Causal therapy of influenza and other acute respiratory viral infections in children

Full Text

Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) по-прежнему остаются одними из наиболее распространенных инфекционных заболеваний у детей. При этом независимо от этиологических особенностей все ОРВИ характеризуются аэрогенным путем передачи, однотипными патогенетическими механизмами и сходными клиническими симптомами [1, 2]. Среди наиболее частых возбудителей ОРВИ отмечают риновирусы, респираторно-синцитиальные вирусы, аденовирусы, вирусы гриппа и парагриппа [1, 2]. При этом в этиологической структуре ОРВИ удельный вес разных возбудителей может изменяться на протяжении одного эпидемического сезона. Установлено, что если для ОРВИ негриппозной этиологии характерна постоянная активность с небольшими колебаниями в осенние и весенние месяцы, то для вирусов гриппа типична определенная сезонность [3]. Так, для стран Северного полушария характерны появление и активное распространение вирусов гриппа в зимний и зимне-весенний периоды. При этом отмечено, что в ходе одного эпидемического сезона могут отмечаться как доминирование определенного штамма вирусов гриппа, так и их комбинация или смена доминирующих штаммов [3, 4]. Эпидемия гриппа в России в 2015-2016 гг., по предварительным данным Центра экологии и эпидемиологии гриппа Института вирусологии им. Д.И.Ивановского ГУ «НИИ эпидемиологии и микробиологии им. почетного академика Н.Ф.Гамалеи» РАН, характеризовалась более ранним началом, большей вовлеченностью детей 3-6 лет, а также резким подъемом заболеваемости в первые недели 2016 г. с регистрацией летальных случаев. При этом пиковые показатели заболеваемости и госпитализации в период 5-6 нед 2016 г. были на уровнях показателей ноября 2009 г. - первой волны пандемии. К особенностям эпидемического сезона 2015-2016 гг. относятся также высокая активность вируса гриппа A(H1N1)pdm09 и его доминирующая роль в структуре циркулирующих вирусов гриппа. Аналогично высокая интенсивность текущей эпидемии гриппа, по оценке Европейского бюро Всемирной организации здравоохранения и Европейского центра по профилактике и контролю заболеваемости, была также отмечена на Украине, в Белоруссии, Финляндии, Греции, Ирландии, Норвегии, Польше, Испании и Великобритании. В текущем сезоне также было отмечено, что практически во всех странах Северного полушария доминировал вирус гриппа A(H1N1)pdm09. Только в нескольких странах регистрировали большую активность вирусов гриппа A(H3N2) и В (Израиль, Турция, Китай) [5, 6]. При изучении особенностей этиологии ОРВИ в текущем эпидсезоне в России, проведенном в Центре экологии и эпидемиологии гриппа на основании исследования 11 129 образцов, отобранных у пациентов с тяжелым течением заболевания в период с 40-й недели 2015 г. по 10-ю неделю 2016 г., установлено, что частота положительных проб на грипп составила 23,7%. При этом в 93,0% случаев выявляли вирус гриппа A(H1N1)pdm09. Значительно реже имела место детекция вирусов гриппа A(H3N2) - 6,0% и гриппа В - 1,0%. В структуре ОРВИ негриппозной этиологии наиболее часто выявляли вирусы парагриппа - 19,1%. Остальные вирусы в период эпидемии гриппа встречались реже. Так, детекция аденовирусов имела место в 5,1% случаев, риновирусов - 3,0%, респираторно-синцитиальных вирусов - 2,0%. В единичных случаях (0,2%) выявляли метапневмовирусы, бокавирусы и коронавирусы. Особое внимание было уделено анализу данных этиологической расшифровки летальных случаев гриппа. Так, результаты ПЦР-исследования аутопсийного материала от 87 умерших от гриппа и 5 прижизненных носоглоточных смывов от пациентов, у которых в дальнейшем также имел место летальный исход, свидетельствовали о том, что в 75% случаев выявляли РНК вируса гриппа A(H1N1)pdm09. При изучении антигенных особенностей 227 штаммов вируса гриппа, выделенных в период с декабря 2015 г. по март 2016 г. от больных с тяжелыми формами заболевания, в 94,7% (215 штамм) выявляли вирусы гриппа А(Н1N1)pdm09, которые соответствовали вакцинному штамму А/Калифорния/7/2009 (H1N1)pdm09. Генетический анализ эпидемических штаммов вируса гриппа A(H1N1)pdm09, проведенный совместно с сотрудниками ФГБУ «НИИ гриппа» Минздрава России и зарубежными коллегами, показал, что в популяции этого вируса появились два новых субклайда в клайде 6В (6В1 и 6В2). Для этого субклайда были отмечены характерные замены в антигенном сайте гемагглютинина Sa, расположенного на глобуле белка, рядом с рецепторсвязывающим сайтом, - S84N, S162N, K163Q и I216N. С заменой S162N связывают возникновение нового потенциального сайта гликозилирования, который позволяет вирусу «ускользать» от специфических антител после вакцинации или ранее перенесенной инфекции. У двух штаммов, выделенных из аутопсийного материала, были выявлены мутации в рецепторсвязывающем сайте гемагглютинина (в позиции 222: D222Y и D222N), с которыми связывают бóльшую тропность вируса к эпителиальным