Functional, clinical and morphological transformations of the pancreas and metabolic syndrome

Full Text

Поджелудочная железа красива и спокойна, как спящая черная пантера. Она вальяжно разлеглась, расположив голову на солнечное сплетение, брюшную аорту, нижнюю полую и воротную вены. Голову заботливо обвила подкова двенадца- типерстной кишки… Хвост пантера уложила в ворота селезенки, а укрылась желудком и большим сальником. Но разбу- дите ее - и она не станет вести себя спокойно. Выдающийся патолог А.И.Абрикосов П оджелудочная железа (ПЖ) - один из самых загадоч- ных органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), обладающий смешанной функцией: экзо- (внешней) и эн- докринной (внутренней). Экзокринная часть ПЖ выраба- тывает панкреатический сок, секреция которого в сутки достигает 2 л, содержащий пищеварительные ферменты (в настоящее время выделено более 20 ферментов). ПЖ синтезирует и секретирует пищеварительные ферменты с огромным запасом. Такой широкий спектр ферментов и большая их масса делают ПЖ «… королевой физиологии пищеварения» [1, 2]. Эндокринная часть ПЖ представлена островками Лангерганса, в клетках которых синтезируется и инкре- тируется целый ряд гормонов: инсулин (-клетки), глю- кагон (-клетки), саматостатин (-клетки), панкреати- ческий полипептид - ПП (РР-клетки), вазоактивный интестинальный полипептид - ВИП (D1-клетки), ами- лин. Существует тесная взаимосвязь между эндо- и экзо- кринной частью ПЖ. На рис. 1 показаны тесное соседство между островками и ацинусами и развитая капиллярная сеть, связывающая их. Выделяют инсулоацинарную сосу- дистую систему [1, 4]. Выдающийся патолог А.И.Абрикосов Она состоит из афферентных сосудов, образующих внутриостровковые клубочки, которые выходят из пан- креатических островков уже как эфферентные капилляры и снабжают кровью экзокринную часть ПЖ [1]. Такая «пор- тальная система» обеспечивает доставку гормонов в экзо- кринную часть ПЖ. Таким образом, концентрация гормо- нов значительно выше в экзокринной ткани, чем в общем кровотоке [5]. Гормоны влияют на экзокринную функцию ПЖ. На ацинарных клетках имеются инсулиновые рецеп- торы (IGF-1), которые участвуют в регуляции синтеза пи- щеварительных ферментов. Экзокринная часть ПЖ Экзокринная часть образует основную массу (97%) объе- ма долек ПЖ и представляет собой сложную альвеолярно- трубчатую серозную железу, состоящую из концевых отде- лов (ацинусов) и системы выводных протоков. Ацинусы представляют собой мешочки размерами 100-150 мкм, выстланные призматическим эпителием. Образованы дву- мя типами клеток: ациноцитами и центроацинозными клетками. В ациноцитах скоплено большое количество крупных секреторных гранул, содержащих в себе проферменты, в связи с чем обеспечивается защита клеток ПЖ от возмож- ного самопереваривания. Центроацинозные клетки располагаются центрально, выстилая просвет не полностью, с промежутками, через которые в него поступает секрет ациноцитов. У выхода из ацинуса протоки сливаются, образуя вставочный проток и фактически являясь его начальным участком, вдвинутым внутри ацинуса. Важное значение имеют панкреатические звездчатые клетки. Они находятся в околоацинарном пространстве и имеют длинные цитоплазматические отростки. Профиб- риногенные медиаторы, такие как метаболиты этанола, цитокины, факторы роста, вызывают переход клеток в ак- тивное состояние. При их активации они мигрируют к ме- стам поражения железы и участвуют в починке поврежде- ний матрикса. Сбой работы панкреатических звездчатых клеток может играть роль в патогенезе панкреатита и рака ПЖ [5]. Рис. 1. Экзо- и эндокринная часть ПЖ [3]. Экзокринная часть Эндокринная часть Рис. 2. Структура ацинарных клеток и выводных протоков [3]. Ацинус Выводной