Diuretics in the treatment of arterial hypertension. What's new?

Full Text

В течение многих лет в зарубежных и отечественных рекомендациях по диагностике и лечению артериальной гипертонии (АГ) в число основных противогипертензивных препаратов наряду с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторами рецепторов ангиотензина II, блокаторами кальциевых каналов и b-адреноблокаторами (b-АБ) входят диуретики [1-3]. О роли диуретиков можно судить по определению резистентной гипертонии как АГ, сохраняющейся, несмотря на прием 3 и более препаратов, один из которых диуретик [1], и, соответственно, изменившимся подходам к лечению резистентной и неконтролируемой АГ, предполагающим обязательное применение диуретиков [4]. По «месту действия» в нефроне диуретики делят на петлевые (действуют на уровне восходящего отдела петли Генле), тиазидные и тиазидоподобные (действуют на начальную часть дистального канальца), калийсберегающие (действуют на конечную часть дистального канальца). Тиазидные диуретики Наиболее часто назначаемыми при АГ тиазидными диуретиками являются гидрохлоротиазид и хлорталидон, а также тиазидоподобный препарат индапамид. В течение ряда лет тиазидные диуретики остаются препаратами выбора у пожилых пациентов с изолированной систолической АГ. Их способность снижать уровень систолического артериального давления (АД) и, что особенно важно, риск развития сердечно-сосудистых осложнений продемонстрирована в ряде многоцентровых крупномасштабных плацебо-контролируемых исследований, таких как SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program), STOP-Hypertension (Swedish Trial in Old Patients with Hypertension), ALLHAT (The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial). В исследовании SHEP на фоне антигипертензивной терапии у пожилых пациентов с изолированной систолической АГ было показано снижение частоты развития инсультов на 36%, ишемической болезни сердца - на 27%, застойной сердечной недостаточности - на 49%, всех сердечно-сосудистых осложнений - на 32% [5]. В исследовании STOP-Hypertension гипотензивная терапия, проводимая в течение 1-4 лет b-АБ или диуретиками, привела в сравнении с плацебо к достоверному снижению общей смертности на 43% [6]. В исследовании ALLHAT сравнили эффективность блокатора кальциевых каналов (амлодипин), ингибитора АПФ (лизиноприл) и диуретика (хлорталидон) в отношении снижения сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ. По первичной конечной точке (смерть от ишемической болезни сердца и нефатальные инфаркты миокарда) различий между 3 группами не было. Однако хлорталидон оказался эффективнее лизиноприла в плане снижения риска развития инсульта, эффективнее лизиноприла и амлодипина в отношении частоты развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) [7]. По данным проведенного в 2009 г. Кохрановского метаанализа 19 клинических исследований, применение диуретиков в качестве стартовой терапии АГ достоверно снижало смертность (относительный риск - ОР 0,89), развитие инсульта (ОР 0,63), инфаркта миокарда (ОР 0,84) и других сердечно-сосудистых осложнений (ОР 0,70) [8]. В настоящее время в России наиболее часто в виде монотерапии или в составе фиксированных комбинаций назначается гидрохлоротиазид. Как известно, диуретики, особенно при назначении их в больших дозах, способны вызвать нарушение электролитного баланса (гипокалиемия и гипомагниемия), углеводного, липидного и пуринового обмена, в связи с чем при их назначении необходимо контролировать уровень электролитов, глюкозы, липидов, мочевой кислоты. При лечении высокими дозами тиазидных диуретиков может развиваться гипокалиемия с увеличением риска развития желудочковой экстрасистолии и, соответственно, повышением риска внезапной смерти среди больных АГ с ЭКГ-признаками гипертрофии левого желудочка. Поэтому при лечении АГ не рекомендуется превышать дозу гидрохлоротиазида 12,5-25 мг, хлорталидона - 12,5-25 мг, индапамида - 1,25-2,5 мг. Необходимо помнить, что подагра является абсолютным, а гиперурикемия (встречается почти у 1/4 страдающих АГ) - относительным противопоказанием к назначению диуретиков. Среди тиазидоподобных диуретиков особое место занимает индапамид, который в отличие от гидрохлоротиазида оказывает минимальное действие на уровень калия, глюкозы, общего холестерина и триглицеридов. Кроме того, индапамид позиционируется как препарат, обладающий сосудорасширяющим действием, антипротеинурической активностью и способностью уменьшить гипертрофию левого желудочка. Антагонисты альдостерона Антагонисты альдостерона (спиронолактон) показаны при гиперальдостеронизме и при