Lipoic acid in pathogenetic therapy of diabetic polyneuropathy

Full Text

Введение Сахарный диабет (СД) может привести к неврологическим осложнениям, самым распространенным из которых является дистальная симметричная диабетическая сенсомоторная полинейропатия (ДПН). Распространенность осложнения составляет ~30%, а его частота ~2% в год (N.Papanas, 2014). Типичные симптомы нейропатии - боль, онемение, парестезия и дизестезия с частым ухудшением в ночное время - могут возникнуть у 20% больных СД (T.Várkonyi, 2013). ДПН относится к фактору риска смерти при СД (D.Coppini, 2000, F.Moura, 2015). Другим серьезным проявлением диабетической нейропатии является вегетативная (автономная) нейропатия сердечно-сосудистой системы, которая приводит не только к постуральной гипотонии, но и может вызывать серьезные аритмии и внезапную сердечную смерть (A.Vinik, 2010). Диабетическая нейропатия связана со значительным ухудшением качества жизни пациентов с диабетом. Несмотря на высокую частоту встречаемости, актуальными остаются вопросы ранней диагностики ДПН, а существующие алгоритмы терапии не являются удовлетворительными. Лечение ДПН базируется на трех основных принципах: интенсивный гликемический контроль, патогенетические препараты и, при необходимости, симптоматическое лечение боли. Симптоматическое лечение ДПН включает использование антидепрессантов (амитриптилин и дулоксетин), препаратов γ-аминомасляной кислоты (габапентин и прегабалин), опиоидов и местных агентов, таких как капсаицин. Патогенетические методы лечения учитывают основные звенья патогенеза ДПН (рис. 1) и включают a-липоевую кислоту (АЛК), бенфотиамин и ингибиторы альдозоредуктазы (рис. 2). Ряд агентов являются потенциальными кандидатами для будущего использования в терапии ДПН - антагонисты кальциевых каналов, факторы роста и антагонисты 2-го типа рецепторов ангиотензина II. Центральным звеном патогенеза СД является чрезмерная активация окислительного стресса, в первую очередь в клетках сосудов, что проявляется микро- и макроангиопатиями. Срыв контроля окислительного баланса в клетке может быть следствием либо увеличения производства свободных радикалов в митохондриях, либо уменьшения антиоксидантной защиты. Нейрональные клетки, как и эндотелиоциты, не ограничены в потреблении глюкозы, поэтому являются еще одним слабым звеном организма при гипергликемии. Патогенез ДПН включает вызванное хронической гипергликемией нарушение обменных процессов как в эндоневральных сосудах, так и в самих нейрональных клетках. Так как пусковым звеном патогенеза является гипергликемия, то базовое лечение ДПН включает обязательный контроль гликемии. Однако интенсивная гипогликемическая терапия не в состоянии полностью исключить возникновение ДПН, привести к серьезному регрессу либо ликвидации ее клинических проявлений. В связи с этим требуется дополнительное патогенетическое и симптоматическое лечение. Для инициации и прогрессирования ДПН характерны: активация полиолового пути утилизации глюкозы с образованием нейротоксичного сорбитола, неферментативное гликирование макромолекул и накопление патологических конечных продуктов гликирования, повышение активности протеинкиназы С, дефицит миоинозитола и фактора роста нервов. Все указанные дефекты обмена веществ в глиальных клетках, нейронах и эндотелиоцитах приводят к окислительному стрессу, который, в свою очередь, отвечает за поражение мембранных клеточных структур и развитие эндотелиальной дисфункции, окислительную модификацию липопротеидов, внутрисосудистое тромбообразование, воспаления (см. рис. 1). Реактивные формы кислорода оказывают на нейроны и шванновские клетки токсическое действие, нарушают кровоток и вызывают эндоневральную гипоксию. В сосудах окислительный стресс приводит к повреждению эндотелиальных клеток и их дисфункции. В нейрональных клетках перекисное окисление липидов мембран приводит к нарушению метаболизма, которое усугубляется дисфункцией питающих сосудов, нарушению трофики, ишемии и гипоксии периферических