проток Система выводных протоков представлена: вставочными протоками; внутридольковыми протоками; междольковыми протоками; общим протоком. Вставочные протоки переходят в межацинозные про- токи, которые, в свою очередь, впадают в более крупные внутридольковые. Последние переходят в междольковые протоки, впадающие в общий проток ПЖ. Общий проток проходит по всей железе, становясь более крупным в го- ловке и открываясь в двенадцатиперстную кишку (ДПК) в области фатерова соска. В устье протока циркулярно расположенные гладкомышечные клетки образуют сфинктер. Важнейшей функцией экзокринной части ПЖ является выработка панкреатического сока, который состоит из не- Просвет Секреторные гранулы Эндоплаз- матический ретикулум Cинтез и секреция белка Поступление секрета Просвет Митохондрии органических и органических компонентов. Неорганиче- ским компонентом панкреатического сока является би- карбонат, выделяющийся клетками вставочных протоков, создающий щелочную реакцию панкреатического сока (рН 8,0-8,3). Одновременно в просвет переносятся значи- тельные количества воды. Указанные процессы стимули- руются гормоном секретином, вырабатываемым S-клетка- ми тонкой кишки. Важнейшими органическими компонентами являются панкреатические ферменты, находящиеся в зимогенных гранулах. Механизмом экзоцитоза содержимое гранул в виде неактивных проферментов (см. таблицу) выделяется в узкий просвет ацинуса и межклеточные секреторные ка- нальца. Проферменты активируются только в просвете ДПК (не Рис. 3. Регуляция секреции бикарбоната. Париетальные клетки активируются в ПЖ за счет наличия в ней ингибитора трипсина). Клетки стенки ДПК вырабатывают фермент эн- терокиназа, который оказывает пусковое действие, акти- вируя небольшое количество трипсина. Далее трипсин ак- тивирует все панкреатические протеолитические фермен- ты, в том числе сам себя по механизму аутокатализа. Все ферменты подразделяются на: протеолитические (трипсин, химотрипсин, карбок- сиполипептидаза и эластаза); липолитические (панкреатическая липаза, фосфоли- паза и холестеролэстераза); S-клетка Секреторные клетки Секретин амилолитические (-амилаза). Эндокринная часть ПЖ Эндокринная часть ПЖ представлена островками Лангер- ганса, состоящими из нескольких тысяч инсулиноцитов, между которыми располагаются ретикулярные волокна, фе- нестрированные кровеносные капилляры и нервные волок- на. Выделяют 5 основных типов инсулиноцитов: инсулин (-клетки), глюкагон (-клетки), саматостатин (-клетки), ПП (РР-клетки), ВИП (D1-клетки), амилин (рис. 4). Островки Лангерганса Основную массу островков Лангерганса составляют -клетки (70-80%), синтезирующие амилин и инсулин, об- разуя центральную часть островков. Основным гормоном -клеток является инсулин. Синтез и выделение инсулина представляют собой сложный процесс, включающий не- сколько этапов. На рибосомах шероховатой эндоплазма- тической сети (ЭПС) синтезируется пептид-предшествен- ник - препроинсулин. Он представляет собой полипеп- тидную цепь, построенную из 110 аминокислотных остат- Ферменты ПЖ Фермент Профермент Активатор Действие Трипсин Трипсиноген Энтерокиназа, трипсин Гидролиз внутренних пептидных связей Химотрипсин Химотрипсиноген Трипсин Гидролиз внутренних пептидных связей Карбоксиполипептидаза Прокарбоксиполипептидаза Трипсин Отщепление аминокислоты с С-конца белковой молекулы Эластаза Проэластаза Трипсин Гидролиз внутренних пептидных связей Фосфолипаза Профософлипаза Трипсин Отщепление жирных кислот от фосфолипидов Липаза - - Отщепление жирных кислот от триглицеридов Холестеролэстераза - - Гидролиз эфирных связей между холестерином и другими молекулами Альфа-амилаза - - Гидролиз крахмала и гликогена Рибонуклеаза - - Гидролиз РНК до нуклеотидов Дезоксирибонуклеаза - - Гидролиз ДНК до нуклеотидов Рис. 4. Островки Лангерганса. -Клетки, вырабатывающие ин- сулин, располагаются по центру и окружены кровеносными ка- пиллярами и глюкагонпродуцирующими -клетками. Снаружи располагаются -клетки, продуцирующие соматостатин, и PP- клетки, продуцирующие ПП. -клетки -клетки PP-клетки -клетки Капилляры Рис. 5. Синтез инсулина. B-цепь и A-цепь. Следовательно, молекула проинсулина разделяется на инсулин и биологически инертный пеп- тидный остаток (рис. 5). В секреторных гранулах инсулин, соединяясь с ионами цинка, образует кристаллические гексамерные агрегаты. Основной функцией инсулина является снижение уров- ня глюкозы в крови. Механизм секреции инсулина сложен. -Клетки чувствительны к повышению уровня глюкозы в крови. Глюкоза, попадая в -клетки с помощью белка транспортера GluT2, подвергается гликолизу и далее окис- ляется в дыхательном цикле с образованием аденозинтри- фосфата. Аденозинтрифосфат приводит к деполяризации клеточной мембраны: происходят закрытие ионных кана- лов и открытие потенциалзависимых кальциевых каналов. Повышение уровня кальция в клетке активирует фосфоли- пазу С, которая расщепляет один из мембранных фосфо- липидов - фосфатидилинозитол-4,5-бифосфат - на ино- зитол-1,4,5-трифосфат и диацилглицерат. Инозитолтри- фосфат связывается с рецепторными белками ЭПС. Это приводит к высвобождению связанного внутриклеточного кальция и резкому повышению его концентрации, что, в свою очередь, приводит к высвобождению инсулина путем экзоцитоза. При стимуляции -клеток секреция инсулина меняется Pre- B Препроинсулин C A D Пост Проинсулин A-цепь (21 мкм) Инсулин двухфазно. Повышение уровня глюкозы в крови вызывает быстрый выброс инсулина в кровь (I фаза), пик действия которого приходится на 3-4-ю минуту, затем снижается и вновь нарастает, но уже медленнее и дольше (II фаза). Пер- вая фаза секреции не требует синтеза белка и связана с опустошением «зрелых» гранул, находящихся вблизи плаз- матической мембраны клетки. Во II фазу инсулин выде- ляется из менее доступного внутриклеточного запаса. Вторыми по значимости являются -клетки (20-25%), синтезирующие глюкагон, представляющий собой одно- цепочечный полипептид, состоящий из 29 аминокислот- ных остатков с остатком гистидина на N-конце и треонина на C-конце молекулы. Синтез глюкагона так же, как и инсу- лина, начинается с образования препроглюкагона на ри- босомах шероховатой ЭПС. Далее сигнальный пептид от- С-пептид (35 мкм) B-цепь (30 мкм) щепляется от препроглюкагона и в комплексе Гольджи ко- дируется в проглюкагон (глицентин), являющийся пред- шественником для образования пептидов (глюкагон, глю- кагоноподобный пептид-1, глюкагоноподобный пептид-2 (ГПП-1, ГПП-2). В цитоплазматических гранулах -клеток ков, и включает в себя расположенные последовательно: L-пептид, B-пептид, C-пептид и A-пептид. Сразу после син- теза в ЭПС происходит отщепление L-пептида (последова- тельность из 24 аминокислот), тем самым образуя про- инсулин. Проинсулин транспортируется в комплекс Гольд- жи, в цистернах которого происходит созревание инсули- на. В процессе созревания из молекулы проинсулина с по- мощью специфических эндопептидаз вырезается C-пеп- тид - фрагмент из 31 аминокислоты, соединяющий глицентин расщепляется на N-концевой пептид - глюка- гон и С-концевой гексапептид. Секреция глюкагона осу- ществляется путем экзоцитоза (рис. 5). Также не стоит забывать, что ген глюкагона экспресси- руется в L-клетках кишечника и специфических областях центральной нервной системы с образованием не только глюкагона, но и ГПП-1 и ГПП-2. Таким образом, большая часть проглюкагона преобразуется в глюкагон. В некоторых ситуациях при повреждении -клеток ГПП-1 может Рис. 6. Секреция