сочетании АГ с ХСН. Как правило, избыточная секреция альдостерона сопровождается гипокалиемией, что является основным фактором при скрининге больных на первичный гиперальдостеронизм. Неконтролируемая АГ нередко бывает связана с гиперпродукцией альдостерона, в этом случае включение спиронолактона в схемы комбинированной антигипертензивной терапии позволяет добиться достоверного снижения АД. Не случайно в исследовании ASCOT-BPLA одним из дополнительных противогипертензивных препаратов был спиронолактон [9]. Петлевые диуретики До недавнего времени петлевые диуретики и прежде всего фуросемид использовались при АГ лишь в особых ситуациях: при гипертонических кризах, тяжелой хронической почечной недостаточности (ХПН), когда заведомо неэффективен гидрохлоротиазид. Однако после появления петлевого диуретика торасемида стало возможным ожидать расширения области их применения. Торасемид по сравнению с фуросемидом обладает лучшими фармакокинетическими параметрами: более высокой биодоступностью (75-100%), не зависящей от приема пищи, и более продолжительным периодом полувыведения по сравнению с фуросемидом [10]. Изучение эффективности торасемида при АГ было начато более 25 лет назад. При приеме 2,5-5 мг торасемида было обнаружено постепенное снижение АД с достижением максимального антигипертензивного эффекта через 12 нед приема препарата; при этом число респондеров среди лиц с АГ 1 и 2-й степени составляло 60-90%. По данным I.Achhammer и соавт., изучавшего антигипертензивную активность торасемида в дозе 2,5-5 мг/сут в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у 147 больных АГ, через 12 нед терапии диастолическое АД нормализовалось у 46-50% больных в группе, получавших торасемид, по сравнению с 28% у больных, получавших плацебо [11]. В исследовании P.Baumgart и соавт. [12] больным АГ торасемид назначали в течение 48 нед, причем у половины больных лечение начиналось с дозы торасемида 2,5 мг/сут, у другой половины больных «стартовой» была доза торасемида 5 мг/сут. При недостаточной эффективности допускалось удвоение дозы. Существенных различий в эффективности торасемида в дозе 2,5 и 5 мг не отмечалось, что позволило авторам назвать дозу торасемида 2,5 мг/сут оптимальной для лечения АГ. По данным суточного мониторирования АД, при однократном в сутки применении торасемида снижение АД сохранялось в течение 24 ч [13]. Необходимо отметить, что гипотензивный эффект при применении торасемида развивается постепенно, без резкого снижения АД и без выраженного диуретического эффекта. Мягкий антигипертензивный эффект торасемида особенно важен у пожилых пациентов, у которых тиазидные диуретики иногда могут вызывать ортостатическое снижение АД. Антигипертензивная эффективность и переносимость торасемида (2,5 мг/сут) и индапамида (2,5 мг/сут) у больных АГ с диастолическим АД 100-110 мм рт. ст. оказалась сопоставимой [14]. К концу исследования (через 12 нед) у большинства пациентов в обеих группах отмечена нормализация АД. Серьезных побочных эффектов ни у больных, получавших торасемид, ни у больных, получавших индапамид, отмечено не было, но в группе индапамида уровень калия в крови оказался на 0,4 ммоль/л ниже по сравнению с группой торасемида. Следует отметить также, что при увеличении дозы индапамида до 5 мг/сут регистрировалось статистически достоверное повышение в крови уровней мочевой кислоты и глюкозы, т.е. в отличие от торасемида индапамид при увеличении дозы теряет свою метаболическую нейтральность. A.Reyes и соавт. [15] сравнили у больных тяжелой АГ эффективность 4 диуретиков: индапамида, гидрохлоротиазида, циклотиазида и торасемида, причем эти препараты были единственным антигипертензивным средством у этих больных в течение 8-12 нед. Торасемид и индапамид привели к большему снижению уровня АД, чем другие препараты в этом исследовании. При этом отмечено, что торасемид, в отличие от тиазидных диуретиков, не оказывал негативного влияния на уровень глюкозы в крови натощак. Таким образом, еще раз подтвердили, что торасемид в дозе 2,5-5 мг/сут по антигипертензивной активности не уступает гидрохлоротиазиду, хлорталидону и индапамиду. Влияние торасемида на уровень электролитов было сопоставимым с влиянием комбинации гидрохлоротиазида с калийсберегающим диуретиком триамтереном (рис. 1) [16]. При сравнении переносимости торасемида и гидрохлоротиазида в комбинации с триамтереном у больных АГ через 4 нед терапии частота побочных эффектов в группе гидрохлоротиазида оказалась почти в 2,5 раза вышe (рис. 2). В этом же исследовании было изучено влияние разных доз торасемида на углеводный и липидный обмен при длительном (48 