Axonal degeneration and secondary demyelization in the central and peripheral nervous system

Full Text

Наиболее частой причиной миелопатий является позвоночно-спинномозговая травма, причем более 80% пострадавших - лица молодого возраста, от 17 до 45 лет [1-4]. Инвалидизация в результате повреждений спинного мозга, по данным разных авторов, варьирует, достигая по отдельным публикациям 100%. В последние годы значительно увеличилась и продолжает расти продолжительность жизни спинальных больных, значимо изменилось качество их жизни. Однако ведущим подходом в реабилитации таких пациентов по-прежнему является не восстановление утраченных функций, а обучение пользованию сохранившимися. Одной из причин этого является недостаточность наших знаний о течении и особенностях регенерации, различиях регенераторных процессов в центральной (ЦНС) и периферической нервной системе (ПНС). Даже ограниченные повреждения ЦНС взрослого субъекта вызывают серьезные и необратимые нарушения функций, что является следствием недостаточной способности ЦНС в отличие от ПНС к регенерации нервных волокон. Аксональное повреждение вызывает целый каскад молекулярных и клеточных ответов как в месте «разрыва», так и на уровне тела нейрона. Важное требование для регенерации аксонов - выживаемость тела нервной клетки и ее способность вызывать необходимую для возобновления роста экспрессию генов [5-7]. Однако даже если нейрон переживает такое повреждение, его аксоны и весь дистальный к месту повреждения сегмент будут дегенерировать, этот процесс называется валлеровским перерождением (дегенерацией) [6]. Способность нервных клеток к росту меняется в течение жизни. Зародышевые аксоны ЦНС восстанавливаются легко, но теряют эту способность со временем [8-10]. Регенераторный ответ взрослых нейронов несостоятелен, потеря этой способности совпадает с взрослением глиальных клеток [10]. Итак, после повреждения весь дистальный сегмент нерва подвергается валлеровской дегенерации, протекающей с деградацией миелиновых оболочек (так называемая вторичная демиелинизация) и цитоскелета аксона. Аксональное повреждение запускает поступление макрофагов из периферической крови, участвующих в удалении остатков аксонов и миелина [6, 11-13]. По сравнению с ПНС в область повреждения ЦНС мигрирует гораздо меньшее количество макрофагов [6, 12]. В ЦНС вместо этого активируются ее резидентные клетки - микроглии, они приобретают свойства макрофагов и поглощают остатки миелина и аксонов. Головной и спинной мозг являются «забарьерными» тканями, гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) непроницаем (в нормальных условиях) для иммунокомпетентных клеток крови, в результате чего деградация миелина при повреждениях ЦНС протекает медленно и недостаточно полно - остатки миелина в ЦНС длительно существуют в области повреждения [13]. Гематоневральный барьер в ПНС не является препятствием для иммунокомпетентных клеток крови, вторичная демиелинизация при повреждениях аксонов здесь всегда значительно выражена. На ее выраженность влияет и массивность травмы, при значительных повреждениях барьеры (ГЭБ и гематоневральный барьер) разрушаются в большей степени, соответственно, более значительным будет и вторичное разрушение миелина. Разрушение миелина, вторичное по отношению к повреждению аксона, усугубляет симптоматику поражения и неврологический дефицит. С другой стороны, при глубоких аксональных повреждениях наличие остатков миелина тормозит регенерацию аксона за счет так называемых миелин-асоциированных ингибиторов роста. И сам миелин, и вырабатывающие миелин глиальные клетки способны ингибировать рост аксонов in vitro [14, 15], с чем согласуются и наблюдения in vivo, демонстрирующие, что повреждения ЦНС новорожденных млекопитающих, проведенные до начала образования миелинового слоя, нередко обеспечивают полное функциональное восстановление [16-21], т.е. способность к регенерации аксонотомированных клеток зависит от возраста. Таким образом, широко известным является факт, что периферические нервы регенерируют быстрее и полнее, чем аксоны ЦНС. Применение антител к миелин-ассоциированным ингибиторам роста нейронов и аксонов в эксперименте и клинических испытаниях продемонстрировало улучшение восстановления при спинальных травмах, церебральных инсультах [22-25], а также боковом амиотрофическом склерозе (БАС) [26-28]. При этом вторичная демиелинизация - и в ПНС, где она более выражена, и в ЦНС - также является фактором, тормозящим восстановление нервных проводников. Дальнейшее изучение и уточнение особенностей течения регенераторного процесса в ЦНС и ПНС должны вести к поиску эффективных путей управления восстановлением повреждений нервной ткани. Цель исследования - сравнительная оценка выраженности аксонопатии и вторичной демиелинизации у пациентов с миелопатиями и заболеваниями ПНС, влияния демиелинизации на течение заболевания. Материал и методы Обследованы 115 пациентов, 40 женщин и 75 мужчин, средний возраст - 39±15 лет, с миелопатиями разного генеза и срока давности (основная группа); 70 больных, 35 женщин и 35 мужчин, средний возраст - 53,2±13,6 года, с диабетической периферической сенсомоторной полинейропатией (группа сравнения 1) и 90 пациентов, 46 женщин и 44 мужчин, средний возраст - 58,2±12,4 года, с БАС (группа сравнения 2). Состояние сегментарного проведения во всех группах больных исследовалось методом электронейромиографии (ЭНМГ), включая нейрографию задних большеберцовых нервов (nn. tibialis) с двух сторон - оценивались амплитуда М-ответов (в мВ), скорость распространения возбуждения - СРВ (в м/с), дистальная латентность - ДЛ (в мс) и параметры F-волн (минимальная и максимальная латентности, в мс; СРВ по F-волне максимальная - по минимальной латентности - в м/с; процент выпадений F-волн). Соответственно, дополнительным, нейрофизиологическим, критерием исключения пациента из исследования было отсутствие М-ответов с обоих n. tibialis, для участия в исследовании было необходимо наличие М-ответа 0,1 мВ и более хотя бы с одной стороны. У больных основной группы, с миелопатиями, и группы сравнения 2, с БАС, дополнительно исследовалось надсегментарное - кортикоспинальное проведение методом транскраниальной магнитной стимуляции (ТКМС). Выраженность аксонального и миелинопатического компонентов поражения по ЭНМГ оценивалась также специальной балльной оценкой. Аксонопатия оценивалась в баллах следующим образом: снижение амплитуды М-ответа n. tibialis менее 3,5 мВ - 1 балл с каждой стороны; наличие выпадений F-ответов - 1 балл с каждой стороны, повышение порога вызывания М-ответа более 30 мА - 1 балл с каждой стороны. Миелинопатия оценивалась в баллах по следующей модели: снижение СРВ n. tibialis менее 40 м/с - 1 балл с каждой стороны; увеличение ДЛ>5 мс - 1 балл с каждой стороны; полифазия ответов (политурновость М-ответов и увеличение длительности F-ответов более 5 мс) - 1 балл с каждой стороны. Соответственно, максимальный балл аксонопатии составлял 6 баллов, как и миелинопатии, что позволило наглядно видеть преобладание аксонального или миелинопатического компонентов нарушения проведения в каждом случае. Течение заболевания в каждой из выделенных групп оценивалось по специализированным количественным шкалам при катамнестическом наблюдении через 3 мес после проведения первичного обследования: для основной группы пациентов с миелопатиями - по балльной шкале FIM (выделены подгруппа с уменьшением глубины инвалидизации - снижением общего балла по шкале и подгруппа без динамики), для группы сравнения 1 больных с диабетической полинейропатией - по балльной шкале нейропатического дисфункционального счета (Neuropathic Dysfunctional Score - NDS; выделены подгруппа с нарастанием тяжести нейропатии - увеличением общего балла по шкале и подгруппа без динамики/с улучшением); для группы сравнения 2 пациентов с БАС - по балльной шкале ALSFRS-R (выделены подгруппы с быстрым и медленным темпом прогрессирования). Статистический анализ полученных данных проводился с помощью программ Microsoft Excel и Biostat. Данные для удобства восприятия представлены в табл. 1-3 в виде среднего арифметического и среднеквадратичного отклонения (M±s). Выявленные внутригрупповые и межгрупповые различия считались статистически значимыми при p<0,05. Результаты Сравнительное исследование сегментарного проведения (табл. 1) в основной группе пациентов с миелопатиями позволило выявить немногое: параметры сегментарного проведения при первом обследовании и у больных с дальнейшим улучшением по шкале FIM (n=51), и у пациентов без функциональной динамики (n=64) оказались практически сопоставимы. В подгруппе пациентов с дальнейшим улучшением функционального статуса выявлены лишь несколько меньшая минимальная латентность F-волны (p<0,05) при несколько большем суммарном балле аксонопатии (p<0,05), что, вероятно, отражает разнонаправленные изменения сегментарного проведения у пациентов с поражением кортикоспинальных путей. Немногое выявляют и данные сравнительного исследования надсегментарного (кортикоспинального) проведения (см. табл. 1): большинство параметров, за исключением частоты 2-стороннего выпадения кортикальных витков миелиновой оболочки (ВМО), несколько большей в подгруппе пациентов с отсутствием функциональной динамики (p<0,05), оказались идентичны. Таким образом, у больных с миелопатиями однократное нейрофизиологическое обследование не выявляет преобладания аксонального или демиелинизирующего компонента поражения в зависимости от динамики восстановления [29]. Результаты сравнительного исследования параметров сегментарного проведения (по данным ЭНМГ) у пациентов с диабетической полинейропатией представлены в табл. 2. Включенные в исследование больные были дважды (при первом обследовании, включая нейрофизиологические методы) и через 3 мес обследованы по шкале NDS, что позволило выделить две подгруппы - без динамики (n=29; 12 мужчин и 17 женщин; средний возраст - 42,2±17,3 