клеткам нижних отделов респираторного тракта и развитие тяжелой гриппозной пневмонии. Кроме этого, у 3 штаммов вирусов гриппа А(Н1N1)pdm09 были выявлены мутации D2E и E125D в белке NS1. При этом установлено, что мутация E125D способна контролировать экспрессию генов, выключая транспорт матричной РНК клеток хозяина, а также противодействует антивирусному эффекту интерферона (ИФН) и других интерлейкинов (ИЛ), индуцирует апоптоз. Среди оставшихся 12 из 227 эпидемических штаммов вируса гриппа, у которых были изучены антигенные характеристики, 10 были верифицированы как вирусы гриппа A(H3N2). При этом во всех случаях штаммы были типированы как А/Гонконг/5738/2014 с пониженным взаимодействием с сывороткой к вакцинному штамму А/Швейцария/9715293/2013. В 2 случаях выявляли штаммы вируса гриппа В, которые были родственны В/Брисбен/60/2008 (не входил в состав 3-валентных вакцин 2015-2016 гг.) и реагировали с эталонной сывороткой только до 1/2 и 1/8 гомологичного титра соответственно. В соответствие с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения для пациентов, нуждающихся при гриппе в противовирусной терапии, препаратами первой линии являются ингибиторы нейраминидазы (осельтамивир, занамивир), так как циркулирующие в настоящее время вирусы гриппа устойчивы к адамантанам (римантандин и его аналоги) [7]. Следует обязательно подчеркнуть, что все указанные лекарственные средства специфичны только для вирусов гриппа и не являются этиотропными для других респираторных вирусов. Учитывая малую доступность на практике методов вирусной экспресс-диагностики, этиология ОРВИ в подавляющем большинстве случаев остается нерасшифрованной. В связи с этим, а также учитывая возрастные ограничения ингибиторов нейраминидазы, в педиатрической практике при ОРВИ в качестве противовирусных препаратов широкого спектра действия наиболее часто используются ИФН и их индукторы [1]. Среди последних особый интерес благодаря высокой эффективности и безопасности вызывают Эргоферон (НПФ «Материа Медика Холдинг», регистрационный номер 007362/10-290710) и Анаферон детский (НПФ «Материа Медика Холдинг», регистрационный номер 000372/01-061009) - инновационные противовирусные препараты, в состав которых входят релиз-активные (РА) аффинно очищенные антитела к ИФН-g [8]. В серии фундаментальных работ установлено, что РА-антитела к ИФН-g изменяют пространственное устройство молекул ИФН-g, что сопровождается повышением их противовирусной активности. Кроме этого, отмечено, что под действием РА-антител к ИФН-g на поверхности клеток-мишеней увеличиваются экспрессия и аффинность рецепторов ИФН-g [9-11]. Установлено, что молекулы ИФН-g, пространственно-модифицированные под действием РА-антител, эффективнее вовлекают в реализацию своих физиологических эффектов ИФН-a, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-10, натуральные киллеры, а также повышают фагоцитарную активность нейтрофилов и макрофагов [12]. Терапевтическое применение РА-противовирусных препаратов при ОРВИ обеспечивает усиление вирусиндуцированной продукции и рецепции ИФН-g (а также и ИФН-a/b) и благодаря повышению функциональной активности молекул ИФН-g и их рецепторов позволяет быстрее и более адекватно реализовать противовирусные и иммуномодулирующие эффекты ИФН в острый период заболевания. По мере элиминации вируса организм включает естественные регуляторные механизмы, в результате чего продукция ИФН должна снижаться до физиологических уровней. Установлено, что под влиянием РА-препаратов в этот период уровни продукции ИФН-g и ИФН-a действительно адекватно понижаются, достигая нормальных значений. Однако в случае развития супер- или реинфекции в период реконвалесценции ОРВИ препараты на основе РА-антител к ИФН-g способствуют адекватному синтезу ИФН, что позволяет предупредить или быстро купировать вирусную репликацию. В целом отмечено очень гибкое, модулирующее действие РА-противовирусных препаратов в разные фазы инфекционного процесса, что позволяет избежать как гиперстимуляции, так и гипореактивности системы ИФН и лежит в основе лечебно-профилактического действия Анаферона детского и Эргоферона [13-19]. Особо следует отметить, что результаты последних экспериментальных и клинических исследований показали, что препараты на основе РА-антител к ИФН-g характеризуются активностью против различных штаммов вируса гриппа, включая и осельтамивир-резистентные штаммы [20-22]. Так, при исследовании противовирусной и терапевтической эффективности Анаферона детского и осельтамивира у 102 детей с гриппом были отмечены сопоставимые клиническая динамика, темпы снижения вирусовыделения из верхних дыхательных путей и скорость регресса клинических проявлений. При этом установлено, что при использовании Анаферона детского, в отличие от осельтамивира, имело место повышение уровней ИФН-g и ИФН-a в разгар заболевания с последующей их нормализацией в период стихания активности инфекционного процесса [21]. Противовирусный препарат Анаферон детский хорошо известен практикующим врачам и благодаря своей эффективности и безопасности с успехом используется для лечения и профилактики ОРВИ и гриппа. Появление в арсенале педиатров нового противовирусного препарата, так же основанного на эффектах РА-антител к ИФН-g (Эргоферон), определяет необходимость дифференцированного выбора данных лекарственных средств в целевых группах пациентов, что и является одной из задач данной публикации. Характеризуя Анаферон детский, особо следует отметить, что помимо терапевтической эффективности препарат безопасен и хорошо переносится. Это подтверждено в целой серии исследований и представлено в качестве опубликованного обзора литературы [23]. Приведенные при этом данные свидетельствуют о высоком профиле безопасности препарата Анаферон детский и его отличной переносимости. Анализ результатов исследований, посвященных клинической эффективности Анаферона детского, позволил установить, что препарат одинаково эффективен как при профилактике, так и при лечении ОРВИ и гриппа [13-19]. При этом была показана высокая результативность своевременного перехода с профилактического режима дозирования Анаферона детского на лечебный в случае развития заболевания. Кроме этого, установлено, что клинико-профилактическая эффективность препарата не уменьшается при повторных курсах его применения. Особо было отмечено, что при этом не только быстрее купируются симптомы ОРВИ, но и достоверно снижается частота бактериальных осложнений и необходимость в назначении антибиотиков [16, 17]. Особо следует отметить позитивный эффект Анаферона детского у детей с различными нарушениями состояния здоровья [24-26]. Так, Е.Г.Кондюрина и соавт. (2013 г.) в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у 200 детей с бронхиальной астмой (возраст от 1 года до 5 лет) показали, что благодаря приему препарата удалось достоверно снизить частоту и среднюю продолжительность ОРВИ, уровень бактериальных осложнений и прием антибиотиков. При этом уменьшение респираторной заболеваемости сопровождалось сокращением частоты обострений бронхиальной астмы - на 34,0% при первом эпизоде ОРВИ и на 58,% при повторных эпизодах (p<0,001) [24]. В серии работ были продемонстрированы безопасность и высокая профилактическая эффективность Анаферона детского при его использовании одновременно с плановой иммунизацией у детей из групп риска [25, 26]. Ранее нами было отмечено, что если вакцинация против гриппа у детей с органическими поражениями центральной нервной системы проводится на фоне профилактического приема Анаферона детского, то удается увеличить охват прививками за счет снижения заболеваемости ОРВИ в предвакцинальный период. При этом было также отмечено и повышение иммунологической эффективности вакцинации (неопубликованные данные). Аналогичные данные были получены и другими авторами. Так, М.Г.Лукашевич (2011 г.) в сравнительном исследовании у 60 часто болеющих детей показала и бóльшую эффективность комбинированной иммунопрофилактики (вакцинация пневмококковой инфекции и прием Анаферона детского). Отмечено, что максимальное снижение респираторной заболеваемости и частоты использования антибиотиков имело место у детей, где вакцинация проводилась всем членам семьи. Установлено, что благодаря Анаферону детскому у детей существенно снижалось наслоение интеркуррентных инфекций на протяжении 1-го месяца после прививки, что обеспечивало более гладкое течение поствакцинального периода [25]. Результаты проспективного рандомизированного сравнительного исследования у 994 детей с рецидивирующими заболеваниями носоглотки (возраст 2-5 лет), проведенного В.П.Вавиловой и соавт. (2015 г.), также свидетельствуют о безопасности и высокой эффективности Анаферона детского при его профилактическом применении в подготовительном и поствакцинальном периодах. Так, установлено, что за счет Анаферона детского удалось достоверно снизить частоту ОРВИ в пред- и поствакцинальный периоды. Анализ результатов 12-месячного мониторинга после комбинированной иммунопрофилактики (Анаферон детский + прививка против пневмококковой инфекции) показал достоверное снижение заболеваемости ОРВИ, а также уменьшение частоты обострений рецидивирующих заболеваний носоглотки и их осложнений. Кроме этого, авторы отмечают положительное влияние препарата на активность лизоцима, уровень секреторного иммуноглобулина A и более быструю нормализацию назального секрета по сравнению с группой сравнения [26]. Таким образом, Анаферон детский зарекомендовал себя как безопасное и эффективное противовирусное средство, которое с успехом может применяться для профилактики и лечения ОРВИ и гриппа, а также использоваться для предупреждения интеркуррентных инфекций в пред- и поствакцинальный период у детей из групп риска. Детализируя механизм действия препарата Эргоферон, необходимо обратить внимание на то, что в его состав помимо РА-антител к ИФН-g входят