Pharmacological validity of amlodipine, lisinopril and rosuvastatin in three-component combination drug products

Full Text

Потребность в создании комбинированного препарата, содержащего антигипертензивные и гиполипидемические средства, и обоснованность выбора его компонентов Осложнения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) относятся к основным причинам смерти и инвалидности в большинстве стран мира [1]. Между уровнем систолического артериального давления, а также концентрацией холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в крови и риском развития осложнений ССЗ имеется непрерывная связь, которая определяет около 70% атрибутивного риска развития осложнений ССЗ [2, 3]. Следовательно, одновременное снижение концентрации ХС ЛПНП и артериального давления, по-видимому, может оказывать существенное влияние на снижение риска развития осложнений ССЗ по сравнению с изолированным применением каждого из таких вмешательств. Поскольку большая часть осложнений ССЗ развивается у лиц, имеющих средний риск развития осложнений таких заболеваний и в отсутствие ранее диагностированного ССЗ, тактика снижения концентрации ХС ЛПНП в крови и артериального давления у широкого круга лиц в популяции может быть более эффективной по сравнению с профилактикой только у лиц с высоким риском развития осложнений ССЗ [4]. Такое мнение стало основанием для создания концепции «полипилюли», в соответствии с которой систематическое применение сочетанной терапии у лиц среднего и пожилого возраста в общей популяции может привести к существенному снижению риска развития осложнений ССЗ [5]. При создании комбинированного препарата всегда учитывают два фактора, которые определяют успешность его использования в клинической практике: 1) клиническая обоснованность сочетанного приема лекарственных средств, входящих в такой препарат; 2) фармакологическая обоснованность такого использования, т.е. возможные лекарственные взаимодействия (ЛВ) компонентов комбинированного препарата. Создание комбинированного препарата, сочетающего два антигипертензивных средства (дигидропиридиновый антагонист кальция амлодипин и ингибитор ангиотензинпревращающего фермента - ИАПФ лизиноприл) и статин (ингибитор 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А - ГМГ-КоА-редуктазы розувастатин) в дозах, которые соответствуют потребностям конкретного больного, представляет собой новый этап клинической фармакологии средств, применение которых направлено на максимальное снижение риска развития осложнений ССЗ у больных артериальной гипертонией. С клинической точки зрения главное преимущество таких трехкомпонентных комбинированных препаратов состоит в обеспечении более высокой степени соблюдения предписанного режима терапии. В ходе выполнения ретроспективного исследования, включавшего данные о 8406 больных, которые начинали принимать антигипертензивную и гиполипидемическую терапию, оценивали факторы, влияющие на степень соблюдения предписанного режима терапии [6]. Степень соблюдения предписанного режима терапии считалась высокой, если больные были обеспечены назначенными лекарственными препаратами, относящимися к обоим классам, хотя бы 80% периода наблюдения. Возможные прогностические факторы соблюдения предписанного режима терапии оценивали с помощью многофакторной регрессионной модели. Результаты исследования свидетельствовали о том, что степень соблюдения предписанного режима сочетанной терапии антигипертензивными и гиполипидемическим препаратами быстро уменьшалась после начала лечения. Так, через 3, 6 и 12 мес предписанный режим сочетанной терапии соблюдали 44,7; 35,9 и 35,8% больных соответственно. После учета таких факторов, как возраст, пол и другие возможные прогностические факторы, степень соблюдения предписанной терапии была высокой, если антигипертензивная и гиполипидемическая терапия начиналась одновременно, а также при наличии в анамнезе коронарной болезни сердца или застойной сердечной недостаточности или применения небольшого числа других лекарственных средств. Таким образом, в случае первичной профилактики наиболее важными факторами, определяющими высокую степень соблюдения предписанного режима терапии, могут быть именно возможность одновременного начала приема антигипертензивного и гиполипидемического препарата и сокращение числа применяемых таблеток. Таким образом, возможности трехкомпонентного препарата, содержащего определенные дозы ИАПФ, антагониста кальция и статина, определяются возможностью одновременного начала терапии антигипертензивными препаратами и