нед) применении; достоверных сдвигов уровня глюкозы, холестерина липопротеидов низкой и высокой плотности при использовании 5 мг или 10 мг торасемида не обнаружено. В дозе 2,5 мг/сут торасемид оказывает гипотензивный эффект, сопоставимый с таковым у гидрохлоротиазида в дозе 25 мг; в отличие от гидрохлоротиазида, не влияя на уровень глюкозы и калия в сыворотке. У торасемида в дозе 2,5-5 мг по сравнению с индапамидом в дозе 2,5 мг метаболический профиль оказался также лучше: при одинаковом снижении уровня АД индапамид в большей степени снижал уровень калия, повышая, кроме того, уровень глюкозы и мочевой кислоты в плазме [17]. При недостаточном противогипертензивном эффекте монотерапии торасемидом его можно с успехом комбинировать с ингибиторами АПФ, блокаторами ангиотензиновых рецепторов, блокаторами кальциевых каналов, b-AB, т.е. с любым препаратом из числа основных противогипертензивных препаратов. А в одном из исследований даже приведены данные, свидетельствующие о возможности комбинации торасемида и гидрохлоротиазида [18]: при усилении натрийуретического действия указанной комбинации было отмечено уменьшение потерь с мочой калия и магния. Полагают, что антигипертензивное действие торасемида в определенной степени связано с ингибированием вазоконстрикторного действия тромбоксана А2 и увеличением высвобождения простациклина в сосудистой стенке, что выгодно отличает торасемид от фуросемида [19]. Кроме того, свою лепту в антигипертензивное действие торасемида вносит уменьшение содержания внутриклеточного кальция, как правило, повышенного при АГ [20]. Применение при ХПН Поскольку при АГ почки являются одним из органов-мишеней, у больных нередко встречается снижение клубочковой фильтрации (КФ), в том числе выраженное (КФ ниже 30 мл/ч), когда назначение тиазидных диуретиков не только неэффективно, но и может способствовать дальнейшему снижению скорости гломерулярной фильтрации. Напротив, петлевые диуретики увеличивают экскрецию натрия у больных прогрессирующей ХПН. Кроме того, доказана способность торасемида уменьшать протеинурию. При ХПН даже при снижении скорости КФ<10 мл/мин сохраняется действие торасемида, однако может потребоваться назначение препарата в больших дозах. Период полувыведения торасемида у больных ХПН по сравнению с лицами, имеющими нормальную функцию почек, не изменяется. Антиальдостероновое действие торасемида Принципиальным отличием торасемида от других петлевых диуретиков является наличие у него антиальдостеронового действия [21]. При этом значительно снижается риск потери калия с характерным для многих других диуретиков развитием гипокалиемии, способной повысить риск развития тяжелых нарушений ритма и ухудшить прогноз [22]. По данным K.Harada и соавт., через 3 мес после назначения торасемида отмечено достоверное снижение уровня альдостерона в плазме (рис. 3) [23]. В настоящее время установлено, что при АГ гораздо чаще, чем считалось ранее, выявляется так называемый идиопатический гиперальдостеронизм (в отсутствие аденомы надпочечников), который вносит свою лепту в повышение уровня АД. По данным крупного исследования G.Rossi и соавт. [24], распространенность у больных АГ идиопатического гиперальдостеронизма составляет 6,4%. Распространенность гиперальдостеронизма в значительной степени зависит от уровня АД. По данным L.Mosso и соавт. [25], у больных АГ 1-й степени частота гиперальдостеронизма составляет 2%, в то время как при АГ 3-й степени - 13,2% , т.е. возрастает в 6,5 раза. Как известно, выраженность гипертрофии левого желудочка коррелирует с уровнем альдостерона в крови [26]. С антиальдостероновым эффектом торасемида скорее всего связана его способность в значительной степени уменьшать выраженность гипертрофии и улучшать геометрию левого желудочка [27]. Коррекция гипертрофии левого желудочка у больных АГ позволяет улучшить долгосрочный прогноз у этой категории лиц. Есть основания полагать, что благодаря своему антиальдостероновому действию торасемид ингибирует синтез и, напротив, стимулирует деградацию в миокарде коллагена 1-го типа, как известно, способствующего повышению жесткости миокарда. В итоге торасемид уменьшает фиброз миокарда почти на 22% [28], что ведет к снижению частоты аритмий [29]. Антифибротический эффект торасемида является уникальным; этим эффектом не обладают ни индапамид, ни гидрохлоротиазид [30]. О.Н.