Influence of correction of sleep disorders on the effectiveness of rehabilitation in patients after stroke

Full Text

Высокая социальная значимость эффективной медицинской реабилитации пациентов с мозговым инсультом обусловливает необходимость разработки оптимальных пациент-ориентированных программ с позиций биопсихосоциальной модели инвалидизации. Достижение поставленных реабилитационных целей у каждого конкретного пациента зависит от разнообразия анатомо-морфологических особенностей инсульта, его динамики, состояния органов и систем организма, процессов регуляции функций, вегетативного, нейропсихологического, эндокринного статуса, особенностей влияния нарушенных функций на качество жизни и социальную реинтеграцию пациента и является сложным и многогранным процессом [1-3]. Ограничение активности и независимости в повседневной жизни после мозгового инсульта отмечается более чем в 70% случаях и обусловлено моторными нарушениями, когнитивными и психоэмоциональными расстройствами, нарушениями сна [2, 4]. Качество сна может служить прогностическим критерием возможности восстановления таких больных [5]. Так, по данным Р.Л.Гасанова (2000 г.), если в течение 7-10 дней после инсульта не происходит восстановления нормальных показателей сна, то это означает неблагоприятный прогноз для жизни этого больного [6]. Для инсомний после инсульта характерны изменения продолжительности сна, частые ночные пробуждения, неудовлетворенность ночным сном, нередко отмечаются повышенная утомляемость, повышенная дневная сонливость, синдром периодических движений конечностями во сне, нарушения дыхания во сне [7-9]. Клиническая картина особенностей нарушений сна у больных, перенесших мозговой инсульт, была подтверждена полисомнографическим исследованием, показавшим увеличение I и II стадий, уменьшение III и IV стадий фазы медленного сна и в ряде случаев уменьшение фазы быстрого сна [10]. В датском когортном популяционном исследовании, включавшем изучение заболеваемости у 20 432 мужчин и женщин в возрасте 20-65 лет на протяжении 12 лет, была показана высокая частота инсульта у лиц, имеющих недостаточную продолжительность и качество сна [11]. Известно, что манифестация таких заболеваний, как инфаркт миокарда, инсульт, внезапная смерть и другие, тесно ассоциирована с определенными периодами суток [12, 13]. Суточные ритмы биохимических процессов и физиологических функций согласованы во времени или синхронны. Центральным элементом фотопериодической системы помимо сетчатки глаза являются супрахиазматические ядра - СХЯ (nucleus suprachiasmaticus) гипоталамуса, эпифиз и ряд других структур мозга. В центральной нервной системе существует несколько осцилляторов ритмических процессов. В каудальных отделах ствола головного мозга популяция клеток вблизи ядра солитарного тракта (nucleus tractus solitaries) и обоюдного ядра продолговатого мозга обеспечивает генерацию центральной инспираторной активности. Нервные клетки области subcaeruleus являются ключевым элементом понтомедуллярного комплекса, контролирующего смену быстрой и медленной фаз сна [14, 15]. Свет является основным фактором, определяющим деятельность СХЯ гипоталамуса как биологических часов. Информация о световом режиме поступает в СХЯ от сетчатки глаза и других отделов мозга (афферентные входы) и посылают импульсы к различным мозговым структурам (эфферентные входы). Через эфферентные пути СХЯ участвуют в регуляции ритмической деятельности эндокринной системы, кровообращения, пищевого поведения и других функций. Другой структурой, важной для ритмической организации функций, является эпифиз - нейроэндокринный трансдуктор, передающий информацию об освещенности среды от нервной системы к эндокринной. В клетках эпифиза синтезируется биологически активное вещество - мелатонин [16]. Большой интерес представляет изучение хронотропной активности мелатонина - ведущего биохимического маркера циркадианного