Noninvasive and laboratory methods of diagnosis alcoholic liver disease: literature review

Full Text

Употребление алкоголя широко распространено в современном мире и в ряде стран рассматривается как часть национальной культуры. В печени метаболизируется более 90% этанола, и в условиях избыточного употребления именно этот процесс лежит в основе ее поражения. Выделяют 2 основных пути переработки алкоголя в печени с участием алкогольдегидрогеназы и CYP2E1 (изофермент цитохрома Р450) [1]. Оба пути преобразуют этанол в ацетальдегид, который играет основную роль в повреждении печени. Алкогольная жировая болезнь печени (АБП) занимает лидирующую позицию среди болезней печени как самостоятельная нозологическая форма или в ассоциации с другими повреждающими факторами, такими как ожирение, вирусы гепатитов, аутоиммунные факторы, а ее лечение требует огромных средств, более 300 млрд дол. США в год. АБП - общемировая проблема: примерно 5% от всего населения США и Германии употребляют алкоголь в количествах, характерных для высокого риска развития заболевания печени и около 7% населения Южной Кореи по опросам национального корейского комитета здоровья и питания [2, 3]. В России, которая занимает 4-е место в рейтинге по уровню потребления алкоголя на душу населения [4], каждый год регистрируется 14 тыс. смертей, связанных с АБП, а доля алкоголизма в структуре общей смертности составляет от 11,9 до 23,4% [5]. Употребляют алкоголь в опасных для здоровья дозах 1/3 мужчин трудоспособного возраста Российской Федерации [6]. Одно из основных последствий повреждающего действия алкоголя на печень - запуск процесса фиброгенеза - универсальный патофизиологический процесс, характеризующийся избыточным отложением экстрацеллюлярного матрикса в результате увеличения синтеза его компонентов и уменьшения скорости их разрушения [7]. Длительная избыточная продукция фиброзной ткани приводит к формированию цирроза печени и его классическим морфологическим признакам: широкие фиброзные поля, нарушение архитектоники органа и наличие регенераторных узлов [8]. Диагностика алкогольной болезни печени На сегодняшний день биопсия печени (БП) продолжает рассматриваться в качестве «золотого стандарта» при определении активности и стадии поражения ткани и оценке эффективности проводимой терапии АБП [9, 10]. Метод имеет ряд ограничений для широкого внедрения в клиническую практику: отсутствие нормативных документов, регламентирующих проведение манипуляции; дефицит квалифицированных морфологов, способных объективно описать и дать количественную оценку морфологическим признакам; инвазивный характер процедуры и потенциальный риск развития осложнений, который напрямую зависит от опыта врача, проводящего биопсию [11]. Широкая распространенность, серьезные осложнения АБП и ряд ограничений морфологического метода делают весьма актуальным вопрос разработки и внедрения неинвазивных методов диагностики алкогольного поражения печени. Неинвазивные методы можно подразделить на 2 большие группы (рис. 1): 1. Сывороточные маркеры и другие лабораторные тесты. 2. Методы визуализации. Сывороточные маркеры фиброза. В клинике используют 2 вида маркеров фиброгенеза в печени: прямые и непрямые маркеры (рис. 2, 3) [7]. Прямые маркеры: представляют собой фрагменты компонентов печеночного матрикса, вырабатываемые звездчатыми клетками печени в ходе фиброгенеза, и молекул, участвующих в регулировании прогресса и регресса фиброза. К ним относятся: • гиалуроновая кислота - единственный сывороточный маркер, показывающий значительную корреляцию с гистологическими результатами фиброза [12]; • проколлагены I и III; • тканевые или эндогенные ингибиторы металлопротеиназ; • матриксные металлопротеиназы. Непрямые маркеры: биохимические показатели, отражающие функциональное состояние печени, не имеющие прямой связи с уровнем отложения внеклеточного матрикса и косвенно позволяющие судить о стадии фиброза. Простые - формулы пересчета (доступны в Интернете), которые имеют низкую чувствительность и специфичность, позволяют исключить цирроз. Более сложные - ряд показателей, связанных в интегральную функцию (патентованные диагностические панели), позволяют дифференцировать стадии фиброза. К ним относятся следующие показатели: Количество тромбоцитов. Фиброз печени может приводить к тромбоцитопении из-за нарушения синтеза тромбопоэтина (thrombopoietin) и/или из-за секвестрирования тромбоцитов в увеличенной селезенке, и это снижение уровня тромбоцитов рассматривается как признак цирроза [13]. Показано, что количество тромбоцитов может дискриминировать стадию фиброза F4 от стадий F1-F3 у 75-80% пациентов [14]. γ-Глутамилтрансфераза (ГГТ). Значение этого показателя отображает ферментативную активность с чувствительностью и специфичностью