Crohn's disease: modern aspects of anticytokine therapy

Full Text

Болезнь Крона (БК) - хроническое, рецидивирующее заболевание желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) неясной этиологии, характеризующееся трансмуральным, сегментарным, гранулематозным воспалением с развитием местных и системных осложнений. БК наиболее часто поражает терминальный отдел подвздошной кишки или илеоцекальную область, но может встречаться во всех отделах ЖКТ [1]. БК является мультифакториальной болезнью, возникающей у лиц с отягощенной наследственностью при взаимодействии факторов окружающей среды и микрофлоры кишечника под влиянием неизвестного триггерного фактора (инфекции, стресс и др.) [2]. В настоящее время этиология заболевания остается невыясненной, а патогенез имеет иммуноопосредованный механизм, сопровождающийся активацией клеточного и гуморального звена иммунитета. Нарушение иммунного ответа приводит к дисбалансу в цитокиновой сети, который проявляется гиперпродукцией провоспалительных цитокинов (интерлейкина-1, интерлейкина-2, интерлейкина-6, интерлейкина-8, интерлейкина-12, фактора некроза опухоли a - ФНО-a, интерферона и др.) [3]. Ведущее значение в патогенезе БК в настоящее время придают одному из наиболее активных провоспалительных цитокинов - ФНО-a. Он синтезируется моноцитами-макрофагами, Т-лимфоцитами и нейтрофилами. ФНО-a индуцирует клеточную пролиферацию и дифференцировку, влияет на клеточную адгезию и стимулирует цитокиновые сигналы экспрессии генов. У пациентов с БК обнаруживали увеличение количества ФНО-продуцирующих клеток в стенке кишечника [4]. Целями лечения БК являются достижение и поддержание стойкой клинико-эндоскопической ремиссии, снижение частоты осложнений и хирургических вмешательств [5]. В связи с этим выбор адекватного метода терапии должен опираться на соотношение эффективности и безопасности каждого отдельного препарата и их комбинации, предыдущего ответа на лечение (особенно когда речь идет о рецидиве, стероидзависимом или стероидрезистентном заболевании), а также на наличие внекишечных проявлений и осложнений. Разные препараты высвобождаются в различных участках ЖКТ, поэтому могут иметь локализованное действие (месалазин, будесонид). Также на выбор терапии влияют локализация поражения, тяжесть атаки и течение заболевания, в связи с чем к подбору препарата в каждом конкретном случае подходят индивидуально [6]. Основой терапии БК остается консервативная тактика, а хирургическое вмешательство проводится только в случае развития осложнений или неэффективности патогенетического лечения [7, 8]. В качестве базисных патогенетических средств используются топические (аминосалицилаты) и системные (кортикостероиды) ингибиторы воспаления, иммуносупрессоры (азатиоприн, 6-меркаптопурин, циклоспорин) [9, 10]. Эти группы препаратов используют для проведения индукции и поддержания ремиссии. Для ее индукции в зависимости от локализации и тяжести поражения применяют кортикостероиды, препараты 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК, хотя их эффективность ограничена) [11], антибактериальные препараты (их роль тоже недостаточно ясна) [12], иммуносупрессоры и биологическую терапию. Для поддержания ремиссии основными препаратами являются иммуносупрессоры [13] и биологические препараты, а применение препаратов 5-АСК ограничено [6]. Результаты большого когортного исследования, проведенного в Скандинавии [15], свидетельствуют о том, что среди всех пациентов, получавших лечение препаратами 5-АСК и кортикостероидами, у 13% достигнута стойкая ремиссия, у 20% возникло обострение в течение года после терапии, у 67% заболевание приобрело хроническое, часто рецидивирующее течение, у 5% - непрерывное. Недостаточная эффективность базисной терапии оправдывает применение нового метода лечения БК - иммуномодуляции с использованием антицитокиновой стратегии, направленной на блокаду отдельных медиаторов воспаления [9, 10, 16, 17]. В отличие от других противовоспалительных препаратов моноклональные антитела к ФНО-a