ритма. На существование такой активности указывают четкая циркадианная ритмика его выработки в эпифизе и подавление его секреции на свету. Мелатонин (N-ацетил-5-метокситриптамин) действует на циркадианные системы через MT1- и MT2-мелатониновые рецепторы, расположенные в СХЯ гипоталамуса [16-18]. Мелатонин участвует в синхронизации внутреннего биоритма циркадианных часов к циклу день-ночь, передавая сигнальную информацию о суточном цикле циркадианному водителю ритма [16]. Циркадианная амплитуда концентрации мелатонина в крови и слюне, составляющая 200-300% мезора (среднесуточный уровень показателя) в зрелом возрасте, заметно снижается после 50 лет и становится едва различимой после 80 лет [16]. Нарушения цикла «сон-бодрствование» являются актуальной клинической проблемой у пациентов, перенесших мозговой инсульт, требующей специальной диагностики и лечения. Показана эффективность мелатонина для нормализации сна и циркадианных ритмов у больных инсомнией при инсульте [17]. Цель исследования - изучить эффективность коррекции нарушений сна и связанных с ними когнитивных и эмоциональных расстройств препаратом мелатонина (Мелаксен®) с учетом уровня секреции мелатонина - (6-сульфатоксимелатонина - 6-СОМТ) у пациентов, перенесших мозговой инсульт. Материалы и методы В исследовании принял участие 141 пациент, страдающий нарушениями сна. Первую группу составили 63 пациента в позднем восстановительном периоде инсульта, в возрасте 45-60 лет, 29 мужчин, 34 женщины. Во 2-ю группу были включены пациенты с цереброваскулярными заболеваниями (ЦВЗ) - 78 больных дисциркуляторной энцефалопатией (ДЭ) II стадии. Группы пациентов были сопоставимы по возрастному и гендерному составу (табл. 1). Для выраженности неврологического дефицита использовали шкалу инсульта Национального института здоровья. Состояние когнитивных функций оценивали по краткой шкале оценки психического статуса (КШОПС). Для оценки степени выраженности эмоциональных нарушений использовалась Госпитальная шкала тревоги и депрессии (HADS). Оценку нарушений сна проводили посредством применения анкеты скрининга синдрома апноэ во сне, анкеты балльной оценки субъективных характеристик сна (А.М.Вейн, 2001), шкалы сонливости Эпворта. Для оценки качества жизни использовалась шкала Euro-QUAL-5D (Euro Quality of Life - 5D dimensions). Проводился суточный мониторинг артериального давления (АД) и сердечного ритма с оценкой циркадианного индекса (ЦИ). Наличие нарушений циркадианных ритмов оценивали по следующим признакам: нарушение цикла «сон-бодрствование»; нарушение суточной регуляции АД по данным мониторирования АД («night-peaker», «non-dipper», «over-dipper»); нарушение суточного ритма сердца по значению ЦИ. За нормативные параметры ЦИ принимались значения 1,32±0,08 (1,24-1,44) [19, 20]. Всем больным проводилось определение содержания 6-СОМТ в моче до и после лечения с помощью методики BÜHLMANN 6-SMT ELISA, основанной на конкурентном иммуноферментном анализе с использованием захватывающих антител. В качестве контрольных значений выступали нормативные данные по содержанию 6-СОМТ в суточной моче у 30 сопоставимых по возрасту и полу здоровых добровольцев (14 мужчин, 16 женщин; средний возраст 51,9±7,1 года), которые составили 26,8±11,6 нг/мл. В целях оценки эффективности проводимого лечения изучали копинг-стратегии у пациентов обеих групп исходно, через 3 мес приема Мелаксена и через 6 мес наблюдения (копинг-тест Р.