также РА-антитела к CD4 и гистамину, что определяет бóльшую палитру его терапевтических эффектов и активность при лечении ОРВИ. Показано, что повышение противовирусного действия Эргоферона достигается за счет воздействия на систему ИФН в сочетании с активацией процессов распознавания вирусов CD4+ клетками. Кроме этого, отмечено, что благодаря своему механизму действия Эргоферон способствует активации фагоцитоза и NK-клеток, а также восстановлению нарушений в системе Th1/Th2-иммунного реагирования. Последнее особенно важно в свете последних представлений о роли нарушения баланса Th1/Th2 в патогенезе атопии. Следует также отметить, что наличие РА-антител к гистамину в составе Эргоферона определяет не только его противовоспалительный, но и антигистаминный эффект, что особенно важно при ОРВИ у пациентов с аллергическими заболеваниями [8]. Результаты клинических исследований препарата Эргоферон свидетельствуют о его безопасности и эффективности при использовании в детской практике [22, 27-30]. Так, результаты многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного исследования по изучению клинической эффективности и безопасности жидкой лекарственной формы Эргоферона при лечении 162 детей с ОРВИ (возраст от 3 до 17 лет, средний возраст 8,2±3,9 года) показали, что прием препарата сопровождается достоверно большей скоростью регресса симптомов заболевания, ассоциированных с вирусемией (лихорадка и интоксикация) [27]. Терапия Эргофероном позволила уменьшить частоту приема антипиретиков (χ2=4,1; p=0,043), особенно в первый день заболевания. Установлено, что препарат хорошо переносился, а уровень комплаентности составил 100%. Отмечено, что сочетанное использование Эргоферона с жаропонижающими препаратами, деконгестантами, экспекторантами, ингаляционными кортикостероидами, препаратами кромоглициевой кислоты, антагонистами лейкотриеновых рецепторов, b2-агонистами короткого действия и местными антисептиками не приводило к фармакологической несовместимости, антагонистическому или взаимно усиливающему действию. Авторы подчеркивают: результаты мониторинга (клинический, лабораторный) позволяют считать Эргоферон безопасным лекарственным средством [27]. Анализ данных 2-центрового проспективного открытого сравнительного рандомизированного исследования по оценке различных противовирусных лекарственных средств, используемых для лечения ОРВИ у детей (n=157, возраст 3-9 лет), показал, что лучшую переносимость имеет Эргоферон. При этом клиническая эффективность Эргоферона была сопоставимой с Кагоцелом и Арбидолом. Отмечено, что в процессе терапии у детей, получавших Эргоферон, достоверно реже возникала необходимость в назначении дополнительных лекарственных средств. Кроме этого, установлена меньшая продолжительность курсов симптоматической терапии у детей, которые использовали Эргоферон, в отличие от других противовирусных лекарственных средств [30]. А.У.Сабитов и А.В.Ершова (2015 г.) в открытом проспективном сравнительном рандомизированном исследовании провели изучение клинической эффективности и безопасности Эргоферона при ОРВИ у 90 детей (возраст от 3 лет до 7 лет) с бронхиальной астмой [31]. Авторы установили, что профилактический прием Эргоферона приводил к снижению количества ОРВИ и уменьшал частоту вирусиндуцированных обострений бронхиальной астмы. При переходе с профилактического режима дозирования Эргоферона на лечебный в случае возникновения ОРВИ выраженность симптомов динамично снижалась уже с первого дня терапии. Продолжительность общих симптомов заболевания в основной группе была достоверно меньше (средняя продолжительность лихорадки в основной группе 1,7±0,1 против 4,0±0,2, p<0,05). Авторы подчеркивают, что Эргоферон характеризовался хорошей переносимостью, при этом побочных эффектов и нежелательных явлений при его использовании отмечено не было [31]. Таким образом, анализ представленных данных свидетельствует о том, что противовирусные препараты на основе РА-антител к ИФН-g (Анаферон детский и Эргоферон) являются безопасными и эффективными лекарственными средствами, которые могут быть использованы как для лечения, так и для профилактики ОРВИ и гриппа. При этом, учитывая особенности состава препаратов, Анаферон детский может быть рекомендован в качестве препарата выбора при ОРВИ в тех случаях, когда у ребенка нет отягощающих фоновых состояний (в первую очередь аллергии), либо в тех случаях, когда ранее был четкий положительный лечебный или профилактический эффект от его применения. Если же ранее ребенок уже получал Анаферон детский и при этом не было позитивной динамики, следует рассмотреть вопрос о применении Эргоферона. Кроме этого, учитывая, что Эргоферон характеризуется не только противовирусной активностью, но и более широким спектром иммуномодулирующего действия, а также противовоспалительным и антигистаминным эффектами, его назначение более оправдано при лечении ОРВИ у детей с аллергическими заболеваниями.

