Autonomic heart neuropathy and its correction in type 2 diabetic patients

Full Text

Ведущее место среди причин снижения качества жизни, инвалидизации и смертности у больных сахарным диабетом типа 2 (СД 2) занимает сердечно-сосудистая патология [1]. Поражения сердца при СД связаны не только с атеросклерозом, который развивается при этом заболевании значительно раньше, и более тяжелым течением, чем при других заболеваниях, но и с диабетической кардиомиопатией [2, 3]. Как уже установлено, у основной части больных СД развитие диабетической кардиомиопатии предшествует атеросклерозу [3]. Нарушение иннервации сердечно-сосудистой системы приводит к специфической патологии - диабетической автономной нейропатии сердца (ДАНС) [1, 2]. Применение методов автокорреляционного и спектрального анализа сердечного ритма позволило зарегистрировать широкую распространенность (72-93%) и раннее формирование, в течение первых 3-5 лет, нарушений иннервации миокарда - ДАНС [4, 5]. Проявлениями ДАНС могут быть тахикардия в состоянии покоя, фиксированный ригидный сердечный ритм (синдром денервации сердца), аритмия, ортостатическая гипотензия, безболевая ишемия и инфаркт миокарда, снижение толерантности к физическим нагрузкам, дисфункция левого желудочка и внезапная смерть. При этом даже доклиническая стадия ДАНС ухудшает прогноз жизни, повышает риск внезапной смерти вследствие фатальных нарушений ритма, безболевого инфаркта миокарда, апноэ во сне. В исследовании D.Ewing и соавт. еще в 1980 г. впервые продемонстрирована 56% смертность в течение 5 лет у больных СД 2 с четко определяемыми признаками и симптомами автономной нейропатии по сравнению с 15% уровнем смертности среди больных СД без ДАНС [6-8]. Наиболее ранним (субклиническим) признаком ДАНС является изменение вариабельности сердечного ритма (ВСР). Выявление вегетативной дисфункции до появления клинической симптоматики не только позволяет стратифицировать больных по степени риска, но и дает шанс с помощью медикаментозной терапии предотвратить ее дальнейшее прогрессирование [7, 9]. В настоящее время активно разрабатываются терапевтические подходы к лечению ДАНС. Так, имеются некоторые данные о эффективности препаратов a-липоевой кислоты, витаминов группы В, кардиометаболиков [10]. Представляет интерес использование комбинированных препаратов, оказывающих влияние на несколько звеньев патологических процессов при ДАНС. Кокарнит - кардионейропротектор, оказывающий активирующее действие на процессы аэробного окисления глюкозы и регулирующее влияние на процессы b-окисления жирных кислот. Препарат представляет собой рационально подобранный комплекс метаболических веществ и витаминов. Фармакологическое действие лекарственного средства Кокарнит рассматривается как фармакология (фармакодинамика и фармакокинетика) каждого из действующих веществ, входящих в его состав: трифосфаденина динатрия тригидрата (АТФ), кокарбоксилазы, витамина В12 (цианокобаламин) и никотинамида. Все эти составляющие отлично зарекомендовали себя при лечении сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений СД 2. Целью настоящего исследования являлось выявление влияния препарата Кокарнит на изменение симптомов автономной нейропатии сердца у больных СД 2. Материал и методы исследования Обследованы 50 больных СД 2 средней степени тяжести в стадии компенсации и субкомпенсации. Все пациенты находились на диспансерном учете эндокринолога поликлинического отделения ГБУЗ РК Симферопольская ГКБ №7. Средний возраст пациентов равнялся 51,4±8,2. В группе обследованных было 43% мужчин и 57% женщин. Длительность заболевания составила 6,2±2,4 года. Пациенты включались в исследование, если они соответствовали всем критериям включения: СД 2, возраст от 20 до 65 лет, наличие признаков нарушения вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы. Перед исследованием проводилось подписание формы информированного согласия на участие в программе и сборе какой-либо информации. Критериями исключения явились: тяжелые или декомпенсированные заболевания сердечно-сосудистой системы (острый инфаркт миокарда, острые нарушения мозгового кровообращения, тромботические осложнения), снижение функции почек и печени, онкологические заболевания, психические