селективно ингибируют этот важнейший элемент воспалительной реакции, что, в свою очередь, вызывает активацию системы комплемента и через механизм антителозависимой цитотоксичности приводит к лизису клеток воспалительного инфильтрата [1, 14, 18, 19]. При недостаточно эффективной терапии БК прогрессирует из воспалительной неосложненной формы в осложненную (стриктурирующую или пенетрирующую), поэтому наиболее важной задачей представляется подбор результативной терапии с момента диагностики заболевания. В настоящее время существуют две стратегии лечения (терапии): step-up- и top-down-терапия. Step-up-терапия предполагает начало лечения с кортикостероидов и препаратов 5-АСК, а при их неэффективности - дополнительное назначение иммуносупрессоров и биологических препаратов, в то время как top-down-терапия с них начинается [19]. Тем не менее продолжает обсуждаться вопрос о том, какая из терапевтических стратегий предпочтительнее. К биологическим препаратам из группы блокаторов цитокинов, которые наиболее часто применяются в клинической практике, относятся блокаторы ФНО-a). Ингибирование ФНО-a является эффективным терапевтическим направлением для пациентов с БК, не поддающейся другому лечению [20]. В большинстве стран Европы для терапии БК зарегистрированы два препарата из группы блокаторов ФНО-a - инфликсимаб и адалимумаб [21], которые являются моноклональными антителами к ФНО-a. Инфликсимаб представляет собой химерные антитела, состоящие из человеческого и мышиного компонентов, предназначенные для внутривенного введения, адалимумаб - полностью человеческие моноклональные антитела, которые вводят подкожно [22]. Механизм действия до конца не ясен, однако известно, что в силу особенностей строения эти препараты различаются по фармакокинетическим и фармакодинамическим свойствам [23]. Применение инфликсимаба приводит к быстрому уменьшению клинических проявлений и заживлению слизистой оболочки кишечника [24]. Результаты первого плацебо-контролируемого двойного слепого рандомизированного исследования инфликсимаба у 108 больных со среднетяжелой и тяжелой формой БК были опубликованы еще в 1997 г. [25]. Действие препарата проявлялось в первые 2 нед применения; в основной группе улучшение через 4 нед после первой инфузии препарата наблюдалось у 82% пациентов, что достоверно выше, чем у больных из группы плацебо. Важнейшим этапом в изучении не только эффективности, но и безопасности поддерживающей терапии инфликсимабом у пациентов с БК стало многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование ACCENT I, в которое были включены 573 пациента со среднетяжелыми и тяжелыми формами заболевания, резистентными к стандартному лечению [26]. Всем больным проводилась инфузия инфликсимабом в дозе 5 мг/кг. Через 2 нед на лечение ответили 335 (58%) пациентов, которых рандомизировали на три группы: больные 1-й группы (n=110) в последующем получали инфузии плацебо, 2-й группы (n=113) - инфликсимаб в дозе 5 мг/кг, 3-й группы - инфликсимаб в дозе 5 мг/кг через 2 и 6 нед, а далее по 10 мг/кг. Инфузии проводились каждые 8 нед в течение 1 года. Через 30 нед частота ремиссии во 2 и 3-й группах составила 44 и 45% соответственно, что было достоверно выше, чем при использовании плацебо (21%). Сходные результаты были получены и через 54 нед, причем процент пациентов, прекративших прием глюкокортикостероидов и находившихся в состоянии ремиссии, в группе инфликсимаба значительно превышал долю больных в группе плацебо и составил 29 и 9% соответственно. При проведении эндоскопических обследований обнаружено, что регулярные инфузии инфликсимаба каждые 8 нед обеспечивали сохранение заживления слизистой оболочки кишечника у 50% пациентов. Эффективность антицитокиновой терапии инфликсимабом при свищевой форме БК была изучена в многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании ACCENT II [27]. В исследование были включены 292 больных с единичными или множественными открытыми кишечно-кожными свищами, сохранявшимися в течение по крайней мере 3 мес; несмотря на