Topical issues of managing the diabetic polyneuropathy patients

Abstract

Diabetic neuropathy and neuropathic pain worsen the quality of life of patients with diabetes. Clinical heterogeneity diabetic polyneuropathy can be considered as the basis of algorithms and differential choice of treatment strategy.

Full Text

Khramilin_RGMU@mail.ru For citation: Khramilin V.N. Topical issues of managing the diabetic polyneuropathy patients. Consilium Medicum. 2016; 18 (9): 110-115. Число больных сахарным диабетом (СД) в мире растет с каждым годом и по прогнозам к 2040 г. достигнет 642 млн [21]. К сожалению, это еще означает и увеличение числа пациентов с осложнениями СД, среди которых диабетическая полинейропатия (ДПН) занимает лидирующие позиции. ДПН не только ухудшает качество жизни пациентов из-за развития болевой симптоматики, но и приводит к развитию синдрома диабетической стопы и является одной из ведущих причин госпитализации в России, что, безусловно, отражается на стоимости лечения данных пациентов [2]. В совместном согласительном документе (19th annual Diabetic Neuropathy Study Group of the European Association for the Study of Diabetes - NEURODIAB and the 8th International Symposiumon Diabetic Neuropathyin Toronto, Canada, 13-18 October 2009) предложено определять ДПН как симметричную сенсомоторную полинейропатию с поражением длинных нервных волокон (length-dependent polyneuropathy), развивающуюся в результате метаболических и микрососудистых нарушений на фоне хронической гипергликемии и факторов сердечно-сосудистого риска [32]. Данные о распространенности ДПН широко варьируют в зависимости от критериев диагностики и самого определения клинической дефиниции ДПН. Большинство исследователей сходятся во мнении, что распространенность ДПН в популяции больных СД составляет около 30-50% [13, 16, 24, 25, 31, 33, 34]. По данным Государственного регистра сахарного диабета, распространенность ДПН у больных СД типа 1 и 2 в Российской Федерации широко варьирует. Так, по данным на 2008 г., она составляла 42,93 и 26,07%, а по данным скрининга, достигала 56,04 и 59,5% для пациентов с СД типа 1 и 2 соответственно [4]. По данным, опубликованным в 2013 г., частота ДПН в регионах, где был проведен скрининг, в 2011 г. достигала 82,46% [3]. Следует отметить, что во многих зарубежных эпидемиологических исследованиях используется термин «клиническая полинейропатия», она включает только симптомных пациентов и не отражает истинной распространенности данного осложнения СД. Показательны результаты крупного эпидемиологического исследования, проведенного в Великобритании [7]. В ходе исследования были обследованы 15 659 пациентов. Частота выявления болевой нейропатической симптоматики (NSS≥5) и болевой ДПН (NSS≥5 и NDSm≥3) составила 34 и 21% соответственно. Что интересно, значимая болевая симптоматика (NSS≥5) встречалась у 26% пациентов без ДПН (NDSm<3). Если же проанализировать распространенность ДПН без учета наличия или отсутствия болевой симптоматики, основываясь только на результатах неврологического обследования (NDSm≥3), то распространенность ДПН составит 49%. Возникает закономерный вопрос: на что ориентироваться клиницисту? Большинство рекомендаций и консенсусов не дает четких дефиниций диагноза ДПН, более того, ряд из них предлагает разделять ДПН на типичную и атипичные формы, что еще больше осложняет жизнь практикующему врачу [32]. В клинической практике диагноз считается правомочным и установленным с критерием «возможный» или «вероятный». «Подтвержденный» уровень диагноза или субклинические варианты представляют больший интерес для исследований. Так, согласно консенсусу Торонто [32] диагноз ДПН возможен при наличии симптомов [ощущение снижения чувствительности, позитивные неврологические симптомы (онемение, колющие, режущие боли, парестезии, жжение) в области пальцев стоп, стопах, голенях] или признаков ДПН (дистальное симметричное снижение чувствительности или явное ослабление/отсутствие рефлексов) и вероятен при наличии симптомов и признаков ДПН - нарушение 2 и более видов чувствительности. При этом не дается