заболевания, которые могли затруднять оценку проводимой терапии, прием препаратов, влияющих на частоту сердечных сокращений, препаратов a-липоевой кислоты в течение 4 нед до включения программы, прием Кокарнита в течение 4 нед до включения в исследование, наличие противопоказаний для назначения Кокарнита. Контрольную группу (30 человек) составили практически здоровые лица в возрасте 39,8±4,2 года. Все пациенты исследуемой группы получали Кокарнит 1 раз в сутки внутримышечно в дозе 2 мл на протяжении 9 дней ежедневно, затем еще 3 инъекции по 2 мл через день в условиях дневного стационара. Основными критериями эффективности исследуемого препарата было изменение динамики симптоматики по 5 стандартным тестам D.Ewing и изменения параметров вариабельности сердечного ритма по данным Холтеровского мониторирования. Также использовали второстепенные показатели: динамика оценки общего клинического впечатления по опроснику GSIC (Global Clinical Impression of change) и частоту побочных эффектов от применения препарата Кокарнит. Пациентов наблюдали в течение 15 дней, при 2 визитах: первый, базовый (включение в исследование); второй, через 15 дней от начала терапии. Во время всех визитов пациенты были оценены по тестам D.Ewing и определена ВСР. На первом и втором визитах были проведены общий анализ крови и биохимический, характеризующие функции печени и почек. На втором визите оценивали эффективность лечения по шкале GCIC (значительное улучшение, умеренное улучшение, небольшое улучшение, без динамики, небольшое ухудшение, умеренное ухудшение, значительное ухудшение), наличие побочных эффектов от лечения. Оценка по тестам D.Ewing [11] включала: • Изменение частоты сердечных сокращений (ЧСС) при медленном глубоком дыхании (6 в 1 мин). Наблюдаемое в норме ускорение ЧСС на вдохе и урежение на выдохе исчезает по мере прогрессирования недостаточности парасимпатической иннервации сердца. Разница между минимальной и максимальной ЧСС в 10 ударов и менее свидетельствует о нарушении парасимпатической иннервации сердца. • Тест 30:15. Тест основан на учащении ЧСС при вставании с максимальным значением к 15-му удару с последующим урежением ритма с минимальным значением к 30-му удару. • Тест Вальсальвы. При повышении внутрилегочного давления (пациент натуживается - дыхание в мундштук, соединенный с манометром, с целью поддержания давления в спирометре на уровне 40 мм рт. ст. в течение 10-15 с) в норме ЧСС увеличивается с последующей компенсаторной брадикардией. При нарушении парасимпатической регуляции сердечной деятельности этот феномен не выявляется. • Тест Шелонга (ортостатическая проба). Пациент спокойно лежит на спине в течение 10 мин, после чего измеряется артериальное давление (АД). Затем пациент встает, и АД измеряется на 2, 4, 6, 8 и 10-й минуте. Отмечается снижение систолического АД (САД). • Проба с изометрической нагрузкой. При сжатии динамометра в течение 3 мин до 1/3 максимальной силы руки отмечается подъем диастолического АД (ДАД). При анализе состояния вегетативной кардиоваскулярной иннервации использовали тесты D.Ewing, которые интерпретировали по балльной шкале (табл. 1). ВСР анализировалась во временной и частотной областях как при 5-минутной, так и при суточной регистрации кардиоинтервалографии. Суточная регистрация ЭКГ проводилась на аппарате CardioTens фирмы Meditech. Во временной области изучались следующие показатели ВСР: длительность интервалов R-R, стандартное отклонение интервалов (SDNN), стандартное отклонение средних интервалов R-R среди всех NN-сегментов продолжительностью 5 мин (SDANN), cтандартное отклонение разницы последовательных интервалов NN (RMSSD), триангулярный индекс (HVR index), коэффициент вариации кардиоинтервалов (CV), амплитуда моды (Аmo), индекс напряженности регуляторных систем (SI) и циркадный профиль (ЦИ). В частотной области изучались следующие показатели ВСР: суммарная мощность спектра (ТР), мощность высокочастотной составляющей спектра (волны HF), мощность низкочастотной составляющей спектра (волны LF), индекс вагосимпатического баланса (LF/HF). Прогностически неблагоприятными изменениями ВСР считались снижение ТР, снижение мощности HF и возрастание мощности LF, а также увеличение их