более 70% [4]. Однако повышение уровня этого показателя также наблюдается на фоне патологии билиарной системы, сердечной патологии, приема некоторых препаратов и др. Также чувствительность данного показателя резко снижается на более поздних стадиях болезни [5]. Аспартатаминотрансфераза (АСТ). Повышается при тяжелом алкогольном гепатите, но как правило этот показатель редко бывает более 300 Е/л. У 70% больных невирусным гепатитом соотношение AСT/аланинаминотрансфераза (AЛT) может быть больше 2 [11]. На стадиях цирроза показатели трансаминазы могут нормализоваться, а уровень АЛТ будет немного увеличен. Билирубин. Уровень прямого билирубина может повышаться при АБП на фоне цирроза печени и тяжелого стеатогепатита [15]. Также нужно отметить изменения в обмене железа и уровень железа протеинов, которые нужно дифференцировать с наследственным гемохроматозом. Анализы крови у больных АБП также показывают некоторые изменения, такие как увеличение объема клетки эритроцита в прямой корреляции с уровнем трансаминазы. Комбинация этих показателей (ГГТ, средний объем эритроцитов, иммуноглобулин A, карбогидрат-дефицитный трансферрин и соотношение AСТ/AЛТ) повышает диагностическую точность АБП с чувствительностью и специфичностью более 90% [15]. Диагностические панели На сегодняшний день известны диагностические панели, состоящие из комплекса показателей, связанных в дискриминантную функцию. Фибротест. Имеет большой диагностический потенциал в оценке фиброза у пациентов (АБП), достигающий 0,8 [16], и включает изменения в показателях: альфа-2-макроглобулин, гаптоглобин, ГГТ, аполипопротеин А1 и билирубин с учетом возраста и пола [17]. При исследовании 221 пациента с АБП, доказанной биопсией, и в сравнении значения маркеров фибротеста диагностическая точность теста варьировалась от 0,29 (для пациентов с показателем F0) до 0,88 (у пациентов с показателем F4). Высокую чувствительность показал тест при выраженной стадии цирроза F4 - 0,95 [18]. Фиброметер. Доступен на коммерческой основе в компании BioLiveScale (Angers, Франция). Для оценки фиброза при вирусных гепатитах предлагается тест Fibrometer, при метаболической стеатопатии (metabolic steatopathy) - Fibrometer SТест и при алкогольных заболеваниях печени - FibrometerA, который комбинирует ГГТ, альфа-2-макроглобулин, гиалуроновую кислоту с учетом возраста, имеет похожую диагностическую точность для АБП (0,962) [19]. При разработке этого теста для выбора наиболее оптимальной комбинации маркеров изучали 51 сывороточный маркер и сопоставили картины их активности со стадиями фиброза. По мнению авторов, разработанная ими панель по своей чувствительности и специфичности превосходит такие тесты, как Fibrospect, ELFG, APRI и Forns scores [20]. Hepascore. Комбинирует билирубин, ГГТ, гиалуроновую кислоту, альфа-2-макроглобулин с учетом возраста и пола. Согласно исследованиям, его диагностическое значение и точность не отличались от FibrometerA или Fibrotest и имели более высокую точность, чем непатентованные биомаркеры (APRI, Forns, FIB4) [16]. Эштест. Предназначен для диагностики алкогольного гепатита у лиц, злоупотребляющих алкоголем. Включает альфа-2-макроглобулин, гаптоглоблин, аполипопротеин А1, ГГТ, общий билирубин, АЛТ и АСТ, связанные в дискриминантную функцию [7]. В поиске ответа на сложный вопрос, какая фиброзная панель лучше при диагностике АБП, Fibrotest, Fibrometer, Hepascore и другие тесты сравнивались у 218 пациентов с АБП. Показано, что при диагностике выраженного фиброза и цирроза эффективность Fibrotest, FibrometerA и Hepascore была выше, чем у «непатентованных» тестов APRI, Forns и FIB-4. Наиболее точным и прогностически значимым был Fibrotest. Как считают авторы (разработчики Fibrotest), «у пациентов с алкогольными заболеваниями печени тесты FibrometerA и Hepascore не улучшают диагностических и прогностических значений, которые имеет Fibrotest» [20]. Помимо их диагностической эффективности в скрининге фиброза эти тесты показывают возможность прогнозирования смертности, связанной с заболеваниями печени, как показали исследования больных АБП, которые находились под наблюдением в течение более чем 8 лет, где показатели выживания были коррелированными с показателями неинвазивной оценки фиброза [16]. Методы визуализации печени (компьютерная томография, магнитно-резонансная томография - МРТ, ультразвуковое исследование - УЗИ). Преимуществами этих методов являются их доступность, неинвазивность, удобство применения для скрининга на ранних этапах поражения печени. Использование рутинного УЗИ с целью оценки стадии фиброза имеет низкую чувствительность и специфичность, особенно на ранних стадиях его развития. То же самое относится к диагностике степени стеатоза - не ниже 20-30% объема ткани печени [21]. МРТ имеет лучшие показатели диагностической точности, однако метод дорогостоящий и мало доступен для поликлинической практики [21]. Эластография Термин «эластография» (от лат. elasticus - упругий) впервые предложили в 1991 г. врачи-исследователи из Хьюстона [22]. Физической основой эластографии является модуль упругости Юнга, который характеризует свойства мягких тканей сопротивляться растяжению/сжатию при упругой деформации. Существуют разные формы расчета модуля упругости Юнга, на основе которых эластография подразделяется на компрессионную и эластографию сдвиговой волны (real-time elastography - RTE); [23]. Компрессионная эластография дает возможность оценки деформации тканей (strain elastography - SE) и оценки отношения величин деформации в разных участках области исследования (strain rate - SR). Метод качественной оценки упругих свойств тканей основан на уравнении: Е=σ/ε, Е - модуль упругости Юнга, σ - величина компрессии, ε - относительная деформация столбика ткани. Данный метод используется для исследования поверхностно расположенных органов. Исследование проводят линейным датчиком с применением компрессии (σ), способствующей деформации тканей. Более упругий, твердый объект уменьшается в объеме меньше, чем менее упругий, мягкий [24]. Информативность метода снижается, если не выполняется обязательное условие - неподвижная твердая поверхность (рис. 4) [25]. Динамическая эластография (эластография сдвиговой волны). С точки зрения физики сдвиговая волна - упругая поперечная волна (в отличие от продольной ультразвуковой), которая вызывает смещение частиц среды перпендикулярно направлению распространения волны. Методика базируется на уравнении: Е=3.р.С2, где Е - модуль упругости Юнга (Ра), С - скорость сдвиговой волны (м/с), р - плотность вещества (кг/м3) [24]. Скоростные показатели прямо пропорциональны показателям упругости ткани. Следовательно, чем выше упругость, тем выше скорость. Существуют 2 способа генерации волн: 1. Механический способ: к нему относится аппарат фиброскан (рис. 5). 2. Электронный способ: к нему относятся такие аппараты, как Aixplorer (SuperSonic Imagine, Франция) и Ultima (Радмир, Украина). Динамическая эластография с применением: • механического импульсного или вибрационного давления, с использованием сдвиговых волн, возникающих при этом (транзиентная эластография - transient elastography - TE); • акустического радиационного давления (ARFI), создаваемого длинным ультразвуковым сигналом и оценкой получающихся продольных деформаций; • акустических радиационных импульсов давления (ARFI), создаваемых ультразвуковыми сигналами, сфокусированными на разную глубину, с использованием оценки скорости сдвиговых волн (shear wave elastography - SWE). Иногда используется термин «вибрационная эластография» (виброэластография, вибросоноэластография, виброакустография). Методы вибрационной эластографии в основном схожи с названными методами динамической эластографии и используют аналогичные способы воздействия на ткани и алгоритмы обработки. Следует сказать, что компрессионные методы позволяют получать только качественные (или сравнительные количественные) характеристики жесткости тканей, в то время как методы с использованием сдвиговых волн дают возможность оценивать количественно модуль Юнга. Поэтому методы на основе сдвиговых волн объединяются общим названием - эластометрия. Преимущества и ограничения метода Простота выполнения исследования, которое не ограничивает трудоспособности пациентов, не требует значительных временных и материальных затрат (в среднем занимает 5-7 мин, для его проведения не требуются дополнительные расходные материалы, кроме геля для УЗИ). Ограничениями к проведению исследования являются избыточная масса тела, асцит, узкие межреберные промежутки. При наличии асцита распространение механической волны на ткань печени через слой жидкости невозможно. Однако асцит у пациентов с хроническими диффузными заболеваниями печени может являться признаком декомпенсированного цирроза печени, что делает сомнительным необходимость и значимость проведения эластографии у таких пациентов. Выполнение процедуры эластографии стандартным датчиком бывает затруднено, если у пациента узкие межреберные промежутки. Однако доля таких пациентов относительно невелика. В настоящее время для таких случаев производятся датчики с меньшим диаметром чувствительного элемента. Пороговые значения и корреляция показателей кратковременной эластографии с результатами пункционной биопсии печени Общепринятых «пограничных значений» плотности ткани печени при разных стадиях фиброза печени в настоящее время нет [26, 27]. Разные группы авторов предлагают различные пороговые уровни для дифференцированной оценки выраженности фиброза печени. Количество исследований, проведенных с участием больных АБП, составляет лишь небольшой процент работ в этой области [28]. Метаанализ Ч.