четких указаний, насколько должна быть выражена симптоматика и какова должна быть степень сенсорных нарушений. С этих позиций наиболее объективными критериями можно считать рекомендации Немецкой диабетологической ассоциации (НДА) [35]. Минимальные критерии для диагностики ДПН: умеренный и выраженный сенсорный дефицит (NDSm≥6 баллов) в сочетании или без симптомов ДПН или легкий сенсорный дефицит (NDSm 3-5 баллов) с умеренно выраженной симптоматикой (NSS≥5 баллов). Если руководствоваться предложенными критериями НДА и проанализировать когорту из исследования C.Abbott, R.Malik и соавт. [7], то распространенность ДПН составит 31%. Возникает вопрос: считать ли пациентов с выраженной болевой симптоматикой NSS≥5, но не имеющих значимого сенсорного дефицита NDS≥3, больными с ДПН или нет? Доля этих пациентов достаточно существенна и составляет 13% от общего числа обследованных. Более того, это пациенты с выраженной болевой симптоматикой, как правило, требующие медикаментозной терапии. Вероятно, необходимо объективизировать диагностические критерии группы Торонто и определить как значимый сенсорный дефицит (NDSm≥3 баллов) в сочетании или без симптомов ДПН (n=49%; [7]) или умеренно выраженная нейропатическая симптоматика (NSS≥5 баллов) с или без значимого неврологического дефицита (n=13%; [7]). Таким образом, общая распространенность ДПН составит 62% [7], что, вероятно, более близко к реальному эпидемиологическому показателю. Безусловно, необходимо помнить о фенотипической гетерогенности пациентов с ДПН, возможности избирательного поражения тонких нервных волокон при СД, развития полинейропатии смешанной этиологии или вообще не связанной с СД. Вопрос постановки диагноза важен сам по себе, но он еще и определяет правовую составляющую назначения лекарственных препаратов по данной конкретной нозологии и, соответственно, стоимость лечения и последующего наблюдения данной когорты пациентов. В настоящее время в арсенале врачей имеется целый ряд препаратов, зарегистрированных для лечения ДПН, однако число препаратов, имеющих более-менее серьезную доказательную базу, достаточно мало. Более того, остаются нерешенными вопросы выбора препаратов и цели лечения ДПН, особенно с учетом возможных клинических вариантов течения. С этих позиций представляется актуальным создание алгоритмов лечения пациентов, основанных именно на клинических вариантах течения ДПН и особенностях пациентов. В течение 2014-2016 гг. нами проведены сбор и анализ результатов интерактивных опросов врачей разных специальностей в разных регионах РФ, участвующих в ведении пациентов с ДПН. Показательны результаты, полученные в Московском регионе. В опросе участвовали 1350 врачей (неврологи - 58%, эндокринологи - около 40%, врачи общей практики - 2%). Подавляющее число врачей считают, что большая часть больных (около 80%) нуждаются в лечении, при этом основную цель терапии ДПН большинство определяют как снижение выраженности болевой симптоматики и степени сенсорного дефицита - 67%. Очень спорный и дискутируемый вопрос - первичная профилактика ДПН. Так, 71% респондентов отводят ведущую роль именно фармакотерапии, хотя в настоящее время практически отсутствуют какая-либо серьезная доказательная база и, соответственно, официальные показания к применению в качестве средств первичной профилактики ДПН практически для всех применяемых для лечения полинейропатии препаратов! Первичная профилактика возможна при достижении нормогликемии, желательно с первых дней постановки диагноза СД [8, 11, 12], и коррекции потенциальных факторов риска развития ДПН: коррекция дислипидемии, лечение гипертензии, отказ от курения и употребления алкоголя, соблюдение режима физической активности [17, 25, 28]. При развитии ДПН и верификации клинического диагноза актуальным является определение клинического варианта ДПН и, соответственно, цели лечения. Болевая форма ДПН По мнению зарубежных исследователей, частота болевой нейропатии варьирует от 3 [29] до 32% [36], а среди пациентов с ДПН достигает 50%. Нейропатическая боль - основной повод для обращения за медицинской помощью пациентов с