нервов. В целом все указанные события приводят к проблемам аксонального транспорта. Поэтому распространенной аномалией при диабете является снижение скорости проведения двигательных или сенсорных потенциалов вследствие аксонопатии. Скорость проводимости нерва при ДПН постепенно уменьшается в среднем на 0,5 м/с в год (J.Arrezo, 1997). Патогенетическим способом лечения ДПН является борьба с окислительным стрессом. Так как срыв окислительного баланса происходит за счет перепроизводства активных форм кислорода либо из-за истощения антиокислительного потенциала клетки, рациональным является применение антиоксидантов и/или средств восстановления эндогенной антиокислительной системы. Эндогенная система защиты включает следующие антиоксидантные механизмы: 1) «улавливание» активных радикалов (содержат SH-группы, например АЛК); 2) увеличение активности антиоксидантных систем (АЛК); 3) стабилизация структур клеточной мембраны (структурные антиоксиданты, например витамин Е). Компоненты собственной антиокислительной защиты представлены в разных компартментах: в цитоплазме (витамин С, глутатион, супероксиддисмутаза, ферритин, АЛК), в мембранах (a-токоферол, убихиноны, АЛК), в межклеточной среде (витамин С, трансферрин, лактоферрин, АЛК). Единственным вездесущим компонентом, легко преодолевающим тканевые и клеточные барьеры за счет физико-химических свойств (амфифильность), является АЛК. Применение аналогов эндогенных антиоксидантов, при условии адекватной фармакокинетики, является оптимальным методом фармакологической коррекции окислительного стресса, так как они обладают отличным профилем безопасности. Оптимизированный гликемический контроль является эффективным у пациентов с СД типа 1, но в значительно меньшей степени - у больных СД типа 2 (B.Callaghan, 2012). Поэтому у данных больных на первое место выходят препараты патогенетической терапии. В этой статье рассмотрим фармакологические аспекты применения патогенетического препарата АЛК в лечении диабетической нейропатии. К основным эффектам патогенетических препаратов относятся: торможение полиолового пути метаболизма глюкозы и уменьшение накопления токсичного сорбитола и фруктозы в клетках (ингибиторы альдозоредуктазы), замещение эссенциальных жирных кислот (g-линоленовая кислота), снижение окислительного стресса (АЛК, витамин Е), блокада протеинкиназы С (рубоксистаурин), регенерация нейронов (факторы роста нервов), улучшение эндоневрального кровотока (ингибиторы ангиотензипревращающего фермента - ИАПФ), торможение образования токсичных продуктов гликирования (АЛК, пимагедин, бенфотиамин). Кроме того, гиполипидемическое лечение может улучшить функцию нейронов. Однако, несмотря на обилие терапевтических возможностей, очень немногие из приведенных препаратов имеют убедительную доказательную базу (N.Papanas, 2014). На этом фоне препараты АЛК имеют очевидное преимущество. Во-первых, АЛК обладает комплексным действием, охватывающим большинство перечисленных путей патогенеза ДПН, во-вторых - имеет наибольшее количество клинических испытаний с однородными результатами о его высокой эффективности и безопасности. Фармакодинамика АЛК АЛК представляет собой уникальный растворимый в воде и липидах антиоксидант, который имеет важное значение для биоэнергетических процессов в митохондриях. АЛК является жирной кислотой с цепью средней длины, получаемой в результате расщепления линолевой кислоты, существует в виде двух стереоизомеров: R(+)-АЛК и S(-)-АЛК. В настоящее время в медицинской практике используются разные препараты АЛК, которые различаются по количеству активного вещества в виде таблеток или растворов для инъекций. Препараты АЛК представлены тремя солями: меглютаминовой (Тиогамма); этилендиаминовой (Эспалипон, Берлитион), трометамоловой (Тиоктацид). Тип соли не влияет на эффективность и безопасность препарата АЛК. Берлитион («Берлин-Хеми Гмбх», Германия) выпускается в виде раствора для инъекций (300 и 600 мг) и таблеток (300 мг). Опыт применения Берлитиона в России насчитывает более 15 лет. Эффективность и безопасность применения Берлитиона в терапии ДПН продемонстрирована в большом числе зарубежных и ряде отечественных исследований (И.