Torasemide clinical pharmacology: pharmacokinetics and pharmacogenetics

Full Text

За последние 10 лет интерес к фармакогенетическим проблемам у пациентов с артериальной гипертензией (АГ) привлекает все больше специалистов разных областей медицины. Ведется активное изучение генов-маркеров неблагоприятного исхода у больных АГ и геном-маркеров фармакологического ответа при проведении фармакотерапии антигипертензивными препаратами. Так, наиболее изученными генами-маркерами являются: ген ангиотензинпревращающего фермента - АПФ (I/D-аллели), показавший зависимость гипотензивного эффекта (в основном для препаратов, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему - РААС) и риска развития сердечно-сосудистых осложнений при АГ; ген ADRB1, показавший зависимость гипотензивного эффекта и риска развития побочных эффектов (для b-адреноблокаторов); ген ADD1, показавший зависимость гипотензивного эффекта (для антигипертензивных препаратов, например диуретиков, βb-адреноблокаторов) [1, 2]. Наряду с генами-маркерами клинической эффективности фармакотерапии АГ большую роль играют гены-маркеры вариабельности фармакокинетики антигипертензивных препаратов. В этом направлении накоплено уже большое количество данных о роли полиморфизма генов метаболизирующих ферментов (например, изоферментов цитохрома Р450), а также генов - транспортеров лекарственных средств (ЛС). Таким образом, дальнейшее изучение фармакогенетических факторов может способствовать оптимизации лечения пациентов с АГ, разработке фармакогенетических предикторов для индивидуального выбора антигипертензивных препаратов и повышения эффективности лечения и улучшения прогноза [3]. В недавно опубликованном популяционном фармакогенетическом исследовании в Испании у 1115 пациентов с АГ среднего возраста (48 лет) изучалась роль генетического полиморфизма метаболизирующих ферментов CYP3A4/5, CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 [4]. По результатам генотипирования выла описана частота встречаемости разных генотипов в популяции пациентов с АГ и выявлено, что наибольшая вариабельность отмечается для изоферментов CYP2D6 (44,6%) и CYP2C9 (39,6%). При анализе частоты применения разных антигипертензивных препаратов было выявлено, что доли препаратов, метаболизирующихся этими изоферментами, составили 16 и 25% соответственно, а ошибки при назначении этих классов препаратов имели место в 31 и 35% соответственно. С 1950-х годов диуретики играют важную роль в лечении АГ. В систематическом обзоре в 1990-х годах плацебо-контролируемых исследований диуретики показали преимущество в снижении сердечно-сосудистой и общей смертности среди пациентов с АГ [5]. Эти данные нашли последующее подтверждение в более поздних крупных метаанализах 2000-х годов после появления новых классов антигипертензивных препаратов, показавших явные преимущества диуретиков в предупреждении развития основных исходов АГ, в том числе перед другими классами препаратов [6-8]. Так, по данным Кохрановского метаанализа 19 клинических исследований (2009 г.), применение диуретиков в качестве стартовой терапии АГ достоверно снижало смертность (относительный риск - ОР 0,89), развитие инсульта (ОР 0,63), инфаркта миокарда (ОР 0,84) и других сердечно-сосудистых осложнений (ОР 0,70) [9]. По данным нового Кохрановского метаанализа (2015 г.), диуретики в качестве стартовой терапии АГ оказались более эффективны в снижении риска развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) и инсульта в сравнении с блокаторами РААС [10]. Несмотря на то что в анализируемых исследованиях применялись тиазидные диуретики, в современных международных и отечественных рекомендациях к классу диуретиков, которые рекомендованы для лечения пациентов с АГ, отнесены также петлевые и калийсберегающие диуретики [11, 12]. Это во многом обусловлено распространенной коморбидностью среди пациентов с АГ (наличием ассоциируемой хронической болезни почек - ХБП, ХСН и др.), что повышает значимость применения