Лазаруса). Все пациенты, включенные в исследование, получали базовую терапию в соответствии со стандартами Минздрава России. В составе комплексной реабилитационной программы (лечебная физкультура, физиотерапия, когнитивно-поведенческая терапия, фототерапия) пациентам назначали препарат мелатонина (Мелаксен®) в дозе 3 мг/сут за 30-40 мин до сна в течение 3 мес. Обследование проводили до начала терапии, через 1, 2 и 3 мес (по завершении курса терапии); 4, 5 и 6 мес (динамика изменений после отмены препарата). Длительность наблюдения составила 6 мес. Результаты исследований заносились в индивидуальную регистрационную карту пациента и подвергались статистической обработке с использованием стандартизованных функций программы Microsoft Excel и пакета программ Statistica, версия 7.0. Достоверность различий средних величин определяли с помощью параметрического метода (t-тест Стьюдента). Для выявления взаимосвязи двух признаков применялся непараметрический корреляционный анализ по Спирмену. Различия считались статистически значимыми при p<0,05. Результаты и обсуждение При неврологическом осмотре у большинства больных 1-й группы выявлялись координаторные (84%), чувствительные (95%) и двигательные (75%) нарушения в виде умеренного правостороннего гемипареза у 30 (35%) пациентов, гемипареза - у 30 (35%). Пациенты 2-й группы предъявляли негрубые координаторные нарушения (легкая атаксия, дисдиадохокинез, мимопопадание при выполнении координаторных проб) в 70,5% случаев. Частота инсомнии, как в 1-й, так и во 2-й группе, составила в среднем 4,1 раза в неделю. Исследование ночного сна с помощью анкеты балльной оценки субъективных характеристик сна выявило у всех больных обеих групп выраженные нарушения засыпания (2,1 балла), снижение продолжительности сна (2,4 балла), частые ночные пробуждения (1,9 балла), ухудшение общего самочувствия после пробуждения утром (2,1 балла). В 1-й группе 90,5% больных чаще жаловались на трудности засыпания и 79,4% - на поверхностный сон. Во 2-й группе 94,8% пациентов отмечали трудности засыпания; 74,3% - жаловались на поверхностный сон и трудности засыпания после раннего пробуждения, 84,6% - на раннее пробуждение (табл. 2). Согласно результатам анкеты балльной оценки субъективных характеристик сна наиболее выраженные расстройства наблюдались в 1-й группе (p<0,05). Синдром апноэ во сне статистически значимо чаще выявлялся у пациентов, перенесших инсульт, в этой же группе чаще наблюдалась дневная сонливость (см. табл. 2). При оценке нарушений сна по результатам полуколичественных шкал и опросников на фоне комплексной терапии с применением мелатонина выявлено, что уже через 1 мес после начала терапии прослеживалась положительная динамика в виде улучшения субъективных характеристик сна и уменьшения дневной сонливости. К концу 3-месячного курса данные изменения достигали степени статистической значимости по следующим характеристикам: уменьшение времени засыпания (3,7 балла), увеличение продолжительности ночного сна (3,6 балла), снижение частоты ночных пробуждений (4,4 балла), улучшение самочувствия после утреннего пробуждения (4,3 балла), появление более ярких и эмоционально насыщенных сновидений (р<0,05); табл. 3. Через 1 мес после отмены препарата данные анкеты по изучению субъективных характеристик ночного сна также достоверно отличались от показателей, полученных до лечения (р<0,05). К концу периода наблюдения (6 мес) показатели не достигали исходных значений, сохранялось улучшение общего качества сна (см. табл. 3). Анализ суточного профиля ритма сердца показал, что среди пациентов 1 и 2-й групп по данным холтеровского мониторирования ЭКГ частота встречаемости пациентов со сниженным ЦИ составила 22,2 и 19,2% больных соответственно (ЦИ<1,2). Нарушение суточной регуляции АД статистически значимо чаще (p<0,05) наблюдалось у пациентов 1-й группы - в 44,4% случаев (табл. 4). Статистически значимые изменения циркадианного профиля ритма сердца в сторону нормативных параметров (1,32±0,08) к концу 3-го месяца терапии отмечены у пациентов 2-й группы с умеренными проявлениями ДЭ (p<0,05). Положительная динамика циркадного профиля ритма сердца у пациентов 1-й группы не достигала статистической значимости после 3-месячного курса терапии (р>0,05); табл. 5. К концу 6-го месяца наблюдения сохранялась положительная динамика изменений суточного профиля ритма сердца у