Early recovery period of stroke: the possibility of the use of cholinergic drugs

Full Text

Введение Ранняя диагностика инсульта, лечение и реабилитация больных, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), отнесены к приоритетным направлениям государственной политики в области здравоохранения [1-3]. Выраженность постинсультных расстройств определяется исходной тяжестью повреждения мозга и затрагивает физическую и психическую сферы деятельности человека, влияя на качество его жизни [4, 5]. В первые месяцы после инсульта диагностируются когнитивные (КН) и эмоциональные нарушения различной степени тяжести, которые существенно снижают качество жизни больных и затрудняют участие пациента в реабилитационных мероприятиях [6-11]. Поскольку наибольший эффект реабилитационных мероприятий отмечается в первые 6 мес, особое значение имеет оптимизация восстановительного лечения в раннем восстановительном периоде инсульта [4, 5, 12, 13]. Ведущая роль в данный период отводится вторичной профилактике ОНМК, коррекции нарушенных функций с целью улучшения качества жизни пациентов и их повседневного функционирования [2, 4, 12]. Патогенетически обосновано применение фармакологических средств, влияющих на нейромедиаторные системы. Ацетилхолинергическая недостаточность приводит к КН, лежит в основе бесцельной двигательной активности, нарушений цикла «сон-бодрствование», зрительных галлюцинаций и др. В связи с этим возможности модуляции холинергического аппарата представляются одной из важных задач в терапии ОНМК [14-29]. Оригинальным отечественным препаратом, способствующим восстановлению холинергической передачи, является ипидакрин, обладающий способностью обратимо ингибировать ацетилхолинэстеразу и бутирилхолинэстеразу - ключевые ферменты катаболизма ацетилхолина. Влияние на калиевую проницаемость мембраны и удлинение периода возбуждения в пресинаптическом волокне во время прохождения нервного импульса обеспечивают выход большого количества ацетилхолина в синаптическую щель. Благодаря своей химической структуре ипидакрин поступает в ткань мозга и накапливается в веществе полушарий и гиппокампе. Поэтому действие препарата реализуется в синапсах как центральной нервной системы, так и периферических нервов. Помимо непосредственного облегчения работы холинергических синапсов препарат способен стимулировать процессы нейропластичности. С действием ипидакрина на натриевую проницаемость мембраны частично связывают его слабые седативные и анальгетические свойства [30-33]. Изначально ипидакрин использовался у пациентов с двигательными моно- и полиневропатиями, миастенией и миастеническими синдромами [15, 34-37]. К настоящему времени имеются результаты двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, в которых было показано положительное влияние ипидакрина на когнитивные функции у пациентов с болезнью Альцгеймера, сосудистой деменцией, дисциркуляторной энцефалопатией [38-46]. Обнаружен значительный положительный эффект применения ипидакрина в виде уменьшения выраженности двигательных нарушений при перенесенном ишемическом инсульте (ИИ) каротидной локализации [35, 45, 46]. В этой связи практический интерес представляет расширение опыта использования отечественного препарата ипидакрин. Целью данного исследования явилась оценка клинической эффективности ипидакрина в составе комплексной реабилитационной программы у больных с легкими и умеренными КН в ранний восстановительный период мозгового инсульта. Материалы и методы В исследование были включены 62 пациента в раннем восстановительном периоде ИИ, из них 37 женщин и 25 мужчин в возрасте от 45 до 80 лет (средний возраст 62,34±5,7 года). У всех пациентов наблюдалась полушарная локализация очага поражения, что подтверждалось данными спиральной компьютерной или магнитно-резонансной томографии головного мозга. Инфаркт в бассейне правой средней мозговой артерии перенесли 28 (45,2%) человек, левой средней мозговой артерии - 34 (54,8%). Срок развития сосудистой катастрофы составил в среднем 98,6±10,9 дня. Преобладали пациенты с давностью перенесенного ОНМК 60-120 дней (71%). При неврологическом осмотре у исследуемых больных выявлялись двигательные нарушения (100%) в виде легкого или умеренного правостороннего гемипареза - у 34 (54,8%) пациентов, левостороннего гемипареза - в 28 (45,2%) случаях; координаторные (77,4%) и чувствительные (64,5%) расстройства. У всех больных диагностированы умеренные КН со средним баллом по шкале MoCA (Монреальская шкала оценки когнитивных функций) 23,75±0,8. Критериями исключения из исследования служили: • глубокая степень двигательного дефицита (лежачий больной, т.