Ткачева и соавт. изучили влияние торасемида 5-10 мг в комбинации с 10 мг эналаприла и 12-25 мг гидрохлоротиазида в комбинации с 10 мг эналаприла на электролитный баланс, углеводный, липидный и пуриновый виды обмена у женщин с неконтролируемой АГ в постменопаузальном периоде. Через 24 нед терапии было отмечено значительное снижение уровня калия и магния в группе гидрохлоротиазида (на 11 и 24% соответственно, p<0,05), в то время как в группе торасемида статистически значимых изменений уровня калия и магния выявлено не было. Торасемид не оказывал влияния на углеводный, липидный и пуриновый обмен, тогда как в группе тиазидного диуретика было зарегистрировано достоверное повышение индекса инсулинорезистентности и уровня мочевой кислоты. Интересно, что комбинация торасемида с эналаприлом по сравнению с комбинацией гидрохлоротиазида с эналаприлом в большей степени улучшала диастолическую функцию левого желудочка, что, по мнению авторов, может быть связано с антиальдостероновым действием торасемида [31]. Показано, что альдостерон за счет блокады эндотелиальной NO-синтазы и снижения, соответственно, образования оксида азота, нарушает функцию эндотелия [32]. Поэтому при назначении торасемида, обладающего антиальдостероновым действием, можно рассчитывать на улучшение функции эндотелия. Важно отметить, что торасемид в дозе 2,5-5 мг/сут, применяемый с целью снижения АД, не повышает активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, что является его несомненным преимуществом по сравнению с другими диуретиками. В целом при гиперальдостеронизме чаще обнаруживается и бывает более выраженным поражение органов-мишеней, чаще выявляются сердечно-сосудистые заболевания [33]. О роли спиронолактона в лечении резистентной АГ уже говорилось. Несомненно, в ряде случаев (у больных ХПН и гиперкалиемией, мужчин с гинекомастией в ответ на применение спиронолактона) альтернативным препаратом может быть торасемид. Таким образом, механизмы антигипертензивного действия торасемида многообразны: • натрийуретическое действие (уменьшение объема циркулирующей крови); • уменьшение концентрации внутриклеточного кальция (вазодилатация); • повышение высвобождения простациклина сосудистой стенкой (дополнительное сосудорасширяющее действие); • блокада продукции альдостерона; • уменьшение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы; • ингибирование образования тромбоксана А2. Антиальдостероновое действие выделяет торасемид среди других диуретиков и обеспечивает его эффективность, уникальные антифибротические свойства, стабильность уровня электролитов, метаболическую нейтральность и безопасность. В России торасемид зарегистрирован под названием Тригрим® (фармацевтическая компания «Акрихин»), выпускается в таблетках по 5 и 10 мг. Основные показания к применению Тригрима: отечный синдром различного генеза, включая ХСН, и АГ. В исследовании СТАРТ [Сравнительная оценка эффективности и безопасности Тригрим® (торасемид) и Арифон Ретард (индапамид) у больных АГ в слепом рандомизированном исследовании в параллельных группах] у больных АГ 1-2-й степени сравнили эффективность препаратов Тригрим® и Арифон Ретард (максимальная доза торасемида составляла 5 мг / сут, а индапамида ретард - 1,5 мг/сут) [34]. В исследовании приняли участие 60 больных АГ 1-2-й степени, 48 мужчин и 12 женщин (средний возраст 52±15 лет). Критериями эффективности были снижение систолического и диастолического АД при офисном измерении ниже 140 / 90 мм рт. ст., а при суточном мониторировании АД - ниже 130 / 80 мм рт. ст. Исследование продолжалось 12 нед. При сопоставимой итоговой эффективности у больных, получавших Тригрим®, быстрее достигался целевой уровень систолического и диастолического АД. Лечение ни в одной из групп не оказывало негативного влияния на липидный профиль, уровень гликемии и электролитный баланс. Результаты, по мнению авторов исследования, позволяют рекомендовать Тригрим® для более широкого использования в составе комбинированной терапии АГ и у пациентов особых групп (изолированная систолическая АГ и пожилые). Очевидно, что торасемид (Тригрим®) в «недиуретической» (2,5-5 мг/сут) дозе, плавно снижающий АД, с учетом его метаболической нейтральности и наличия антиальдостероновой активности, отсутствия влияния на электролитный баланс и положительного влияния на состояние органов-мишеней, а также прекрасной переносимости является перспективным препаратом для лечения АГ как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными препаратами.

About the authors

G. A Baryshnikova

Central State Medical Academy of department of Presidential affairs

Email: bargalan@mail.ru
121359, Russian Federation, Moscow, ul. Timoshenko, d. 21

S. A Chorbinskaia

Central State Medical Academy of department of Presidential affairs

121359, Russian Federation, Moscow, ul. Timoshenko, d. 21

References

Supplementary files