пациентов обеих групп, более выраженная у пациентов 2-й группы (см. табл. 5). Результаты исследования продемонстрировали снижение уровня мелатонина у большинства пациентов с выявленными нарушениями сна и циркадианных ритмов. Содержание 6-СОМТ в моче различалось у пациентов 1 и 2-й групп: у больных с инсультом концентрация 6-СОМТ была статистически значимо ниже (p<0,05); табл. 6. Анализ экскреции метаболита мелатонина в моче на фоне комплексной терапии с применением мелатонина выявил статистически значимое повышение уровня экскреции 6-СОМТ во всех группах пациентов к концу 3-месячного периода наблюдения (р<0,05); см. табл. 6. При проведении корреляционного анализа отмечалась сильная обратная корреляционная взаимосвязь между возрастом и уровнем 6-СОМТ в моче, что указывает на снижение продукции мелатонина с возрастом (R=-0,54; p<0,01). Выявлена корреляционная зависимость между уровнем 6-СОМТ и наличием неврологического дефицита по шкале NIHSS (R=0,27; p=0,024). Установлена связь между уровнем 6-СОМТ и наличием когнитивного дефицита (R=0,39; p=0,027), что может указывать на связь между уровнем гормона и функцией стратегически важных для когнитивных функций отделов головного мозга. Выявлена корреляционная зависимость между уровнем 6-СОМТ и показателями шкалы сонливости Эпворта (R=0,44; p=0,042), обнаружена корреляционная зависимость между уровнем 6-СОМТ, ЦИ и нарушением суточного профиля АД (R=0,52; p=0,018). Исследование психоэмоциональной сферы по шкалам КШОПС, HADS выявило, что в обеих группах отмечались нарушения в виде расстройств когнитивных процессов, снижения памяти на текущие события, беспокойства, усталости, снижения настроения, эмоциональной лабильности. Когнитивные изменения в виде деменции легкой и умеренной степени выраженности, а также додементные расстройства были отмечены у 98 (69,5%) больных со средним баллом по шкале КШОПС 23,6±0,5 (табл. 7). Психометрическая оценка после комплексной терапии с применением Мелаксена выявила положительное влияние на когнитивные функции по шкале КШОПС (табл. 8). Несмотря на различия между группами в исходном периоде, было установлено, что в каждой из групп наблюдается положительная динамика в виде увеличения общего показателя теста преимущественно по критериям внимания, счета и памяти. Статистически значимого различия в темпах восстановления когнитивных функций между группами не отмечено. К 6-му месяцу наблюдения прослеживается постепенное снижение суммарного показателя шкалы КШОПС. Перед началом исследования уровень тревоги и депрессии по шкале HADS в обеих группах был практически одинаков и составлял 8-10 баллов (субклиническая тревога/депрессия), что также не могло не влиять на качество сна, бодрствования и качество жизни. Средний показатель выраженности тревоги у пациентов 1-й группы до начала лечения Мелаксеном составлял 9,47 балла, причем у 13 больных результаты позволили диагностировать «явную» тревогу (более 12 баллов). Средний показатель тревоги у пациентов 2-й группы - 9,1 балла; «явная» тревога прослеживалась у 8 человек. Уже после 30 дней применения Мелаксена средний балл тревоги по шкале HADS у пациентов обеих групп снизился и составил 8,69 и 8,4 соответственно. К концу 3-го месяца приема препарата наблюдалось снижение показателей до 7,4 у пациентов 1-й группы и 7,0 - 2-й группы, что ниже диагностического показателя субклинической и «явной» тревоги (8 и 12 баллов соответственно); при этом «явная» тревога была диагностирована только у 6 больных. Аналогичная динамика отмечалась по показателю депрессии шкалы HADS. Средний балл выраженности депрессии у больных 1-й группы до начала комплексной терапии с мелатонином составил 9,79, у 13 больных диагностирована «явная» депрессия (более 12 баллов). Средний показатель выраженности депрессии у больных 2-й группы исходно равнялся 9,2; «явная» депрессия выявлялась у 10 человек. После 3 мес применения Мелаксена средний