глюкагона. Проглюкагон 1-61 Рис. 7. Действия ГИП в периферических тканях [34]. Мозг пролиферации Препроглюкагон Глицентин Оксинтомодулин Кость клеток-предшественников Кишечник Проглюкагон Проглюкагон 1-61 -клетки Пострансляционный процессинг L-клетки кишечника Мозг костеобразования резорбции кости Жировая ткань GIP ПЖ липогенеза секреция инсулина биосинтеза инсулина обнаруживаться в клетках островков одновременно с глю- кагоном [7]. Секреция глюкагона так же, как и инсулина, зависит от уровня глюкозы крови. Концентрация глюкагона натощак довольна низкая, около 10 пмоль/л. При снижении уровня глюкозы в крови до 2-3 ммоль/л концентрация глюкагона возрастает до 40 пмоль/л и снижается до 1-2 пмоль/л, ко- гда уровень глюкозы достигает 10-12 ммоль/л. Таким об- разом, глюкагон является антагонистом инсулина, стиму- лируя в печени гликогенолиз, а затем и глюконеогенез. При дисбалансе инсулина и глюкагона в организме про- исходит нарушение метаболизма глюкозы, что ведет к раз- витию сахарного диабета (СД). В -клетках (5-10%) островков Лангерганса синтезируется соматостатин. По своей функции он относится к анта- гонистам соматотропного гормона, а по химическому строению - к пептидным гормонам, состоящим из 14 ами- нокислотных остатков. Он не является исключительно панкреатическим гормоном. Вырабатывающие его клетки находятся также в гипоталамусе, желудке, кишечнике, щи- товидной железе. Важно отметить, что в -клетках проду- цируется и соматостатин, состоящий из 28 аминокислот- ных остатков. Именно эта форма является основной в ЖКТ. Соматостатин обладает широким спектром действия. Он подавляет секрецию гипоталамусом соматотропин-ри- лизинг-гормона, передней доли гипофиза, соматотропно- го и тиреотропного гормонов, кальцитонина, паратгормо- на, гормонов ЖКТ, соляной кислоты, бикарбонатов и пи- щеварительных ферментов. Влияя на  и -клетки ПЖ, со- матостатин тормозит действия инсулина и глюкагона, вследствие чего развивается гипергликемия. Тем самым стимуляторы секреции инсулина (глюкоза, аминокислоты, глюкагон, препараты сульфонилмочевины и др.) одновре- менно усиливают секрецию соматостатина, который ограничивает эффект таких стимуляторов. В последнее время РР-клетки (2-5%) делят на 2 типа: F-клетки, содержащие ПП, и D1-клетки, содержащие ВИП. ПП состоит из 36 аминокислотных остатков. Это един- ственный из островковых гормонов, который секретиру- ется и ацинарной тканью ПЖ. ПП тормозит внешнесекре- тоную активность ПЖ. Этот полипептид в физиологиче- ских концентрациях действует как антагонист холецисто- кинина, т.е. подавляет секрецию панкреатического сока и расслабляет гладкие мышцы желчного пузыря. Установле- но, что прием пищи, голодание, физическая нагрузка и ги- пергликемия приводят к повышению уровня ПП в плазме. ВИП - нейропептидный гормон из семейства секретина. В органах пищеварения ВИП секретируется в большей сте- пени в D1-клетках островков Лангерганса и в меньшей сте- пени - в желудке, толстой и тонкой кишке. Состоит из 28 аминокислотных остатков. ВИП обладает выраженным расслабляющим действием на гладкие мышцы кровенос- ных сосудов, желчного пузыря, сфинктеров. Кроме того, он увеличивает количество выделяемых панкреатических ферментов, тормозит секрецию соляной кислоты обкла- дочными клетками желудка, усиливает кишечную секре- цию, стимулирует секрецию пепсиногена главными клет- ками желудка, усиливает секрецию бикарбонатов ПЖ. Эра инкретинов В последние годы особый интерес у ученых вызывают инкретины. Изучение инкретинов началось еще в про- шлом веке. В 1902 г. Baylis и Starling описали фактор, кото- рый вырабатывается в тонком кишечнике и стимулирует секрецию ПЖ; термин «инкретин» впервые появился в 1932 г. В 1964 г. был впервые описан «инкретиновый