статином. Не менее важно и сокращение числа назначаемых таблеток. Это особенно важно еще и потому, что во многих случаях даже использования комбинированных препаратов очень трудно избежать полифармакотерапии, при которой существенно увеличивается число не только применяемых лекарственных средств, но и принимаемых таблеток. Несмотря на негативное отношение в целом к полифармакотерапии, считается, что она все чаще и чаще должна применяться у многих больных с учетом увеличения как больных с сопутствующими заболеваниями, так и числа лекарственных средств с доказанной эффективностью. Однако сама по себе полифармакотерапия не может считаться проблемой. Проблемой становится увеличение риска развития ЛВ при одновременном применении нескольких лекарственных средств, особенно в тех случаях, когда при назначении не учитываются возможность их развития и последствия [7]. Данные о лекарственных взаимодействиях амлодипина, лизиноприла и розувастатина В данной статье будут приведены данные о ЛВ между компонентами, входящими в комбинированный препарат Эквамер, т.е. взаимодействии между амлодипином, лизиноприлом и розувастатином. Прежде чем приступить к данным о таких взаимодействиях, целесообразно остановиться коротко на тех фармакологических характеристиках амлодипина, лизиноприла и розувастатина, которые могут обусловливать ЛВ в целом. Примерно 10% абсорбировавшегося розувастатина выводится через почки, еще 10% метаболизируется цитохромом P450 (CYP) 2C9 с образованием его активного метаболита N-десметил-розувастатина, а остальная часть транспортируется в печень анионтранспортирующими полипептидами 1B1/1B3 и 2B1, а затем экскретируется желчью за счет белка устойчивости рака молочной железы, белков множественной лекарственной устойчивости 1 и 2-го типа [8-13]. Имеются данные о том, что фармакологический эффект N-десметил-розувастатина составляет лишь от 15 до 50% от такового розувастатина [14]. Амлодипин интенсивно метаболизируется за счет CYP3A4 и только 5-10% препарата экскретируется почками [15, 16]. Имеются данные о том, что при сочетанном применении амлодипина и симвастатина, которые также метаболизируются с помощью CYP3A4, экспозиция симвастатина увеличивается за счет подавляющего действия амлодипина на CYP3A4 [15, 17-20]. Следует напомнить, что CYP3A4 представляет собой фермент семейства цитохрома P450, наиболее широко представленный в печени и кишечнике, который катализирует реакции биотрансформации многих лекарств, метаболизирующихся за счет окисления [21]. Причем было установлено, что многие клинически значимые лекарственные средства представляют собой «субстрат» или «ингибитор» CYP3A4 [21]. По данным обсервационного исследования, относительно недавно выполненного в Австралии [22], потенциально неприемлемые ЛВ между препаратами, относящимися к субстратам и ингибиторам цитохрома, отмечаются у 6,2% больных [22]. Причем наиболее часто назначаемыми одновременно препаратами, взаимодействующими с CYP3A4, были статины и антагонисты кальция. В то же время лизиноприл, относящийся к классу ИАПФ, представляет собой активное длительно действующее лекарственное средство, которое не метаболизируется и не связывается с белками крови, а также практически полностью в неизмененном виде выделяется почками [23, 24]. Такие фармакологические характеристики лизиноприла теоретически могут обусловливать меньшую вероятность ЛВ при его использовании по сравнению с применением ИАПФ, для активации которых необходима метаболическая трансформация в печени. Недавно были опубликованы результаты крупного когортного исследования, основанного на анализе национальной базы данных страхования Тайваня, которое позволяет оценить важность выбора определенного статина для обеспечения безопасности его сочетанного применения с антагонистами кальция [25]. В ходе выполнения этого исследования оценивали влияние сочетанного приема статинов, метаболизирующихся CYP3A4, и статинов, в метаболизме которых не участвует такой изофермент P450. В анализ были включены данные о больных (n=32 801), которым одновременно назначали статин и антагонист кальция (амлодипин, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин или верапамил). Больные были разделены на 2 группы: группу приема статинов, метаболизирующихся CYP3A4 (ловастатин, симвастатин или аторвастатин), и группу приема статинов, не метаболизирующихся CYP3A4 (флувастатин, розувастатин и питавастатин). Группы больных были подобраны в соотношении 1:1 по возрасту, полу и индексу сопутствующих заболеваний Карлсона. Все клинические исходы оценивали