лечение стандартными средствами, на индукционную терапию инфликсимабом ответили 195 (69%) пациентов. Частота закрытия всех свищей через 2 нед составила 31%, через 6 нед - 43% и через 14 нед - 48%. REACH (Registration, Evaluation and Authorisation of CHemicals) было первым многоцентровым исследованием эффективности и безопасности применения инфликсимаба у детей, больных БК [28]. В исследовании приняли участие 112 детей со среднетяжелой и тяжелой формами заболевания. Всем пациентам проводился индукционный курс инфликсимаба в дозе 5 мг/кг по схеме 0-2-6 нед. При наличии ответа на терапию через 10 нед больных рандомизировали и продолжали инфузии каждые 8 или 12 нед. Через 10 нед клинический ответ был получен у 88,4% пациентов, в том числе клиническая ремиссия - у 58,9%. При регулярных инфузиях каждые 8 нед через 54 нед клинический ответ сохранялся у 64,5% больных, а ремиссия - у 55,8%. Увеличение длительности интервала между инфузиями до 12 нед привело к ухудшению результатов лечения: частота клинического ответа и ремиссии составила 33,3 и 23,5% соответственно. Это исследование подтвердило высокую эффективность терапии инфликсимабом у детей с БК. Результаты многоцентровых рандомизированных исследований доказали высокую эффективность и безопасность инфликсимаба у больных, в том числе у детей с БК. Согласно консенсусу ЕССО (European Crohn's and Colitis Organisation - Европейская онкологическая организация) и рекомендациям детской сессии Российской группы по изучению воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) инфликсимаб действен как в индукции ремиссии, так и в поддержании ремиссии при БК. Показаниями к назначению антицитокиновой терапии инфликсимабом являются среднетяжелые и тяжелые стероидзависимые и стероидрезистентные формы БК. Стандартом антицитокиновой терапии является внутривенное введение инфликсимаба в дозе 5 мг/кг по схеме 0-2-6 нед (индукционный курс), далее каждые 8 нед с целью пролонгирования ремиссии. При нерезультативности терапии возможны повышение дозы инфликсимаба до 10 мг/кг и сокращение интервалов между инфузиями до 6 нед. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании CLASSIC I сравнивали эффективность разных режимов индукционного курса адалимумаба с группой плацебо [29]. Пациенты со среднетяжелым и тяжелым течением БК, ранее не получавшие анти-ФНО-терапии (299 человек), были рандомизированы на 4 группы. В каждой из них больные получали подкожные инъекции на 0 и 2-й неделе, но в разных дозировках: 160/80, 80/40, 40/20 мг или плацебо. Первичной конечной точкой была частота ремиссии на 4-й неделе (оценивали как индекс CDAI - Clinical Disease Activity Index менее 150). Частота ремиссии составила 36 (р=0,001), 24 (р=0,06), 16 (р=0,36) и 12% в группе плацебо соответственно. В исследование CLASSIC II вошли 276 пациентов из исследования CLASSIC I [30]. Все они получали 40 мг адалимумаба на 0-й (4-й неделе предыдущего исследования) и 2-й неделе. Далее 55 больных, находившихся в состоянии ремиссии, на 0 и 4-й неделе рандомизировали на три группы: адалимумаб - 40 мг через 1 нед, 40 мг каждую неделю и плацебо в течение 56 нед. Пациенты, не достигшие ремиссии на 0 и 4-й неделе, получали 40 мг адалимумаба через 1 нед. Если не наблюдалось ответа, больные могли получать 40 мг каждую неделю. Если у рандомизированных пациентов обнаруживался рецидив, они могли быть переведены в открытое исследование и получать 40 мг адалимумаба каждую неделю. Первичной конечной точкой считали ремиссию к 56-й неделе. Из 55 больных, рандомизированных на 4-й неделе, к 56-й неделе в ремиссии оставались 79% пациентов, получавших 40 мг через 1 нед, и 83% - принимавших 40 мг каждую неделю (в группе плацебо - 44%); р<0,05. В открытое исследование всего были включены 204 пациента, из них к 56-й неделе ремиссия наблюдалась в 93 (46%) случаях. Несмотря на то что прямое сравнение результатов этих исследований некорректно, их данные свидетельствуют о сходной эффективности двух препаратов. Это подтверждается результатами когортного