диуретиков других групп (петлевых, калийсберегающих диуретиков), особенно новых препаратов (торасемида, эплеренона) [11, 12]. Эти данные подтверждаются результатами крупных фармакоэпидемиологических исследований. Результаты такого популяционного фармакоэпидемиологического исследования в США, выполненного в рамках государственной программы медицинского обеспечения Medicare за период 2006-2010 гг., показали, что диуретики занимают 1/3 всех антигипертензивных препаратов, и доля петлевых диуретиков стабильно удерживается на уровне 12,5% [13]. Таким образом, современной альтернативой тиазидным диуретикам для лечения АГ является петлевой диуретик торасемид, обладающий целым рядом фармакодинамических и фармакокинетических преимуществ в ряду петлевых диуретиков [14]. В ранее проведенных исследованиях было показано, что торасемид проявляет выраженный диуретический и натрийуретический эффект при меньшей экскреции ионов калия по сравнению с эквивалентными дозами других петлевых диуретиков (фуросемид) [15, 16]. Это объясняется наличием дополнительного эффекта ингибирования активности альдостерона [17]. Гипотензивная эффективность торасемида проявляется в оптимальной суточной дозе 5 мг и по уровню натрийуреза сопоставима с дозой тиазидного диуретика гидрохлоротиазида 25 мг [18]. Данная доза торасемида не вызывает значимых потерь калия в отличие от эквивалентных доз тиазидов [19]. Длительное применение торасемида для лечения АГ не вызывает нежелательных метаболических эффектов со стороны углеводного, липидного и пуринового обмена [18]. Фармакология и фармакодинамика торасемида Торасемид относится к петлевым диуретикам, действующим на уровне восходящей петли Генле, что приводит к быстрой экскреции воды, натрия и хлорида [15, 16]. Торасемид является мощным салуретиком и обладает в 2 раза большей силой действия в сравнении с фуросемидом, вызывая эквивалентный диурез и натрийурез при меньшей концентрации и более длительном действии. К преимуществам торасемида относится наличие антиальдостеронового эффекта, который позволяет в меньшей степени экскретировать калий и кальций во время диуретического эффекта [17]. В результате при применении доз торасемида 2,5-5 мг 24-часовой калийурез практически не увеличивается и сопоставим с действием плацебо. Благодаря антиальдостероновой активности торасемид редко вызывает гипокалиемию. При однократном применении торасемид в отличие от фуросемида не вызывает компенсаторного парадоксального антидиуретического эффекта. Важной особенностью торасемида является отсутствие клинически значимого влияния на метаболизм глюкозы и липидов (холестерина, триглицеридов) при длительном применении. Фармакокинетика торасемида Торасемид является высоколипофильным препаратом, что отличает его фармакокинетику от других петлевых диуретиков. После приема внутрь торасемид имеет высокую и стабильную биодоступность (в среднем 80%), по сравнению с фуросемидом (в среднем 15-80%), и более предсказуемую, что объясняется большей липофильностью. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1-1,1 ч. Торасемид имеет наиболее продолжительный период полувыведения - 3,5-4 ч, что обеспечивает большую длительность диуретического эффекта в сравнении с другими петлевыми диуретиками. Постепенное накопление активного вещества уменьшает риск активации контррегуляторных механизмов, инициируемых приемом лекарственных препаратов, снижается риск развития толерантности [20]. В отличие от фуросемида торасемид подвергается выраженному метаболизму в печени (около 80%), в результате образуется несколько активных метаболитов, и только 20% выводится почками в неизмененном виде (65% фуросемида и 60% буметанида). Выраженность метаболизма в элиминации торасемида практически не изменяет фармакокинетику препарата при нарушении функции почек, но при этом существенно изменяется у пациентов с циррозом печени. Фармакокинетика торасемида существенно не зависит от функции почек. В исследованиях у пациентов с ХПН изучалась