А.Бондарь, 2014). Основные эффекты АЛК В настоящее время экспериментально и клинически подтверждены следующие эффекты АЛК (рис. 3): 1. Антиоксидантное действие. АЛК - эндогенный антиоксидант прямого (связывает свободные радикалы) и непрямого действия, защищает клетки от повреждения продуктами перекисного окисления липидов. Сама АЛК и дигидролипоат хелатируют ряд переходных металлов, восстанавливают прочие антиоксиданты (аскорбат и витамин Е), повышают внутриклеточный уровень глутатиона и убихинона. За счет антиоксидантного действия АЛК улучшает эндоневральный кровоток при ДПН (M.Nagamatsu, 1995, N.Cameron, 1998, Y.Mitsui, 1999, M.Stevens, 2000, L.Coppey, 2001, T.Kunt, 1999). АЛК снижает параметры окислительного стресса у пациентов с СД (L.Androne, 2000). 2. Метаболические эффекты. АЛК участвует в энергетическом метаболизме клетки в качестве субстрата, кофактора разных ферментов, например мультиферментных комплексов окислительного декарбоксилирования пировиноградной и a-кетокислот. В результате применения АЛК у пациентов с СД нормализуется углеводный обмен (повышает чувствительность клеток к инсулину, способствует снижению концентрации глюкозы в плазме крови и увеличению концентрации гликогена в печени, профилактирует осложнения СД; уменьшает образование конечных продуктов прогрессирующего гликозилирования белков в нервных клетках, улучшает микроциркуляцию и эндоневральный кровоток, снижает накопление патологических метаболитов в виде полиолов и тем самым уменьшает отек нервной ткани). Пациентам с ДПН следует поддерживать оптимальный уровень глюкозы в крови (в случае необходимости корректировать дозы гипогликемических препаратов). Препарат уменьшает концентрацию вредных фракций липидов и холестерина в крови (И.А.Бондарь, 2014); увеличивает биосинтез фосфолипидов, в частности фосфатидилинозитола, благодаря чему способствует восстановлению поврежденной структуры клеточных мембран; нормализует проведение нервных импульсов. АЛК у пациентов с ДПН дополнительно стимулирует функцию скелетных мышц за счет активации продукции аденозинтрифосфата (АТФ) в митохондриях (B.Barbiroli, 1996). 3. Дезинтоксикационное действие. Препарат устраняет токсическое влияние метаболитов алкоголя (ацетальдегида, пировиноградной кислоты), уменьшает избыточное образование молекул свободных кислородных радикалов, уменьшает эндоневральную гипоксию и ишемию, ослабляя проявления полинейропатии в виде парестезий, ощущения жжения, боли и онемения конечностей. 4. Противовоспалительное действие АЛК доказано в экспериментальных и клинических исследованиях. АЛК тормозит транслокацию в ядро «дирижера» воспаления - транскрипционного фактора NF-κB. АЛК-терапия уменьшает NF-κВ активацию в мононуклеарной фракции крови пациентов с СД (M.Hofmann, 1999). По-видимому, промежуточным звеном этого эффекта являются активация протеинкиназы С и сопряженное увеличение уровня циклического аденозинмонофосфата в клетке. В любом случае, результат - снижение продукции провоспалительных цитокинов интерлейкина (ИЛ)-1, ИЛ-6, ИЛ-17 и интерферона γ, ингибирование экспрессии молекул адгезии (VCAM-1, ICAM-1) с последующим сдерживанием избыточного ответа клеточного иммунитета (W.-J.Zhang, 2001). 5. Органопротекторное действие: нейротрофическое, ангиопротекторное. АЛК нормализует работу сосудов и нейронов, защищает клетки от негативного воздействия разных факторов. АЛК улучшает микроциркуляцию (E.Haak, 2000), по всей видимости, за счет облегчения NO-зависимой вазодилатации у больных СД (T.Heitzer, 2001) и улучшения реологических свойств крови (M.Hoffman, 1997). Способность АЛК повышать уровень миоинозитола и креатинфосфата в нейронах является важнейшим компонентом его нейропротекторного эффекта (Е.Б.