балл у пациентов обеих групп достоверно снизился (p<0,05) и составил 7,69 и 7,0 соответственно (см. табл. 8). Это ниже диагностического показателя субклинической и «явной» депрессии (8 и 12 баллов соответственно); «явная» депрессия определялась лишь у 8 больных 1-й группы и 7 - 2-й группы. К 6-му месяцу наблюдения отмечалось постепенное возвращение показателей тревоги и депрессии к значениям, не достигавшим исходных. Таким образом, после 4 нед лечения все больные отмечали положительные изменения в самочувствии, уменьшение выраженности подавленности, общей слабости, утомляемости. Наблюдалось уменьшение или исчезновение тягостных мыслей о бесцельности существования, утрате смысла жизни. Редукция симптомов депрессивного и тревожного спектра наступала у большинства пациентов к концу 3-го месяца лечения мелатонином. Статистически значимое уменьшение показателя шкалы HADS обнаруживали к 3-му месяцу приема препарата у пациентов обеих групп (р<0,05), однако динамика более выражена у пациентов 2-й группы. Исследование качества жизни больных до и после начала приема Мелаксена выявило улучшение показателей по всем пунктам опросника EQ-5D (см. табл. 8). В целях оценки эффективности терапии применялся копинг-тест Р.Лазаруса (табл. 9). Больные с ЦВЗ активно используют разные стратегии совладания - принятие ответственности, поиск социальной поддержки, наблюдается слабая тенденция к бегству от проблем. Через 3 мес терапии Мелаксеном у больных усиливается осознание проблем и противоречий, которые могли быть связаны с возникновением заболевания, повышается потребность в психологической поддержке и помощи, актуализируются защитные (эмоциональные) формы реагирования на стресс, вызванный болезнью. Через 6 мес сохраняется способность к осознанию своих внутриличностных проблем и своей роли в обострении болезни, сохраняются положительная переоценка и поиск социальной поддержки. Переносимость препарата Ухудшения соматического состояния и психического статуса у исследованных больных во время приема Мелаксена не зарегистрировано. В качестве побочного эффекта у 8 (5,7%) пациентов отмечалась дневная сонливость в течение 1-й недели терапии, которая прошла самостоятельно и не требовала отмены препарата или дополнительной терапии. Других побочных эффектов не зарегистрировано. Сравнительный анализ нарушений сна показал, что в целом выраженность расстройств сна преобладает среди пациентов, перенесших инсульт, а не среди пациентов с ДЭ. Было отмечено, что терапия Мелаксеном в дозе 3 мг однократно на ночь у больных с инсомниями нормализует нарушенный цикл «сон-бодрствование». Это проявляется в улучшении засыпания, снижении числа ночных пробуждений, увеличении продолжительности ночного сна и улучшении общего самочувствия при утреннем пробуждении. У пациентов, перенесших инсульт, выявлена наибольшая частота встречаемости апноэ во сне с достоверной положительной динамикой после комплексной терапии с включением мелатонина. Назначение препарата Мелаксен® оказало положительное влияние на интеллектуально-мнестические функции и эмоционально-личностную сферу у пациентов с инсультом и ДЭ. Это выражалось в снижении эмоциональной лабильности и тревожности, улучшении настроения, памяти на текущие события, уменьшении чувства усталости, повышении социальной активности и контактности. В ходе проведенного исследования было выявлено снижение уровня 6-СОМТ в моче, причем более выраженное - у пациентов, перенесших инсульт, что согласуется с результатами других исследований [21]. Наличие когнитивных нарушений, нарушений сна и циркадианных расстройств (суточной регуляции сердечного ритма и АД) было взаимосвязано с низким уровнем 6-СОМТ в моче у обследованных больных. На фоне комплексной терапии с применением Мелаксена динамика экскреции 6-СОМТ в моче у пациентов выявила достоверное повышение уровня экскреции 6-СОМТ в обеих группах пациентов к концу 3-месячного