эф- фект» в эксперименте, когда ответ со стороны секреции инсулина был более выраженным при пероральном при- менении глюкозы, чем при внутривенном ее введении. Выделяют два вида инкретинов: глюкозозависимый ин- сулинотропный полипептид (ГИП) и энтероглюкагон или ГПП-1. ГИП - первый инкретин человека - был выделен в 1973 г. ГИП состоит из 42 аминокислотных остатков (17q21.3-q22), вырабатывается К-клетками ДПК и тощей кишки. Основны- ми его функциями являются стимуляция биосинтеза и глю- козозависимой секреции инсулина, пролиферации -кле- ток и повышение их резистентности к апоптозу, а также стимуляция липогенеза в печени, мышечной и жировой тка- нях (рис. 7) [10]. Позднее, в 1987 г., был открыт человеческий ГПП-1. Он также обладает инсулинотропной активностью и пред- ставляет собой посттрансляционный продукт гена про- глюкагона. ГПП-1 состоит из 30 аминокислотных остат- ков, представлен двумя биологически активными форма- ми ГПП-1-(7-37) и ГПП-1-(7-36)NH2 (80% всего пула ГПП- 1), синтезируется из молекулы проглюкагона L-клетками, локализованными преимущественно в дистальном отделе тонкого кишечника, а также толстом кишечнике. ГПП-1 потенцирует биосинтез инсулина, стимулируя транскрип- цию гена инсулина, а также экспрессию матричной РНК внутриклеточных транспортеров глюкозы - глюкокиназы и GLUT2, обеспечивающих периферическую утилизацию глюкозы; стимулирует глюкозозависимую секрецию инсу- лина; оказывает положительное влияние на -клетки, по- давляя их апоптоз, стимулируя их гипертрофию и проли- ферацию, повышая их дифференцировку и неогенез из эпителиальных клеток-предшественников, что сопровож- Рис. 8. Действия ГИП в периферических тканях [34]. Мозг Рис. 10. УЗИ-диагностика стеатоза ПЖ. Сердце кардиопротекции нейропротекции аппетита Печень GLP-1 опорожнения желудка продукции глюкозы Жировая ткань Мышцы  чувствительности к инсулину секреции инсулина секреции глюкагона биосинтеза инсулина пролиферации -клеток Поглощения глюкозы апоптоза -клеток Рис. 9. Роль ПЖ в патогенезе МС. дается увеличением массы -клеток; снижает секрецию глюкагона как за счет прямого воздействия на -клетки ПЖ, так и увеличения синтеза соматостатина, это приво- дит к снижению выделения глюкозы из печени; замедляет опорожнение желудка и вызывает снижение аппетита (рис. 8) [10]. Таким образом, основным эффектом инкретинов является стимуляция глюкозозависимой секреции инсулина - «инкретиновый эффект». Тем самым до 70% постпранди- альной секреции инсулина у здоровых людей обусловлено эффектом инкретинов. Доказано, что в физиологических условиях циркули- рующие ГИП и ГПП-1 расщепляются ферментом дипепти- дилпептидазы-4 (ДПП-4). Семейство ДПП - это подсемейство полиоловых олиго- пептидаз, включающее 4 фермента: ДПП-4, белок актива- ции фибробластов, ДПП-8, ДПП-9 и два белка без фермен- тативной активности: ДПП-4-подобный белок-6 и ДПП-10. ДПП-4 - наиболее широко распространенный фермент этой группы, представленный как в виде пептидазы, свя- занной на поверхностной мембране клетки, так и в рас- творимой форме, циркулирующей в плазме крови. Этот фермент отщепляет по два аминокислотных остатка от N-терминального конца интактных биологически актив- ных форм инкретинов, что приводит к образованию уко- роченных фрагментов гормонов, почти полностью ли- шенных гормональной активности. Стеатоз ПЖ у пациентов с МС У больных с метаболическим синдромом (МС) отме- чаются выраженные изменения внешнесекреторной функции ПЖ. Пусковым механизмом прогрессирования патологии ПЖ при МС выступает воспаление, тесно сопря- женное с жировой инфильтрацией органа на фоне ожире- ния. Изменения ПЖ, характерные для МС, не только вто-ричны на его фоне, но и способствуют прогрессированию данного синдрома и