Меньщикова, 2006). Кроме того, АЛК стимулирует секрецию фактора роста нервов, ускоряет рост/регенерацию нерва после его перерезки или сдавления (экспериментальные данные), повышает нейрональную пластичность. АЛК активирует приток крови, поглощение и метаболизм глюкозы в периферических нервах наряду с увеличением скорости проводимости потенциала по мембране нейрона (M.Stevens, 2000). Более того, она исправляет дефицит нейропептидов (например, нейропептид Y и вещества Р) в спинном мозге (N.Garrett, 1997) и подавляет активацию NF-kВ в периферических нейронах (A.Bierhaus, 1997). АЛК оказывает нейрозащитное действие при реперфузионном повреждении (Y.Mitsui, 1999), улучшает состояние пациентов с гипералгезией (N.Cameron, 2001). Таким образом, цитопротекторное действие АЛК зависит от ее метаболической, антиокислительной и противовоспалительной активности (S.Sola, 2005). В целом АЛК оказывает благотворное воздействие на эндотелиальную функцию, окислительный стресс и утилизацию глюкозы, нарушения которых являются основными звеньями патогенеза диабетической нейропатии (A.Boulton, 2013, J.Evans, 2000). Таким образом, АЛК является ценным препаратом для лечения диабетической нейропатии и имеет три дополнительных преимущества по сравнению с симптоматическими анальгетиками: а) она лучше переносится; б) начало ее действия является более быстрым; в) она не только действует на боль, но и, будучи патогенетическим средством, снижает другие жалобы (парестезию и онемение) вместе с устранением сенсорного дефицита и мышечной слабости. Сочетание эффективности с отсутствием серьезных побочных эффектов является важным преимуществом АЛК перед центральными анальгетиками, например антидепрессантом дулоксетином, от приема которого отказываются 16% пациентов из-за побочных эффектов (M.Lunn, 2014). Фармакокинетика АЛК При пероральном применении АЛК хорошо абсорбируется в пищеварительном тракте с помощью рН-зависимых транспортеров монокарбоновых кислот, биодоступность составляет 20-30% (эффект первого прохождения через печень). Проникает через гематоэнцефалический барьер, распределяется вне и внутри клеток, где превращается в дигидролипоевую кислоту. Метаболизируется S-метилированием и b-окислением, основные метаболиты в неактивном состоянии выводятся преимущественно почками (80-90%), частично с желчью. In vitro АЛК образует соединения с ионами металлов, а также умеренно растворимые комплексы с молекулами сахаров. Клиническая эффективность и безопасность АЛК в терапии ДПН В настоящее время препараты АЛК в терапии ДПН имеют самую обширную доказательную базу. АЛК - единственное патогенетическое средство лечения ДПН с доказанной в 9 рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) эффективностью. Препарат АЛК Берлитион, влияя на окислительный стресс, воспаление, эндотелиальную дисфункцию, метаболизм глюкозы и липидов, действует на важнейшие патогенетические звенья развития диабета и его осложнений, в частности ДПН (рис. 3). Поэтому Берлитион, как продемонстрировано в клинических исследованиях, увеличивает продолжительность активной жизни пациентов с ДПН. Терапевтическая эффективность АЛК в лечении ДПН доказана в исследованиях ALADIN, ALADIN II, ALADIN III, OPRIL, SYDNEY 2 (см. таблицу). Результаты исследований показали, что введение больным СД АЛК (600 или 1200 мг/сут внутривенно 3 нед + перорально 6 мес; перорально 600 и 1200 мг/сут 2 и 4 года; перорально 1800 мг/сут 3 нед) уменьшает клинические симптомы нейропатии (боль, жжение, онемение, парестезии), уменьшает мышечную слабость, улучшает электрофизиологические показатели функции нервов (повышение скорости проведения возбуждения по чувствительным и двигательным нервным волокнам), при длительном применении способствует дальнейшему улучшению неврологических показателей (D.Ziegler, 1995, 1999, 2011). Значительное улучшение отмечено при сочетании парентеральной (600 мг в день 3 нед) и пероральной терапии (600 мг 1-3 раза в день в течение 6 мес). Для закрепления эффекта лечения курс терапии рекомендуется проводить 2 раза в год. АЛК в дозах 600 и 1200 мг в день демонстрирует одинаковую эффективность, однако доза 1200 мг вызывала большую частоту побочных эффектов (тошнота). Интересно, что у больных с ДПН после внутривенного введения АЛК в дозе 600 мг в течение 3 нед улучшение неврологических показателей сохраняется до 2 мес (A.Ametov, 2010). Препаратами выбора в лечении болевой формы ДПН являются центральные анальгетики и антидепрессанты, однако применение АЛК, действующей на центральное звено патогенеза осложнений СД, позволяет значительно снизить потребление этих препаратов пациентами с СД. Так, длительное применение АЛК сопровождается уменьшением болевого синдрома у 75% пациентов (H.