отношения. Для оценки переносимости физических нагрузок использовалась стандартная проба с 6-минутной ходьбой. Статистические расчеты проводились с использованием пакетов прикладных программ Statistica 10, Microsoft Excel. При анализе применялись методы описательной статистики (для количественных переменных вычислялись такие показатели, как n - количество значений в анализируемой совокупности данных; при нормальном распределении вычисляли среднее арифметическое (M), стандартное отклонение (σ), при описании признаков, не подчиняющихся закону нормального распределения, использовали медиану (Me), 25, 75-й перцентили, а для категориальных - частоту и долю в процентах). Критерий Крускала-Уоллиса (критерий H) применялся для оценки различий между выборками по уровню изучаемого признака. Критерий Вилкоксона (критерий Т) применялся для связанных выборок для сравнения показателей до и после лечения. При выполнении сравнений уровень значимости (р) был принят равным 0,05. Результаты исследования У всех больных СД 2, включенных в исследование, были выявлены клинические признаки ДАНС, наиболее частыми из которых были постоянная тахикардия, ортостатическая гипотензия, у большинства пациентов (82%) наблюдалась артериальная гипертензия. Также у обследованных пациентов наблюдали достоверное снижение временных показателей ВСР по сравнению с группой практически здоровых лиц (табл. 2). ЦИ у больных СД 2 составил 1,17±0,06. В течение суток у больных наблюдалась постоянная тахикардия без ночного снижения пульса. При этом ЦИ частоты сердечных сокращений у пациентов в большинстве случаев - 63% был ригидным, что ассоциировалось с неблагоприятным сердечно-сосудистым прогнозом (ЦИ<1,2), в 21% случаев - незначительно сниженным (ЦИ=1,2-1,23) и только у 16% - нормальным (ЦИ=1,24-1,42). У больных также отмечалось снижение спектральных показателей ВСР по сравнению с группой контроля. При этом в большей степени отмечалось снижение показателей, характеризующих парасимпатический тонус вегетативной нервной системы (ВНС); рис. 1. Также у больных в положении «лежа» отмечалось достоверное (p<0,05) подавление активности парасимпатического отдела ВНС, что проявилось достоверным снижением показателей SDNN, CV и увеличением Amo, SI. Спектральный анализ ВСР у больных СД 2 выявил как существенное уменьшение TP, так и мощности во всех исследуемых диапазонах (HF, LF). Совокупность указанных изменений ВСР свидетельствовала о повышении риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больных СД 2. Анализ показателей кардиоинтервалографии во время активной ортостатической пробы обнаружил прогрессирующее снижение ВСР, уменьшение эфферентной парасимпатической активности и возрастание эфферентных симпатических влияний на синусовый узел сердца у пациентов с СД. Это проявлялось достоверным снижением показателей SDNN соответственно на 39,6% (p<0,05). Спектральный анализ ВСР в ортостазе у больных СД выявил как достоверное уменьшение TP соответственно на 66,9% (p<0,05), так и мощности в диапазонах мощности HF и LF соответственно на 114,7 и 154,2% (p<0,05). Таким образом, отличительной особенностью реакций больных СД 2 на активную ортостатическую пробу являлось дальнейшее нарастание изменений ВСР, выявленное в условиях покоя, что свидетельствовало об усилении дисбаланса симпатической и парасимпатической нервной регуляции. Анализ представленных данных свидетельствовал о высокой распространенности нарушений ВСР у пациентов с СД 2. С целью коррекции метаболических нарушений к стандартной терапии СД был добавлен препарат Кокарнит. Оценка эффективности препарата проводилась через 15 дней лечения. Все пациенты, включенные в данное исследование, завершили его, не указав каких-либо субъективных нежелательных эффектов. Через 15 дней приема Кокарнита больные были опрошены по опроснику GSIC, предусматривающему оценку пациентом общего клинического впечатления об изменении его функционального состояния. Так, подавляющее большинство пациентов (84%) отметили улучшение своего самочувствия в той или иной степени. Среди них умеренный эффект (явное улучшение, частичная ремиссия симптомов) указали 28% больных, остальные 56% оценили эффект как минимальный (незначительное улучшение, которое не