года) и с нарастанием симптоматики (n=41; 22 мужчины и 19 женщин; средний возраст 57,6±9,2 года). Следует отметить, что в 1-й подгруппе оказались более молодые пациенты, среди них было больше больных сахарным диабетом типа 1 (12 и 3 - в 1 и 2-й подгруппах соответственно). У пациентов с нарастанием балла по NDS (более агрессивным течением полинейропатии) уже при первом нейрофизиологическом обследовании выявлено преобладанием демиелинизирующего компонента (см. табл. 2): достоверное более низкие СРВ (p=0,001), более высокие дистальные латентности (p=0,025), более высокие латентности F-волн (p<0,05), больший суммарный балл миелинопатии (p=0,02) во 2-й подгруппе. Таким образом, у пациентов с более агрессивным течением диабетической полинейропатии выявлен аксонально-демиелинизирующий тип поражения периферических нервов по сравнению с чисто аксональным типом поражения при клинически менее выраженной симптоматике [30, 31]. Результаты сравнительного исследования параметров сегментарного (по данным ЭНМГ) и надсегментарного (по данным ТКМС) проведения у пациентов с БАС представлены в табл. 3. Включенные в исследование больные были дважды (при первом обследовании и через 3 мес) обследованы по шкале ALSFRS-R. Были выделены две подгруппы - с медленным прогрессированием заболевания (n=44; 21 мужчина и 23 женщины; средний возраст - 54,8±12,0 года) и быстрым прогрессированием (n=46; 23 мужчины и 23 женщины; средний возраст 61,6±12,0 года). Видно, что в 1-й подгруппе пациенты оказались несколько моложе, чем во 2-й (недостоверно). Результаты нейрофизиологического исследования (см. табл. 3) показали большую представленность демиелинизирующего компонента поражения у пациентов с быстрым прогрессированием БАС: по данным ЭНМГ в этой подгруппе оказались достоверно более низкая СРВ (p=0,017) и достоверно больший суммарный балл миелинопатии (p=0,004). При этом со стороны параметров надсегментарного (кортикоспинального) проведения по данным ТКМС достоверных различий между подгруппами не получено (см. табл. 3): видно, что у больных с медленным прогрессированием относительно удлинено время центрального моторного проведения (ВЦМП) и несколько больше представлен «центральный» компонент поражения, однако различия оказались недостоверными, вероятно, в связи с большим разбросом показателей ТКМС в обеих подгруппах. Обсуждение Полученные в настоящем исследовании данные демонстрируют важность учета состояния миелина при оценке динамики самых разных заболеваний ПНС и ЦНС. Предполагается, что при более агрессивном и длительном течении заболевания, большем объеме аксонального и нейронального поражения, присоединении вторичного иммунного компонента в связи с повреждением гематоневрального барьера и ГЭБ выраженность миелинопатии должна нарастать. Это и показали результаты исследования - для пациентов с диабетической полинейропатией и БАС. Важно, что в группе больных с диабетической полинейропатией большая представленность демиелининизующего компонента оказалась у больных диабетом типа 2 и старших по возрасту (с более длительным анамнезом гипергликемии), а у пациентов с БАС - с быстрым темпом прогрессирования заболевания. Необходимость принимать во внимание демиелининизирующий компонент поражения (аксонально-демиелинизирующий тип полинейропатий, вторичная демиелинизация при нейронопатиях), учет дизиммунных механизмов патогенеза важны не только в диагностическом плане, но и для разработки современных методов лечения данных патологий [32-34]. Следует отметить, что по данным проведенного исследования выявить значительное присутствие демиелинизирующего компонента поражения и, следовательно, сделать прогноз относительно дальнейшего течения заболевания и скорректировать терапию можно уже при первом нейрофизиологическом обследовании. Относительно надсегментарного поражения, т.е. заболеваний ЦНС, получены не столь явные результаты. Ясно, что при первичном (единственном) нейрофизиологическом обследовании судить о дальнейшей динамике восстановления и, следовательно, реабилитационных перспективах часто невозможно. Тем не менее именно для данной категории пациентов состояние миелина проводящих путей, влияющее как на остаточную сохранность проведения (ухудшается при демиелинизации), так и возможность регенерации аксонов (хуже при сохранности остатков миелина в месте аксонального повреждения), особенно важно [22, 35, 36]. Однако динамика ремиелизации и демиелинизации в случае повреждения ЦНС, очевидно, более сложна, чем в ПНС. В подобных случаях (у пациентов с миелопатиями в данном исследовании) необходимы динамические нейрофизиологические обследования [29].

About the authors

E. A Kovrazhkina

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: elekov2@yandex.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

L. V Stahovskaya

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

O. D Razinskaya

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

References

Supplementary files