исследования C.Kestens и соавт. [21], которые провели прямое сравнение данных двух препаратов. Авторы показали, что при первичном назначении инфликсимаб и адалимумаб по эффективности не отличаются. В исследование были включены 200 пациентов, ранее не получавших биологическую терапию. Они были разделены на две группы: 100 человек получали инфликсимаб и 100 - адалимумаб в стандартных режимах. При сравнении двух групп больных с равными исходными параметрами (длительность течения, пол, возраст, активность по Монреальской классификации) через 1 год терапии показана 62 и 65% эффективность у пациентов, получавших инфликсимаб или адалимумаб соответственно, и 41 и 49% - через 2 года после начала терапии. При комбинированном лечении с иммуносупрессорами ответ отмечался чаще только в группе инфликсимаба (р=0,03). В исследовании F.Zorzi и соавт. [31] также показано отсутствие статистически значимых отличий эффективности инфликсимаба и адалимумаба. Исследование проводили с участием 93 пациентов с БК, ранее не получавших анти-ФНО-терапию, которые были разделены на две группы: 44 больных получали инфликсимаб, 49 - адалимумаб. Через 54 нед наблюдения клиническая ремиссия отмечена в 74% случаев, ответ - в 3%, ухудшение состояния - в 13%, потеря ответа - в 10% в группе инфликсимаба, а в группе адалимумаба клиническая ремиссия наблюдалась у 73% больных, ответ - у 2%, ухудшение состояния - у 17%, потеря ответа - у 8%. Ремиссией считали индекс CDAI<150, ответом - снижение индекса на 70 единиц, потерей ответа - рецидив через 2 нед и более после предыдущего введения. Полученные в многочисленных исследованиях данные обобщены в Консенсусе ECCO по болезни Крона (2010 г.), где указано, что разные анти-ФНО-препараты имеют одинаковую эффективность и их выбор может определяться местными рекомендациями, доступностью препарата и предпочтениями пациентов [6]. В ходе лечения может возникнуть первичная и вторичная неэффективность терапии. В отличие от первичной неэффективности терапии (больные не отвечают на индукционный курс биологическим препаратом) вторичная неэффективность возникает, когда пациент, изначально ответивший на биологический агент, со временем его теряет [32]. Возникают трудности, поскольку на данный момент термин «ускользание эффекта» недостаточно определен. Нет единой договоренности в том, сколько должен длиться первичный ответ, чтобы появившиеся после него симптомы считать вторичной потерей ответа или «ускользанием эффекта». Первичное отсутствие ответа определяется в конце индукционного курса. В связи с этим логично и практично было бы отсчитывать время появления симптомов с этой точки у пациентов, которые завершили индукционный курс и ответили на него. Однако на практике вторичная потеря ответа рассматривается с первого введения поддерживающего курса, т.е. через 8 нед после последнего введения индукционного курса для инфликсимаба и через 2 нед после последнего введения индукционного курса адалимумаба [33]. Рабочая группа ЕССО определяет потерю ответа как возобновление симптомов, которое можно подтвердить, например, изменением индекса активности БК CDAI>70 единиц [34]. По разным данным, примерно у 40% пациентов независимо от выбранного биологического агента возникает «ускользание эффекта», требующее изменения режима введения, смены одного анти-ФНО-препарата на другой, дополнительной медикаментозной терапии или хирургического вмешательства [35]. В большинстве случаев «ускользание эффекта» принято считать рецидивом заболевания на фоне поддерживающего курса при наличии первичного клинического ответа на данную терапию. Однако на практике возможны два варианта развития событий: 1) ухудшение состояния на фоне анти-ФНО-терапии: возобновление симптомов, которые, возможно, связаны с активностью ВЗК; 2) «ускользание эффекта» анти-ФНО-терапии: возобновление симптомов, связанных с воспалительной активностью ВЗК на фоне анти-ФНО-терапии, которые являются достаточно тяжелыми и длительными и требуют изменения режима иммуномодуляторов или хирургического