в течение 90 дней после одновременного назначения препаратов. Статины, метаболизирующиеся CYP3A4, назначали одновременно с антагонистами кальция, подавляющими CYP3A4, 5857 больным. Группа приема статинов, метаболизирующихся CYP3A4 (ловастатин, симвастатин или аторвастатин), и группа приема статинов, не метаболизирующихся CYP3A4, статистически значимо не различались по числу и тяжести сопутствующих заболеваний, а также по частоте применения определенных антигипертензивных препаратов. Результаты исследования свидетельствовали о том, что в группе применения статинов, метаболизирующихся CYP3A4, отмечался статистически значимо более высокий риск развития острого повреждения почек (стандартизованное отношение шансов - ОШ 2,12 при 95% доверительном интервале - ДИ 1,35-3,35), гиперкалиемии (стандартизованное ОШ 2,94, 95% ДИ 1,36-6,35), острого инфаркта миокарда (стандартизованное ОШ 1,55, 95% ДИ 1,16-2,07) и острого ишемического инсульта (ОШ 1,35, 95% ДИ 1,08-1,68) по сравнению с группой приема статинов, не метаболизирующихся CYP3A4. Таким образом, в ходе выполнения крупного национального когортного исследования было установлено увеличение риска развития неблагоприятных исходов после сочетанного применения статинов, метаболизирующихся CYP3A4, и антагонистов кальция, подавляющих CYP3A4, включая амлодипин. В ходе выполнения исследования, включавшего 48 здоровых добровольцев, были получены данные о том, что сочетанный прием симвастатина и амлодипина по 10 мг в сутки сопровождается увеличением биодоступности симвастатина на 46%, а также уменьшением клиренса симвастатина на 13% [26]. Такие данные, по крайне мере отчасти, объясняют механизм развития нежелательных явлений при сочетанном применении амлодипина и статинов, метаболизирующихся CYP3A4, в первую очередь симвастатина. Несмотря на отсутствие данных о клинически значимых ЛВ между сочетанным приемом амлодипина и аторвастатина, результаты исследования у здоровых добровольцев [27] свидетельствовали о том, что одновременное применение аторвастатина и амлодпина приводило у увеличению площади под кривой «концентрация-время» для аторвастатина на 18%. Сочетанное применение амлодипина и очень небольшой дозы аторвастатина (10 мг, т.е. доза, которая в настоящее время практически не используется) в ходе выполнения исследования ASCOT-LLA в целом не сопровождалось статистически значимым увеличением частоты развития побочных эффектов, несмотря на то что у 1 больного, принимавшего аторвастатин, развился рабдомиолиз [28]. Нельзя исключить, что у больных пожилого возраста, имеющих сопутствующие заболевания и нередко принимающих большое количество лекарственных препаратов, такие изменения площади под кривой «концентрация-время» могут быть более существенными и клинически значимыми. Следует также отметить, что при использовании интенсивных режимов приема аторвастатина отмечалось статистически значимое увеличение частоты развития побочных эффектов [29]. В целом клинически значимых ЛВ между применением ИАПФ и амлодипина не отмечалось [30-32], включая и ИАПФ, которые больной принимает в виде пролекарства и, соответственно, для активации которых требуется их метаболическая трансформация в печени. В то же время следует отметить, что результаты недавно выполненного клинического исследования ЛВ розувастатина и компонентов комбинированного препарата, содержащего постоянные дозы амлодипина и телмисартана, свидетельствовали о статистически значимом взаимодействии между розувастатином и телмисартаном в отсутствие таких взаимодействий между амлодипином и розувастатином [33]. Так при сочетанном приеме розувастатина с телмисартаном площадь под кривой «концентрация-время» для розувастатина возрастала с 1,1436 до 1,3050 нг/мл, а максимальная концентрация в крови после достижения равновесной концентрации - с 1,8970 до 2,3514 нг×ч/мл. Соответствующие показатели для N-десметил-розувастатина также увеличивались при сочетанном приеме розувастатина с телмисартаном. Выявление нежелательных лекарственных взаимодействий в реальной клинической практике Для ответа на вопрос о наиболее частых потенциально опасных ЛВ в реальной клинической практике можно обратиться к результатам крупных обсервационных исследований, основанных на анализе национальных баз данных. Результаты обсервационного исследования, выполненного на Ямайке, в которое были включены данные о 2814 назначениях лекарственных средств, свидетельствовали о высокой частоте возможных ЛВ, которые в целом отмечались у 49,8% больных [34]. Потенциально опасные ЛВ отмечались в 4,7% от