е. не способный самостоятельно сидеть); • тотальная афазия; • КН; • эпилепсия и эписиндром; • системное головокружение, сопровождающееся выраженными нарушениями координации и явлениями диспепсии; • выраженная брадикардия (частота сердечных сокращений - менее 40 уд/мин), стенокардия напряжения высокого функционального класса, острый и подострый период инфаркта миокарда; • язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения или неполной ремиссии; • сердечно-сосудистая недостаточность, хронические заболевания печени и почек в стадии декомпенсации, нестабильный сахарный диабет; • обструктивная непроходимость желудочно-кишечного тракта и мочевыводящих путей; • хронические обструктивные заболевания легких; • пациентки в период беременности и лактации. Все больные получали комплексную реабилитацию с учетом характера и выраженности постинсультных нарушений. Стандартная схема реабилитации включала базисную медикаментозную терапию, индивидуальную лечебную физкультуру, механотерапию, методики биологической обратной связи, физиолечение; психотерапевтическую реабилитацию (индивидуальную и групповую). Обязательным являлось посещение школ профилактики инсульта. Исследуемые пациенты рандомизированно были разделены на две группы: 1-ю (основную) составили 32 больных в восстановительном периоде ИИ, в комплексную терапию которых был включен ипидакрин по 20 мг (1 таблетка) 3 раза в день в течение 1 мес; 2-ю - 30 пациентов в восстановительном периоде ИИ, в схему реабилитации которых не входил ипидакрин. По поло-возрастному составу и клиническим характеристикам группы были статистически однородны и сопоставимы (табл. 1). Во время исследования запрещался прием других антихолинэстеразных и М-холиномиметических препаратов, трициклических антидепрессантов, «классических» нейролептиков. Для оценки эффективности терапии исследовалась динамика неврологических симптомов, а также использовались дополнительные методики. Для детальной оценки двигательных, тонусных, чувствительных, вегетативных нарушений были применены: шкала 6-балльной оценки мышечной силы Британского совета медицинских исследований (Harrison); шкала спастичности Ашворт для оценки спастичности в проксимальном и дистальном отделах верхней и нижней конечности (от 0 до 4 баллов); шкала Линдмарк (1988 г.) с балльной оценкой неврологического дефицита. Указанная шкала включает в себя 7 подшкал, характеризующих разные параметры двигательной системы, чувствительности и координации: подшкала А - способность больного к выполнению активных движений в руке и ноге, В - способность к выполнению быстрых переменных движений, С - подвижность больного, D - равновесие, Е - состояние поверхностной и глубокой чувствительности, F - выраженность болевых ощущений в суставах и G - подвижность в них. Каждый параметр оценивается в баллах, например, поверхностная чувствительность стопы - от 0 до 2 баллов, возможность сесть из положения стоя - от 0 до 3, ходьба - от 0 до 6 и т.д. Величина балльной оценки максимальна при нормальной функции и равна нулю при наибольшей выраженности нарушений. Максимальная оценка здорового испытуемого - 446 баллов. Степень снижения интегрального показателя пропорциональна тяжести функциональных нарушений после инсульта. Выраженность болевого синдрома в паретичных конечностях оценивалась по визуальной аналоговой шкале (ВАШ): 0 - нет боли, 10 - боль в покое. Нейропсихологическое обследование включало исследование когнитивных функций с помощью шкалы MоCA; тяжесть депрессии исследовалась по опроснику депрессии Бека. Оценка функциональной независимости пациента определялась по индексу Бартел. Также проводилась методика оценки типов отношения к болезни (ТОБОЛ), позволяющая диагностировать паттерн отношений к самой болезни, ее лечению, врачам и медперсоналу, родным и близким, окружающим, работе, одиночеству и будущему, а также к своим витальным функциям (самочувствие, настроение, сон, аппетит). Неврологический статус, состояние психических функций оценивали исходно, до начала терапии (1-й визит), через 1 мес терапии (2-й визит), через 3 мес от начала лечебного курса (3-й, окончательный визит). Переносимость ипидакрина пациентом оценивалась в основной группе на 2-м визите. Результаты исследований заносились в индивидуальный протокол пациента и в дальнейшем статистически обрабатывались на персональном компьютере