СД. Наличие болевой ДПН, в свою очередь, четко коррелирует со снижением качества жизни больных [10]. M.Pfeiffer и M.Schumer [27] предположили, что патогенез ДПН должен быть условно разделен по времени развития на функциональные нарушения и анатомические. Функциональные изменения развиваются на ранних стадиях нейропатии и полностью или частично обратимы на фоне стабильного гликемического контроля и/или воздействия средств патогенетической терапии. Так, в исследовании DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) было отмечено, что на фоне стабильного гликемического контроля именно у пациентов с недавно выявленной ДПН отмечался регресс клинических проявлений этого осложнения [11, 12]. Анатомические или структурные изменения развиваются позже, и их регресс практически невозможен. Таким образом, при переходе так называемой точки необратимости теряется возможность получения адекватного терапевтического ответа на средства патогенетической терапии. Можно предположить, что патогенетическая терапия более эффективна у пациентов с легкой и умеренной ДПН, в условиях отсутствия или неярко выраженного анатомического дефекта периферической нервной системы. Более того, из исследования C.Abbott, R.Malik и соавт. [7] известно, что доля пациентов с выраженной нейропатической болью значительно чаще имеют выраженный сенсорный дефицит. Также в последние годы опубликован ряд работ, подтверждающих вовлечение центральных структур в формирование нейропатической боли при ДПН [15, 33]. Таким образом, вероятно, речь может идти об изменениях механизмов формирования нейропатической боли, а именно о ее централизации, при тяжелой ДПН с выраженным сенсорным дефицитом. Последнее определяет возрастающий интерес к приоритетному использованию симптоматических препаратов в данной подгруппе пациентов и, вероятно, ограниченной эффективности средств патогенетической терапии. Нами показано, что пролонгированный прием a-липоевой кислоты (АЛК), как и добавление к терапии витаминов группы В у больных с умеренной и тяжелой болевой ДПН, являющихся нонреспондерами на внутривенную терапию АЛК, малоэффективен. В данной ситуации целесообразно назначение симптоматических препаратов центрального действия (Конвалис), как в виде монотерапии, так и в виде комбинации с АЛК (Октолипен) [5]. Эффективность терапии АЛК, по разным источникам, составляет 52-76% и, вероятно, зависит от целого ряда факторов: степени сенсорного дефицита; выраженности болевой симптоматики; гликемии; схемы назначения; типа СД... В большинстве случаев результативность лечения нейропатической боли оставляет желать лучшего - 50% пациентов достигают 50% облегчения боли. Число сравнительных исследований, определяющих вопросы выбора и тактики лечения, мало. Более того, в реальной клинической практике основные симптоматические препараты имеют сходную эффективность, и выбор основывается на безопасности, особенностях пациента, стоимости и доступности препаратов [23, 38]. В настоящее время целью лечения нейропатической боли является снижение выраженности нейропатической боли по визуальной аналоговой шкале боли (ВАШ) в сравнении с исходными значениями на 50% и более. Снижение выраженности нейропатической боли по ВАШ менее 30% требует пересмотра терапии и замены препарата. Самый спорный момент - снижение выраженности нейропатической боли более 30%, но менее 50%. В данном случае возможна как замена препарата, так и продолжение приема или же назначение комбинированной терапии [19]. Последняя представляет наибольший интерес, однако по данной теме опубликованы единичные работы, в основном по комбинации нескольких симптоматических препаратов [9]. Еще один насущный и во многом спорный вопрос - это применение витаминов группы В при ДПН. Роль витаминных комплексных препаратов в лечении больных с ДПН в настоящее время окончательно не определена. Из проведенных исследований можно сделать вывод о потенциальной антиноцицептивной активности нейротропных комплексов витаминов группы В [20, 30] при, вероятно, отсутствии какого-либо патогенетического влияния, в частности на нервную проводимость, даже при