развитию осложнений, замыкая пато- генетический круг. История изучения изменений ПЖ при ожирении насчи- тывает вот уже около 100 лет, когда в 1930-х годах J.Schae- fer и R.Ogilvie провели сравнительные исследования между массой ПЖ и общей массой тела человека. Они показали, что у тучных людей масса ПЖ была больше, чем у людей с нормальной массой тела [11, 12]. В дальнейшем, с появле- нием лучевых методов исследования, была выявлена высо- кая корреляция между стеатозом ПЖ, избыточной массой тела и СД типа 2 [13]. В современных экспериментальных работах на под- опытных животных (мыши, крысы), которые получали специальную диету, богатую жирами, была показана досто- верная связь между режимом питания и стеатозом ПЖ с последующим развитием дисфункции -клеток и форми- рованием СД типа 2 [14, 15]. У особей подопытных животных, страдающих ожирением, ПЖ содержала больше об- щего панкреатического жира, триглицеридов, свободных жирных кислот (СЖК), но достоверно меньше фосфоли- пидов и холестерина по сравнению с мышами с неизме- ненной массой тела. В связи с тем что СЖК являются суб- стратом перекисного окисления липидов, тем самым спо- собствуя нарушению целостности клеточных мембран клеток ПЖ, одновременно повышая выработку провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли , интерлейкин-6, интерлейкин-8), данными исследователями бы- ло сделано предположение, что выявленные отличия мо- гут быть связаны с провоспалительной активностью жиро- вой ткани. Так, впервые этими авторами был предложен термин «неалкогольный стеатопанкреатит». Имеются экспериментальные данные относительно влияния эндотоксинемии на развитие стеатоза ПЖ с фор- мированием СД типа 2 [16]. В исследовании E-J.van Geenen и соавт. [17] была проде- монстрирована прямая связь между неалкогольной жиро- вой болезнью печени (НАЖБП) и ПЖ. Авторы сделали за- ключение о том, что внутрилобулярное и тотальное ожи- рение ПЖ (стеатоз) достоверно зависело от активности стеатогепатита (p=0,02 и р=0,03). Нарушение липидного обмена проявляется атерогенной дислипидемией, при которой происходит значительное повышение концентрации СЖК в паренхиме ПЖ, что, в свою очередь, приводит как к снижению активности инсу- лина, так и дисфункции -клеток и главным образом - их апоптозу, это подтверждается рядом исследований [18, 19]. Ряд исследователей до сих пор изучают в экспериментах другие причины развития инсулинорезистентности (ИР), являющейся одной из главных в развитии МС и стеатоза Рис. 11. КТ-картина при стеатозе ПЖ. Рис. 12. ПЖ. Жировая инфильтрация. Дистрофия и некроз ацинусов (окраска гематоксин-эозином,×20). ПЖ (к которым относятся агенты, усиливающие воспали- тельную реакцию, такие как фактор транскприпции - NF- B и его активатор - IKK-) [20, 21], селенопротеин P [22], адипокины (лептин, апелин, оментин и т.д.) [23]. Следует отметить, что к панкреатогенным факторам так- же относятся алкоголь и желчнокаменная болезнь, кото- рые тоже могут приводить к развитию стеатоза ПЖ [24]. Таким образом, можно предполагать совершенно раз- ные пути развития жирового перерождения (стеатоза) ПЖ, что, в свою очередь, доказывает его полиэтиологич- ность (от банального избыточного питания, связанного с пищевым поведением больного, до нарушений на генном уровне); рис. 9. Большинство исследователей сходятся в одном, что кли- нико-функциональное состояние ПЖ при МС представ- ляет собой дисметаболическую панкреатопатию (стеатоз, липогенный панкреатит, неалкогольную жировую болезнь ПЖ), которая заключается в диффузном развитии жиро- вой ткани во всех отделах органа и сочетается с вялотеку- щим воспалением на фоне ожирения/МС [12, 14, 24]. Мировой рост количества онкологических заболеваний на фоне ожирения также затрагивает