изменяло потребности пациента в лечении). Больных, отметивших ухудшение состояния на фоне приема Кокарнита, не было. На втором визите с целью оценки безопасности проводимой терапии у всех пациентов были проведены общеклинический и биохимический анализы крови, которые не выявили случаев ухудшения гликемического контроля и показателей функции печени и почек. На фоне терапии препаратом Кокарнит, наблюдалось нормализация ЦИ. Через 15 дней лечения ЦИ у больных СД составил 1,21±0,04; p<0,05. При этом нормальный ЦИ выявлялся у 44% пациентов, у 32% отмечался незначительно сниженный и у 24% - ригидный. Данное лечение приводило к уменьшению исходного значительного подавления активности парасимпатического отдела ВНС в положении «лежа», что проявилось достоверным увеличением показателей SDNN на 13% (р<0,05), CV - на 21% (p<0,05) и уменьшением Аmo на 20% (р<0,05), SI - на 16% (р<0,05). Спектральный анализ ВСР после применения препарата выявил как достоверное повышение TP на 12% (p<0,05), так и мощности во всех исследуемых диапазонах HF на 38%, LF - на 19% (p<0,05). Совокупность указанных изменений ВСР на фоне терапии Кокарнитом свидетельствовало о способности данного препарата существенно снижать риск потенциальных сердечно-сосудистых осложнений. Аналогичная динамика изменений показателей ВСР под влиянием препарата Кокарнит была выявлена и в положениях «стоя». Анализ изменений показателей кардиоинтервалографии после лечения во время активной ортостатической пробы выявил повышение ВСР, эфферентной парасимпатической активности и снижение эфферентных симпатических влияний на синусовый узел. Это проявлялось достоверным повышением показателей SDNN на 37,4% (p<0,05), CV - на 32,2% (p<0,05) и уменьшением Аmo на 23,4% (p<0,05), SI - на 18,9% (p<0,05). Спектральный анализ ВСР в ортостазе после лечения Кокарнитом выявил как достоверное повышение ТР на 51,8% (p<0,05), так и мощности в диапазонах HF и LF соответственно на 41,1 и 34,2% (p<0,05). У всех больных СД были выявлены нарушения вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы по результатам тестов D.Ewing, по сравнению с показателями контрольной группы (рис. 2). Значение тестов D.Ewing в исследуемой группе больных до лечения составило 7,1±1,4 балла, а в группе контроля 0,7±0,2 балла (p<0,05). После 15-дневного курса терапии, включавшей инъекции Кокарнита, показатели вегетативной иннервации улучшились по сравнению с исходными и составили 4,2±0,7 балла (р<0,05), однако оставались достоверно выше контрольных значений. Таким образом, назначение препарата Кокарнит больным СД 2 привело к значительному улучшению показателей ВСР, переносимости физических нагрузок и тенденции к нормализации показателей, характеризующих реактивность сердечно-сосудистой системы во время функциональных нагрузочных проб. При этом препарат не оказывал достоверного влияния на уровень АД и продемонстрировал хорошую переносимость. Выводы 1. Применение препарата Кокарнит у болных СД 2 в течение 15-дневного курса безопасно, не вызывает побочных эффектов и улучшает общее клиническое впечатление пациентов по шкале GCIC. 2. Использование препарата Кокарнит оказывает благоприятное влияние на показатели кардиоваскулярной вегетативной иннервации, что проявляется в улучшении результатов, по данным тестов D.Ewing. 2. Терапия Кокарнитом способствует увеличению вариабельности сердечного ритма, что проявляется увеличением его временных и спектральных показателей по данным Холтеровского мониторирования. 3. Препарат Кокарнит при введении 1 раз в сутки внутримышечно в дозе 2 мл на протяжении 9 дней ежедневно, затем еще 3 инъекции по 2 мл через день может быть рекомендован пациентам для лечения проявлений ДАНС.

About the authors

E. S Krutikov

S.I.Georgievsky Medical Academy V.I.Vernadsky Crimean Federal University

Email: nephrostar@yandex.ru
295006, Russian Federation, Simferopol, bul. Lenina, d. 5/7

V. A Tsvetkov

S.I.Georgievsky Medical Academy V.I.Vernadsky Crimean Federal University

295006, Russian Federation, Simferopol, bul. Lenina, d. 5/7

S. I Chistyakova

S.I.Georgievsky Medical Academy V.I.Vernadsky Crimean Federal University

295006, Russian Federation, Simferopol, bul. Lenina, d. 5/7

References

Supplementary files