фармакокинетика торасемида [21, 22]. При умеренной и тяжелой ХПН показатели интегральной кислотности - AUC и период полувыведения торасемида существенно не изменяются в отличие от фуросемида, у которого нет альтернативного пути элиминации, кроме почечной экскреции. Общий клиренс препарата на фоне ХПН также не изменяется, несмотря на 3-4-кратное уменьшение почечного клиренса, что компенсируется увеличением печеночного клиренса. Вместе с тем фармакокинетика значимо изменяется у пациентов с циррозом печени: отмечается увеличение биодоступности (почти на 80% за счет снижения пресистемного метаболизма), объема распределения, периода полувыведения и увеличение почечного на фоне снижения печеночного клиренса препарата [23]. В результате доля торасемида в моче возрастает на 70%, однако усиления натрийуреза не возникает. Фармакогенетика торасемида Решающее значение в метаболизме торасемида отводится изоферменту цитохрома Р450 CYP2C9, участвующему в I фазе метаболизма путем оксидации [24, 25]. В настоящее время уже хорошо известен генетический полиморфизм изофермента CYP2C9, описанного наличием двух «медленных» аллельных вариантов - CYP2C9*2 и CYP2C9*3, приводящих к снижению скорости метаболизма оксиредуктазой [26]. Наибольшую клиническую значимость имеет CYP2C9*3, который в гетерозиготном и гомозиготном генотипе достоверно снижает клиренс ЛС. В присутствии медленных аллелей (особенно CYP2C9*3) наблюдается значимое замедление клиренса торасемида почти в 1,7 раза (табл. 1) [27]. Кроме того, фармакокинетика торасемида зависит от активности анионных транспортеров - organic anion transporter (OAT)1, ОАТ3 и ОАТ4, участвующих в секреции лекарственных средств (ЛС) в канальцах почек [28], а также - organic anion transporting polypeptide (OATP), участвующего в захвате лекарственных препаратов в гепатоциты [27]. В исследовании у 25 человек изучалась ассоциация между генетической вариабельностью печень-специфичного транспортера ОАТР1В1 (ген SLCO1B1) и печеночным клиренсом торасемида [27]. Было установлено, что AUC торасемида достоверно повышен у носителей медленного генотипа СС-аллелей (табл. 2). Это означает наличие значимого ОАТР1В1-зависимого захвата торасемида в гепатоциты для последующей биотрансформации изоферментом CYP2C9. Семейство анионных транспортеров ОАТ обладает широким спектром специфичности для почечной экскреции органических анионов. Большинство ОАТ проявляет свою активность в проксимальных канальцах почек и участвует в активной секреции ЛС. ОАТ1, ОАТ2 и ОАТ3 локализованы в базолатеральной мембране, ОАТ4 и ОАТ10 - на апикальной мембране клеток эпителия проксимальных канальцев. Многие классы ЛС имеют аффинность к ОАТ1-3: ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА), диуретики, статины, βb-лактамные антибиотики, нестероидные противовоспалительные препараты; ОАТ4 также могут участвовать в тубулярной экскреции ЛС [29]. Известно, что петлевые диуретики проявляют более высокую аффинность к транспортерам ОАТ1 и ОАТ3, чем ОАТ4 [30]. В исследовании у 95 человек изучалась ассоциация между генетической вариабельностью ОАТ1 (ген SLC22A6), ОАТ3 (ген SLC22A8) и ОАТ4 (ген SLC22A11) и почечным клиренсом торасемида (2 г) [31]. Клиренс торасемида различался в 6,6 раза в зависимости от полиморфизма генов ОАТ. Так, носители АА-аллелей гена SLC22A11 показали на 35% более высокий клиренс торасемида и на 33% меньший AUC, чем у носителей ТТ-аллелей. Однако эта вариабельность не влияла на уровень торесамида в моче и выраженность диуретического эффекта. Ассоциации между полиморфизмом других генов SLC22A6-SLC22A8 и клиренсом торасемида выявлено не было. Выявлена высокая взаимосвязь между полиморфизмом CYP2C9, OATP1B1, OAT1, и OAT4, которая объясняет 50% вариабельности фармакокинетики торасемида [32]. Так, вариабельность захвата торасемида в гепатоциты оказывает значимое влияние на последующую биотрансформацию и почечную экскрецию. В результате клиренс торасемида может нарушаться на 47%; доля участия полиморфизма