проблему стеатоза Рис. 13. ПЖ. Отек стромы на фоне жировой инфильтрации (окраска гематоксин-эозином, ×20). ПЖ. Так, в некоторых работах отмечена высокая веро- ятность развития злокачественных образований ПЖ на фоне ее стеатоза [15]. Помимо этого хронический пан- креатит (ХП), протекающий на фоне стеатоза ПЖ, харак- теризуется более тяжелым течением и менее благопри- ятным прогнозом для жизни [24, 26]. Однако клинико-функциональное состояние ПЖ при МС, а также диагностические особенности стеатоза ПЖ из- учены недостаточно [27, 28]. В литературе представлено не- значительное количество работ, в основном это обзорные статьи или экспериментальные работы, в которых мало уделено внимания клинико-функциональному состоянию ПЖ при МС [14, 26, 29]. При этом опубликованные в данных работах исследования носят противоречивый характер. Все перечисленное, несомненно, определяет актуаль- ность проблемы стеатоза ПЖ и, в частности, его клиниче- ских особенностей и вопросов диагностики. Клинические особенности. Следует отметить, что специфических клинических проявлений стеатоза ПЖ не существует. Ведущим признаком стеатоза ПЖ является бо- левой синдром (БС), который отличается от ХП тем, что он менее выражен. Схожими остаются его локализация и ир- радиация. При этом абдоминальная боль у 45-56% боль- ных сопровождается диспептическими явлениями, такими как рвота, тошнота, вздутие живота [24]. Наиболее часто сочетание именно этих двух симптомов в разной степени выраженности отмечается у пациентов с СД типа 2 и/или нарушением толерантности к глюкозе [15, 16, 21]. Обраща- ет на себя внимание и тот факт, что стеатоз ПЖ часто соче- тается с НАЖБП, холестерозом желчного пузыря, хрони- ческой ишемической болезнью органов пищеварения и т.д., которые относятся к холестеринассоциированным за- болеваниям. Некоторыми отличительными признаками характери- зуется и внешний вид больных со стеатозом ПЖ. У этих па- циентов индекс массы тела нормальный либо, как прави- ло, превышает норму (более 30 кг/м2), что отличает их от больных с ХП. Для пациентов с ХП характерно снижение индекса массы тела (менее 25 кг/м2) [24]. Диагностические особенности. При обследовании больных со стеатозом ПЖ применяются как общеклини- ческие, лабораторные, так и инструментальные методы исследования. В биохимическом анализе крови наиболее часто выявляются гиперхолестеринемия, преимуществен- но за счет триглицеридов, и невысокий уровень амилазе- мии, а также имеется тенденция к гипергликемии и более высоким показателям в сыворотке крови -глутамилтранс-пептидазы. Для ХП характерно более высокое значение показателей воспаления, таких как лейкоцитоз, СОЭ, и по- вышен уровень амилаземии. Из наиболее доступных инструментальных методов ис- следования в диагностике стеатоза ПЖ чаще всего приме- няется ультразвуковое исследование (УЗИ) [30], чувстви- тельность которого варьирует от 37 до 94%, а специфич- ность - от 48 до 100% [31]. При УЗИ стеатоз ПЖ отобража- ется в виде неравномерного повышения эхогенности же- лезы, сочетающегося с некоторой неотчетливостью внут- ренней структуры органа (уменьшение внутренней зерни- стости) и смазанностью контуров (рис. 10). Сочетание УЗИ-признаков НАЖБП и стеатоза ПЖ отме- чается в 68%, стеатоза ПЖ и нормальной УЗИ-картины печени в 30% случаев, и лишь в 2% признаки стеатоза пече- ни не ассоциируются со стеатозом ПЖ [32]. Следует отметить, что интерпретация УЗИ-критериев стеатоза несет больший элемент субъективизма врача по сравнению с методикой расчета денситометрических па- раметров, полученных при проведении компьютерной то- мографии (КТ). В связи с этим наряду с УЗИ-методом диагностики стеа- тоза ПЖ необходимо использовать КТ. Данный метод рас- сматривается как неинвазивный