About the authors

A. L Zaplatnikov

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: zaplatnikov@mail.ru
125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

E. I Burtseva

N.F.Gamaleia Research Institute of Epidemiology and Microbiology

Email: burceva@mail.ru
123098, Russian Federation, Moscow, ul. Gamalei, d. 18

A. A Girina

Khanty-Mansiysk State Medical Academy

Email: doctor_okb@mail.ru
628011, Russian Federation, Khanty-Mansiysk, ul. Mira, d. 40

N. A Korovina

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: kafedra28@yandex
125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

E. S Kirillova

N.F.Gamaleia Research Institute of Epidemiology and Microbiology

123098, Russian Federation, Moscow, ul. Gamalei, d. 18

E. L Feodoritova

N.F.Gamaleia Research Institute of Epidemiology and Microbiology

123098, Russian Federation, Moscow, ul. Gamalei, d. 18

I. V Lepiseva

Children Republican Hospital

Email: lepiseva@mail.ru
185000, Russian Federation, Petrozavodsk, ul. Parkovaia, d. 58

V. I Svintsitskaia

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation; Z.A.Bashliaeva Children City Clinical Hospital of the Department of Health of Moscow

Email: kafedra28@yandex
125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1; 125480, Russian Federation, Moscow, ul. Geroev Panfilovtsev, d. 28

References

Supplementary files