OATP1B1 составляет примерно 15%, полиморфизм CYP2C9 - около 20%, полиморфизм ОАТ1 и ОАТ4 - примерно 10%. Нарушение захвата торасемида в гепатоциты при вариабельности OATP1B1 сопровождается увеличением почечного клиренса. С точки зрения фармакогенетической вариабельности фармакокинетики торасемида, представляет интерес оценка их влияния на фармакодинамику и клиническую эффективность препарата. В исследовании у 34 человек изучали взаимосвязь генетического полиморфизма по CYP2C9 с фармакодинамикой торасемида по салуретическому эффекту [33]. Оценивали фармакокинетику и фармакодинамику однократной дозы торасемида 10 мг по торасемидиндуцированным показателям: объем мочи, уровень.экскреции натрия, калия, хлора, мочевой кислоты на фоне ограниченной солевой диеты. Наиболее значимые изменения фармакокинетики имели место у носителей генотипов *3-аллеля: показатели плазменной концентрации и AUC в 1,5 раза были выше при гетерозиготном носительстве (*1/*3 и *2/*3) и в 2 раза выше - при гомозиготном носительстве (*3/*3) (табл. 3). Общий клиренс торасемида снижается на 30 и 60% при генотипах *2/*2 и *3/*3 соответственно; наиболее значимое снижение печеночного клиренса отмечается у носителей медленного *3-аллеля. Таким образом, наличие *3-аллеля в генотипе изофермента CYP2C9 приводит к наиболее выраженным изменениям параметров фармакокинетики торасемида: двукратно увеличивается уровень неизмененного торасемида в моче и в 3-4 раза снижается почечный и общий клиренс [33]. Фармакогенетические различия в фармакокинетике торасемида оказывают влияние на фармакодинамику препарата. Объем выделенной мочи не различался в зависимости от полиморфизма CYP2C9 в течение 24 ч после приема препарата. Однако салуретический эффект показал различия для разных генотипов. Так, экскреция натрия, калия и хлора была на 25% выше у носителей *3-аллеля, особенно в первые 8 ч после приема торасемида; наиболее выраженный эффект проявился по уменьшению 24-часовой экскреции мочевой кислоты - известно, что диуретики являются конкурентными ингибиторами почечной экскреции мочевой кислоты (табл. 4) [33]. Заключение Петлевой диуретик торасемид (Тригрим®) в настоящее время широко используется для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, включая не только ХСН, но и АГ. Фармакогенетика препарата может иметь важное значение в изменении фармакокинетики и фармакодинамики и влиять на выраженность диуретического эффекта и электролитных нарушений. В настоящее время активно изучается роль генетического полиморфизма в эффективности и безопасности торасемида. Установлено влияние полиморфизма генов метаболизирующего фермента CYP2C9 и OAT на фармакокинетику препарата, в частности клиренс. Фармакогенетический полиморфизм CYP2C9 существенно снижают печеночный клиренс препарата, а полиморфизм OATP1B1 увеличивает почечный клиренс торасемида почти на 30%, но ввиду малой фракции свободной плазменной концентрации (только 1%) значимых изменений в выраженности диуретического и салуретического эффектов в краткосрочных исследованиях выявлено не было. Исследования по изучению клинической значимости лекарственных взаимодействий с торасемидом, включая связанные с фармакогенетическим полиморфизмом, на примере антагонистов рецепторов ангиотензина также не выявили проблем. Таким образом, несмотря на выраженные фармакогенетические изменения в фармакокинетике торасемида, применение его у пациентов может быть достаточно эффективным и безопасным. Однако безусловно необходимы дальнейшие наблюдения в более продолжительных исследованиях по оценке отдаленных результатов эффективности и безопасности, связанных с генетическими особенностями.

About the authors

M. V Leonova

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: anti23@mail.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

E. E Alimova

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

Yu. N Eremina

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

References

Supplementary files