вмешательства в объеме резекции воспаленного участка кишки; в связи с этим активность ВЗК должна быть подтверждена лабораторными, эндоскопическими, гистологическими и визуализационными методами; пациенты с таким «ускользанием эффекта» далее делятся на две группы: тех, кто ответит на оптимизацию режима введения и дозы, и тех, кому потребуется заменить препарат [33]. Чаще всего переход с одного препарата на другой связан именно с «ускользанием эффекта» или первичной неэффективностью терапии. В ряде исследований показана результативность адалимумаба при наличии «ускользания эффекта» от инфликсимаба. A.Oussalah описана эффективность лечения адалимумабом в течение 3 лет у больных, устойчивых к терапии инфликсимабом, и пациентов с «ускользанием эффекта» [36]. В это исследование были включены 53 пациента с БК. Эффективным считалось лечение, при котором не возникло «ускользания эффекта», не было зафиксировано побочных действий и не потребовалось серьезного хирургического вмешательства. Клинический ответ отмечен у 77,2; 67 и 50,8% больных на 26, 52 и 130-й неделе соответственно. Хирургическое вмешательство не потребовалось 82,5% пациентов через 26, 52 и 130 нед. Побочные действия обнаружены у 58,5% больных, однако к прекращению терапии это привело только в 17% случаев. Имеются также аналогичные исследования применения инфликсимаба при неэффективности адалимумаба. В исследованиях M.Chaparrо показано, что инфликсимаб эффективен у больных, которые прекратили терапию адалимумабом из-за развития побочных действий препарата или «ускользания эффекта» [37]. Все пациенты, прекратившие терапию адалимумабом в связи с «ускользанием эффекта» или развитием побочных действий, ответили на лечение инфликсимабом и оставались в стадии ремиссии в течение всего наблюдения. Двое из них вновь отметили нежелательные явления. В свою очередь ни у одного из больных, прекративших терапию адалимумабом в связи с частичным ответом, ремиссия достигнута не была. На сегодняшний день опыт применения биологической терапии в зарубежной и российской практике позволяет утверждать, что инфликсимаб действен как для индукции, так и поддержания ремиссии. Терапия инфликсимабом не только позволяет достичь нормализации клинико-лабораторных показателей, но и обеспечивает полное заживление слизистой оболочки кишечника. Таким образом, представленные данные свидетельствуют о том, что применение антицитокиновых препаратов при БК является эффективным методом терапии в поддержании стойкой клинико-эндоскопической ремиссии, снижении частоты осложнений и хирургических вмешательств. Исходя из данных, полученных при многочисленных многоцентровых рандомизированных исследованиях, инфликсимаб и адалимумаб имеют одинаковую эффективность, как в индукции ремиссии, так и для поддержания ремиссии. Выбор этих препаратов может определяться местными рекомендациями, доступностью препарата и предпочтениями пациентов. Эффективность любого из данных препаратов ниже при переходе с одного на другой, чем при первичном их назначении. Если переход связан с «ускользанием эффекта», то он оправдан, так как способствует продолжению терапии и помогает избежать осложнений и хирургических вмешательств, в то время как при результативности одного антицитокинового препарата переход на другой нецелесообразен. В настоящее время в связи с тем, что нет достаточных данных, касающихся механизмов действия и предикторов терапевтического ответа на биологическую терапию, назначение и смену биологического препарата следует осуществлять на основании показаний.

About the authors

V. A Akhmedov

Omsk State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: v_akhmedov@mail.ru
644099, Russian Federation, Omsk, ul. Lenina, d. 12

I. N Orlov

Omsk State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: igororlov1993@mail.ru
644099, Russian Federation, Omsk, ul. Lenina, d. 12

O. V Gaus

Omsk State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

644099, Russian Federation, Omsk, ul. Lenina, d. 12

References

Supplementary files