-J.Ruessmann, 2009). После 3-5 нед лечения AЛК достигается значительное улучшение состояния пациентов с ДПН - снижение выраженности нейропатических симптомов (боль, ощущение жжения, парестезия, онемение) и улучшение клинических признаков (сухожильные рефлексы, восприятие вибрации, температуры и боли, мышечной силы). Метаанализы результатов клинических испытаний подтвердили, что лечение пациентов с ДПН с помощью АЛК 600 мг/сут внутривенно в течение 3 нед является безопасным и значительно улучшает состояние пациентов, снижает нейропатический дефицит (доказательства класса Ia) (D.Ziegler, 2004). Общий балл симптомов ДПН был уменьшен на -2,45 (95% доверительный интервал - ДИ -4,52; -0,39) после внутривенного применения АЛК 600 мг и на -1,95 (95% ДИ -2,89; -1,01) - при пероральном введении (N.Çakici, 2016). Самым продолжительным исследованием активности АЛК в терапии ДПН явилось исследование NATHAN 1, которое длилось 4 года. Ретроспективный анализ данных этого РКИ позволил выделить группы пациентов с наиболее высокой чувствительностью к терапии АЛК. В РКИ вошли 460 больных СД с ДПН от легкой до умеренной, 600 мг АЛК внутрь 1 раз в сутки или плацебо. Оценивали выраженность нейропатии нижних конечностей (NIS-LL) и частоту сердечных сокращений во время глубокого дыхания (HRDB). Оказалось, что улучшение состояния и профилактика прогрессирования NIS-LL на фоне лечения АЛК в течение 4 лет по сравнению с плацебо выявлены у мужчин более старшего возраста, с более низким индексом массы тела, нормальным кровяным давлением, отягощенным сердечно-сосудистым анамнезом, на фоне лечения инсулином, большой продолжительностью диабета и нейропатии. Кроме того, пациенты, получавшие ИАПФ, показали лучший результат в HRDB после 4 лет лечения АЛК. Таким образом, оптимальное управление факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний может способствовать повышению эффективности применения АЛК у пациентов с более высоким бременем болезни (D.Ziegler, 2016). Способ применения и дозы В начале лечения препараты АЛК назначают внутривенно капельно в суточной дозе 300-600 мг (1-2 ампулы). Перед применением содержимое 1-2 ампул (12-24 мл препарата) разводят в 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида и вводят внутривенно капельно медленно, в течение не менее 30 мин. Поскольку действующее вещество чувствительно к свету, раствор для инфузии готовят непосредственно перед применением. Приготовленный раствор необходимо защищать от воздействия света, например, с помощью алюминиевой фольги. Защищенный от света раствор может храниться примерно в течение 6 ч. Курс лечения составляет 2-4 нед. Затем переходят на поддерживающую терапию таблетированными препаратами АЛК в дозе 300-600 мг/сут. Продолжительность курса лечения и необходимость его повторения определяется врачом. Заключение АЛК является патогенетически обоснованным, эффективным и безопасным средством для лечения диабетической нейропатии, как показано в нескольких двойных слепых рандомизированных контролируемых исcледованиях (доказательства класса Ib). Кроме того, 5 метаанализов подтвердили эти наблюдения на самом высоком уровне доказательств (Ia).

About the authors

E. N Kareva

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: elenakareva@mail.ru
119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2; 117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

References

Supplementary files