периода наблюдения, что было сопряжено с положительной динамикой клинико-неврологических показателей. В проведенном исследовании выявлена положительная корреляционная взаимосвязь между нарушением циркадианного ритма и инсультом (R=0,39; p=0,013). Это позволяет высказать предположение о том, что нарушение циркадианного ритма можно рассматривать как прогностический фактор риска развития инсульта у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Выводы В проведенном исследовании показана эффективность препарата Мелаксен® в комплексной реабилитации при коррекции нарушений сна у пациентов, перенесших инсульт: отмечены достоверные улучшения основных параметров ночного сна, уменьшение дневной сонливости. Применение Мелаксена значительно уменьшает выраженность психоэмоциональных нарушений и улучшает качество жизни. Уменьшается выраженность астенического, тревожного и депрессивного синдромов, улучшаются показатели в сфере когнитивных, мнестических процессов, субъективно большинство больных отмечают уменьшение общей слабости, утомляемости, улучшение настроения. Включение препарата Мелаксен® в дозе 3 мг/сут в комплексную терапию пациентов, перенесших инсульт, является патогенетически обоснованным, эффективным и безопасным. Таким образом, представляется важным практическое использование хронодиагностических и хронотерапевтических подходов в комплексных реабилитационных программах у пациентов, перенесших инсульт. Целесообразно проводить скрининговое анкетирование для выявления нарушений сна (в том числе синдрома апноэ во сне), анализировать ведущий циркадианный ритм пациента, суточный профиль АД и ритма сердца. При выявлении нарушений сна и циркадианных ритмов у пациентов, перенесших инсульт, можно использовать следующие хронотерапевтические подходы: изменение режима дня с учетом хронотипа пациента; приведение режима труда и отдыха в соответствие с природными фотопериодами; использование диеты и физиологически целесообразного режима питания; прогулки на свежем воздухе и умеренная инсоляция; назначение препаратов мелатонина; применение препаратов ацетилсалициловой кислоты целесообразно назначать перед ночным сном, так как наибольший риск развития ишемических нарушений приходится на утренние часы; у пациентов «нон-дипперов» (с недостаточным снижением АД ночью по данным мониторинга) показано назначение гипотензивных препаратов в вечерние часы или увеличение вечерней дозы препарата; физиотерапевтические процедуры должны назначаться с учетом хронотипа пациента; целесообразно проведение фототерапии и цветотерапии. Нарушения сна при инсульте развиваются вследствие разрушения звеньев системы биологических часов и нарушения систем регуляции нейрогормонов, что приводит к системным метаболическим изменениям. Своевременная диагностика, лечение и профилактика этих расстройств имеет важное значение для повышения эффективности реабилитационных мероприятий и прогрессирования цереброваскулярных расстройств. Комплексная реабилитация пациентов, перенесших инсульт, проводимая с учетом хронобиологических расстройств, позволяет нивелировать неблагоприятное влияние нарушений сна и циркадианных ритмов на регуляцию сердечно-сосудистой системы, повысить качество жизни пациентов и эффективность проводимой терапии.

About the authors

E. V Kostenko

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; Moscow Centre for Research and Practice in Medical Rehabilitation, Restorative and Sports Medicine of the Department of Health of Moscow

Email: Ekostenko58@mail.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1; 107140, Russian Federation, Moscow, ul. Verkhniaia Krasnosel'skaia, d. 21

S. N Bobyreva

Moscow Centre for Research and Practice in Medical Rehabilitation, Restorative and Sports Medicine of the Department of Health of Moscow

107140, Russian Federation, Moscow, ul. Verkhniaia Krasnosel'skaia, d. 21

References

Supplementary files