метод исследования, поз- воляющий достоверно диагностировать стеатоз ПЖ. Пря- мыми признаками стеатоза ПЖ при КТ служат снижение денситометрических показателей (менее 30 единиц Хаус- мана - ед. Н), дольчатое строение железы с выраженными жировыми прослойками (рис. 11). На рис. 11 представлена КТ-картина нескольких после- довательно выполненных срезов, на основе которых мож- но четко определить изменения ПЖ во всех ее отделах. В то же время плотность нормальной ткани ПЖ суще- ственно выше и составляет 35-50 ед. Н. Следует отметить, что чаще встречается распространен- ный характер стеатоза ПЖ. На сканограммах он выглядит в виде ослабления сигнала. Реже отмечаются так называе- мые локальные формы, что требует дифференциальной диагностики с очаговым поражением ПЖ. Обычно они встречаются в теле и хвосте ПЖ, реже в области головки. Трудности в дифференциальной диагностике стеатоза ПЖ от очаговых поражений ПЖ отмечаются при невыражен- ном стеатозе. В связи с этим КТ не рассматривается в каче- стве единственно достоверного метода исследования. В таких случаях для уточнения диагноза стеатоза ПЖ ис- пользуют магнитно-резонансную томографию (МРТ), поз- воляющую более точно подтвердить предполагаемую па- тологию. Таким образом, лучевые методы диагностики (КТ, МРТ) позволяют объективизировать диагностику стеатоза ПЖ. В настоящее время с диагностической целью исполь- зуется тонкоигольная пункционная биопсия ПЖ (пред- ставлена на рис. 12, 13). Подходы к терапии. Лечение стеатоза ПЖ без клини- ческих проявлений (отсутствие болевого и диспептиче- ского синдромов) предусматривает соблюдение общих рекомендаций для больных с МС: коррекцию массы тела, сбалансированное питание, лечение, терапию ИР, атеро- генной дислипидемии, сопутствующих заболеваний били- арного тракта. При симптомном течении стеатоза ПЖ по- казаны прежде всего ферментные препараты (ФП) как средства заместительной терапии купирования болевого и диспептического синдромов. При выборе ФП следует ру- ководствоваться степенью секреторной недостаточности ПЖ и выраженностью БС. При стеатозе ПЖ секреция ли- пазы страдает раньше, чем амилолитических и протеоли- тических ферментов [9]. Наиболее обоснованным является применение ферментных препаратов в микросферах - Креон или Эрмиталь 25 000 Ед амилазы 3 раза в сутки; при наличии БС - миотропные спазмолитики, препараты, улучшающие микроциркуляцию (Дибикор 500 мг/сут 3 раза в течение 4 нед), статины при гиперхолестеринемии (Крестор 5 мг/сут до нормализации липидного спектра), препараты фибровой кислоты при гипертриглицериде- мии (Трайкор 145 мг/сут в течение 4 нед), санация кишеч- ника рифаксимином 800 мг в сутки в течение 7 дней с последующим приемом пробиотиков, сорбенты, ингиби- торы протонной помпы (Омез 20 мг/сут по требованию), препараты, уменьшающие ИР (Метформин Лонг от 1000 мг/сут), коррекция массы тела. Заключение Изложенное свидетельствует о сопряженности МС со стеатозом ПЖ. В связи с этим представляется важным уточнять особенности состояния ПЖ при МС. Поскольку, с одной стороны, изменения функций ПЖ имеет значитель- ный удельный вес в развитии основных составляющих МС, таких как гиперинсулинемия, ИР, нарушение толерантно- сти к глюкозе; с другой - гиперинсулинемия, гиперглике- мия и дислипидемия, а также микроциркуляторные нару- шения отягощают состояние ПЖ.

About the authors

L. A Zvenigorodskaya

Moscow Clinical Science-Practical Center of the Department of Health of Moscow

111123, Russian Federation, Moscow, sh. Entuziastov, d. 86

N. E Khachaturyan

Moscow Clinical Science-Practical Center of the Department of Health of Moscow

Email: nane18@list.ru
111123, Russian Federation, Moscow, sh. Entuziastov, d. 86

References

Supplementary files