длительном приеме [18]. Ряд авторов высказывают предположение о возможности комбинации витаминов группы В с симптоматическими препаратами, особенно в группах нонреспондеров, на монотерапию последними. В настоящее время опубликовано несколько работ, подтверждающих потенциальную эффективность комбинации витаминов В с габапентином и прегабалином [22, 26]. Проведенное нами пилотное исследование показало, что назначение комплекса витаминов группы В (Комбилипен табс) у пациентов - нонреспондеров на габапентин сопровождается дополнительным значимым снижением выраженности нейропатической боли [5]. В качестве симптоматических препаратов 1-й линии в настоящее время рекомендованы 4 препарата: амитриптилин, дулоксетин, габапентин и прегабалин. Все препараты имеют сходную клиническую эффективность, однако именно габапентин характеризуется наилучшей переносимостью, ценой и доступностью [14]. Таким образом, цели терапии при болевой ДПН можно определить следующие: • Первичная - снижение выраженности болевой симптоматики. • Вторичные цели - замедление темпов прогрессии ДПН, улучшение качества жизни (влияние на сон, выраженность депрессии, тревоги…), профилактика развития синдрома диабетической стопы. Первичный выбор препарата основывается на особенностях пациента, степени компенсации СД, выраженности болевой симптоматики, наличии значимой сопутствующей патологии, стоимости и доступности препаратов [1, 39]. Одним из важнейших параметров безопасности назначения любого фармпрепарата у больного СД является оценка скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и, при необходимости, последующая коррекция схемы назначения лекарственного средства. Следует отметить, что плацебо-эффект относительно снижения боли может варьировать от 0 до 50%. Реальность такова, что лишь немногие пациенты достигнут 100% облегчения боли, в то время как многим больным потребуется комбинация препаратов. Подобно другим больным, испытывающим хроническую боль, пациентам с болевой ДПН могут потребоваться помощь психотерапевта, физиотерапия и другие дополнительные методы. Можно с достаточной долей условности определить основные критерии преимущественного выбора симптоматической, патогенетической или комбинированной терапии (см. таблицу; см. рисунок). Безболевая форма ДПН Пациенты с безболевым течением составляют до 50-80% от общего числа больных с ДПН [1, 6, 32]. Цель терапии при безболевом течении ДПН - замедление темпов прогрессии полинейропатии. Основой вторичной профилактики является коррекция гипергликемии и факторов сердечно-сосудистого риска, оказывающих влияние на темпы прогрессии ДПН. Важным моментом является фармакотерапия. Следует признать, что в настоящее время имеется доказательная база касаемо вторичной профилактики ДПН лишь для АЛК [37]. Следует помнить, что речь идет о постоянном длительном пероральном приеме 600 мг АЛК, а не о курсовом варианте терапии, так популярном при данной нозологии. Согласно нашим данным опроса врачей 70,6% респондентов отдают предпочтение именно курсовой схеме назначения АЛК (внутривенно + per os). Более того, не следует уповать только на фармакотерапию и игнорировать коррекцию гипергликемии, дислипидемии и других факторов риска прогрессии ДПН, что зачастую может полностью нивелировать потенциальную профилактическую эффективность любого фармакологического агента (см. рисунок). Компенсация СД является не только основой снижения риска развития и прогрессии ДПН, но и предиктором эффективности патогенетической и симптоматической терапии. Важно осознавать цели терапии и пути их реализации. Профилактика и терапевтическая стратегия должны быть индивидуализированы, носить дифференцированный характер, учитывать экономические аспекты, клинические и психосоциальные особенности пациента (см. рисунок). Заключение При формировании лечебного плана при ДПН необходимо учитывать особенности пациента (клинический вариант течения, степень сенсорного дефицита, выраженность болевой симптоматики, степень гипергликемии, сопутствующую патологию) и свойства препаратов (эффективность, безопасность, особые свойства, стоимость…).