)/диуретик (индапамид) с монотерапией b-АБ (атенолол). В работу был включен 471 пациент, период наблюдения составил 12 мес. По результатам исследования выявлено, что комбинация ИАПФ/диуретик достоверно лучше снижает офисное САД и ПД. У комбинации ИАПФ/диуретик было обнаружено благоприятное влияние на состояние сонных артерий в виде достоверного уменьшения скорости отраженной каротидной пульсовой волны, чего не отмечалось при лечении атенололом. Так, J.Ferguson и соавт. [67] сравнивали влияние 8-недельной терапии ФК фозиноприл/ГХТ, монотерапии амлодипином и монотерапии индапамидом на параметры АД и ИА, рассчитанный по данным аппланационной тонометрии, у пациентов с изолированной систолической АГ. Более выраженное снижение ИА, центрального аортального давления и среднесуточного и средненочного САД наблюдалось в группе пациентов, получавших ФК фозиноприл/ГХТ, в отличие от пациентов, получавших монотерапию. Возможные механизмы позитивного влияния на параметры жесткости артерий у ИАПФ включают снижение окислительного стресса, воспаления, улучшение эндотелиальной функции и положительное влияние на процессы вазодилатации за счет ингибирования ангиотензина II, что вызывает расслабление гладких мышц и регресс ремоделирования сосудистой стенки [68]. Важным аспектом органопротекторного действия комбинации блокатора кальциевых каналов и ИАПФ является предупреждение или замедление ремоделирования сосудов (с изменением их структуры и эндотелиальной дисфункцией) [63]. Сочетанное применение амлодипина и лизиноприла сопровождается снижением жесткости сосудистой стенки, улучшением эндотелийзависимой вазодилатации за счет возрастания продукции оксида азота [69]. Таким образом, ФК амлодипин/лизиноприл обладает рядом преимуществ перед комбинацией b-АБ/диуретик: более выраженный антигипертензивный эффект, особенно в отношении САД и ПД, в том числе на протяжении всех суток и в ночное время, снижение вариабельности АД, улучшение параметров растяжимости сонных артерий. Все эти преимущества обеспечивают ФК амлодипин/лизиноприл более выраженное церебропротективное действие и позволяют рассматривать ее в качестве комбинации первого выбора при лечении пациентов с АГ.

About the authors

O. D Ostroumova

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation; I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: ostroumova.olga@mail.ru
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1; 119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

A. I Kochetkov

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: ak_info@list.ru
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

References

Supplementary files