общего числа выявленных ЛВ. Три наиболее потенциально опасные ЛВ включали взаимодействие между: 1) амлодипином и симвастатином; 2) амилоридом и лозартаном; 3) амилоридом и лизиноприлом. Сходные результаты были получены в исследовании, выполненном в Бразилии, в которое было включены данные о 827 больных (средний возраст 64,1 года; среднее число принимаемых лекарственных препаратов 4,4) [35]. Частота потенциальных ЛВ в этом исследовании достигала 63%, а опасных ЛВ - 12,1%. В целом 40 лекарственных средств составили 122 пары опасных ЛВ: в наиболее частые пары ЛВ входили симвастатин (23,8% пар), каптоприл или эналаприл (16,4% пар) и флуоксетин (16,4% пар). Следует отметить, что безопасность сочетанного приема амлодипина, лизиноприла и розувастатина была подтверждена в ходе выполнения крупного проспективного обсервационного исследования, включавшего 2452 больных артериальной гипертонией, гиперхолестеринемией и с очень высоким риском развития осложнений ССЗ, которые наблюдались в 256 медицинских учреждениях Венгрии (средний возраст 63,2±11,4 года, средний индекс массы тела 29,1±4,1 кг/м2; 45,2% - мужчины) [36]. В течение 6 мес наблюдения больные принимали лизиноприл по 10 или 20 мг 1 раз в сутки, амлодипин - по 5 или 10 мг 1 раз в сутки и розувастатин - по 10 или 20 мг 1 раз в сутки, причем начальная доза препарата определялась врачом в зависимости от клинических характеристик больного. В течение 6 мес наблюдения была отмечена высокая клиническая эффективность сочетанной терапии амлодипином, лизиноприлом и розувастатином с достижением целевого уровня артериального давления (менее 140/90 мм рт. ст.) у 91% больных и целевого уровня ХС ЛПНП<3, 2,5 и 1,8 ммоль/л у 67, 49 и 40% больных соответственно. Частота побочных эффектов была небольшой и составляла лишь 4,4%, причем в большинстве случаев побочные эффекты были слабовыраженными. Повышение концентрации аспартатаминотрансферазы, креатинкиназы было клинически незначимым. Повышение концентрации креатинкиназы более 200 МЕ и аспартатаминотрансферазы более 60 МЕ отмечалось у 0,92 и 0,9% больных соответственно. Клинически значимое повышение аспартатаминотрансферазы (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы при двух последовательных измерениях), а также повышение концентрации креатинкиназы, в 10 раз превышающее верхнюю границу нормы с развитием симптомов поражения мышц, не отмечалось. Данные об эффективности и безопасности сочетанного применения амлодипина, лизиноприла и розувастатина очень важны, поскольку в целом результаты крупных рандомизированных клинических исследований (ASCOT-LLA, HOPE-3) позволяют предположить, что для максимального снижения риска развития осложнений ССЗ целесообразно сочетанное применение антигипертензивных средств и статина у больных артериальной гипертонией среднего возраста, включая больных со средним риском развития осложнений ССЗ. Следует напомнить, что в ходе выполнения наиболее важного современного исследования по оценке тактики лечения больных артериальной гипертонией SPRINT в целом более 40% больных принимали статин, во всех случаях применения ИАПФ использовали лизиноприл, а наиболее часто применяемым антагонистом кальция был амлодипин. Заключение Таким образом, сочетанное применение ИАПФ, дигидропиридинового антагониста кальция и статина отражает современный подход к терапии большинства больных артериальной гипертонией. Препарат Эквамер удобен и безопасен для практической реализации такого подхода к терапии. Между лекарственными средствами, включенными в комбинированный трехкомпонентный препарат Эквамер, содержащий определенные дозы амлодипина, лизиноприла и розувастатина, отсутствовали клинически значимые взаимодействия, что служит дополнительным фактором безопасности его использования в клинической практике.

About the authors

S. R Giliarevskiy

Russian Medical Academy of Postgraduate Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: sgilarevsky@rambler.ru
125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

M. V Golshmid

Russian Medical Academy of Postgraduate Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

I. M Kuzmina

N.V.Sklifosovsky Research Institute of Emergency Medicine of the Department of Health of Moscow

129090, Russian Federation, Mosсow, Bol'shaia Sukharevskaia pl., d. 3

G. Yu Zakharova

Russian Medical Academy of Postgraduate Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

I. I Sinitsina

Russian Medical Academy of Postgraduate Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

References

Supplementary files