С.Павлова и соавт., посвященный анализу результатов 14 исследований с участием 834 пациентов, где использовались 9 разных пороговых значений, начиная с 7,15 до 34,9 кПа [27, 26], показал, что для прогнозирования стадии F2 и более чувствительность эластографии варьируется от 75 до 100% и специфичность - от 80 до 100%, в то время как пороговые значения в большинстве анализируемых исследований составили около 7,5 кПа (диапазон от 7,0 до 7,8 кПа). В наше когортное проспективное исследование, проведенное на базе НИО инновационной терапии НИЦ ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова» и гастроэнтерологического отделения МРКБ в г. Саранск, включены 90 пациентов (19 женщин и 71 мужчина). Всем пациентам был поставлен диагноз на основании анамнеза - злоупотребление алкоголем более 5 лет (в дозах 24 г/сут для мужчин и 8-16 г/сут для женщин). Всем пациентам диагноз подтвержден гистологическими данными, полученными при пункционной БП, которая была проведена в кабинете биопсии Клиники им. В.Х.Василенко профессором Ч.С.Павловым и кандидатом медицинских наук Ш.А.Ондосом. Оценка выраженности фиброза печени в образцах печеночной ткани была произведена с помощью системы «МЕТАVIR». Все морфологические исследования проведены доцентом кафедры патологической анатомии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова» Т.П.Некрасовой. Участникам проводилась эластография на аппарате Фиброскан (Echosens-2009). Путем сопоставления данных, полученных при непрямой эластографии, и результатов гистологического исследования биоптатов печени определены «пороговые» значения, рекомендованные в клинических рекомендациях по неинвазивной диагностике заболеваний печени (EASL, 2015) для оценки стадии фиброза у пациентов с АБП. Сравнительная оценка результатов эластометрии и данных БП проводилась слепым методом. Были выявлены следующие результаты (см. таблицу): F0 стадия фиброза печени выявлена у 2 пациентов; F1 - не выявлена. F2 - у 3; F3 - у 4; F4 - у 81 пациента. Стадия F0: малое число больных. Стадия F2: диагностическая точность - 95,5%, чувствительность - 33%, специфичность - 97,7%, отрицательное отношение правдоподобия (ОП-) 0,685; положительное отношение правдоподобия (ОП+) 14,34. Стадия F3: диагностическая точность - 94,4%; чувствительность - 33%; специфичность - 96,5%; ОП- 0,694, ОП+ 9,428. Стадия F4: диагностическая точность при 88,8%, чувствительность - 92,7%, специфичность - 42%, ОП- 0,173; ОП+ 1,598. Совпадение стадии фиброза, определенной по результатам непрямой эластографии, с результатами морфологического исследования биоптата печени наблюдалось у 80 из 90 обследуемых пациентов. Таким образом, суммарная диагностическая точность метода составила 89%. Сравнение результатов непрямой эластографии с существующим в настоящее время «золотым стандартом» оценки выраженности фиброза печени - данными морфологического исследования биоптатов - выявило достаточно высокую диагностическую точность исследуемого метода. При этом более высокие показатели диагностической точности, чувствительности и специфичности отмечены при более выраженных стадиях фиброза. Заключение Таким образом, эластография печени представляет основной метод неинвазивной диагностики стадии поражения печени, который может быть успешно использован как самостоятельный метод либо в сочетании с другими неинвазивными методами и в ряде случаев служить альтернативой пункционной БП. Решение об использовании эластографии и необходимости проведения пункционной БП должно приниматься для каждого конкретного пациента в зависимости от стадии фиброза и наличия факторов, влияющих на диагностическую точность метода (рис. 6).

About the authors

Fady Kuzma

N.P.Ogarev National Research Mordovia State University

Email: fadykuzma@mail.ru
430005, Russian Federation, Saransk, ul. Bol'shevistskaia, d. 68

Ch. S Pavlov

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: chpavlov@mail.ru
119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

A. A Usanova

N.P.Ogarev National Research Mordovia State University

Email: anna61-u@mail.ru
430005, Russian Federation, Saransk, ul. Bol'shevistskaia, d. 68

D. V Glushenkov

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: Dr.glushenkov@gmail.com
119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

E. A Kuznetsova

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: fraokat@gmail.com
119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

M. Ch Semenistaya

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: marianna.semenistaia@yahoo.com
119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

References

Supplementary files