с использованием стандартизованных функций программы Excel, Statistica 6.0. Результаты исследования Оценка двигательной активности. Исходно у 32 больных 1-й группы и 30 пациентов 2-й группы выявлялся центральный парез средней степени тяжести. Под влиянием реабилитационных программ отмечалось уменьшение выраженности парезов в виде увеличения мышечной силы уже через 1 мес комплексной терапии у пациентов 1-й группы, статистически значимое для верхней конечности. Во 2-й группе наблюдалась тенденция к увеличению мышечной силы как в верхних, так и в нижних конечностях (р>0,05; табл. 2). При обследовании через 3 мес после начала терапии достигнутые показатели мышечной силы сохранялись как у пациентов основной, так и контрольной групп. Однако у участников контрольной группы прослеживался более медленный темп увеличения показателей мышечной силы (см. табл. 2). При оценке динамики нарушенных функций по шкале Линдмарк получены данные, представленные в табл. 3. В основной группе пациентов имелось достоверное уменьшение степени общего неврологического дефицита (р<0,05). Общий прирост составил 54,6±18,31 балла с наибольшими значениями (р<0,05) по основным подшкалам А (Активные движения), В (Быстрота движений) и итоговому суммарному баллу подшкал А+В. У больных основной группы наблюдалось достоверное (р<0,05) улучшение движений в паретичной руке, которое отмечалось во всех промежуточных разделах основной подшкалы А: (Рука, Запястье, Кисть). В ноге значительное восстановление пареза наблюдалось у 6 (18,75%) больных, у 2 (6,25%) пациентов не было заметной динамики. Статистически значимые улучшения движений в ноге наблюдались за счет увеличения объема активных движений и увеличения устойчивости. Улучшение координации движений отразилось на передвижении: из 8 больных, передвигавшихся с помощью приспособлений, 2 (25%) стали ходить без опоры. Нарастание мышечной силы сопровождалось увеличением амплитуды движений в суставах, повышением общей активности и нормализацией позы (р<0,05). Динамическая оценка неврологического дефицита показала, что в основной группе после завершения курса реабилитации улучшения в двигательном статусе пациентов были статистически значимо лучше, чем в контрольной группе (р<0,05). В контрольной группе за период наблюдения также отмечалось уменьшение неврологического дефицита по шкале Линдмарк, однако общий прирост составил 33,58±19,3 балла. Кроме того, прирост баллов по основным подшкалам А (Активные движения), В (Быстрота движений) и итоговому суммарному баллу подшкал А+В был статистически незначимым. Выраженного восстановления двигательных нарушений в руке у больных контрольной группы не было ни в одном случае. Регресс чувствительных и вегетативных нарушений был более полным в группе больных, получавших ипидакрин; p<0,05. Среди больных основной группы полное восстановление чувствительности наблюдалось у 67%, в контрольной группе - в 37,5% случаях. Больные отмечали уменьшение зябкости ладоней и явлений дистального гипергидроза. Существенных изменений мышечного тонуса у больных основной группы не наблюдалось. У 1 больного легкой гипотонией в паретичных мышцах наблюдалась нормализация мышечного тонуса. У 2 больных гипотония в руке сменилась легкой и умеренной спастичностью через 1 мес приема ипидакрина. У 3 пациентов с высоким мышечным тонусом в верхней конечности на фоне приема ипидакрина спастичность увеличилась. Повышение тонуса у 2 больных сопровождалось увеличением объема активных движений в конечностях, нарастанием мышечной силы. Значительной динамики вегетативно-трофических нарушений выявлено не было. Оценка спастичности. При изучении влияния ипидакрина на выраженность спастичности мышц конечностей у пациентов обеих групп установлено небольшое уменьшение показателей спастичности по шкале Ашворт через 1 мес после начала терапии, однако эти изменения не достигали степени статистической значимости (p>0,05). Степень снижения тонуса превалировала в дистальном отделе, однако эти изменения не достигали степени статистической значимости (p>0,05; табл. 4, 5). Оценка болевого синдромa. Боль различной степени выраженности беспокоила 46 (74,2%) пациентов и была представлена следующими видами постинсультных болевых синдромов: боль, связанная с поражением суставов паретичных конечностей, - «синдром болевого плеча», боль в голеностопном суставе - у 9 (19,9%) пациентов; болевой синдром, связанный с болезненным спазмом мышц паретичных конечностей, спастичностью мышц, - 11 (23,9%) человек; боль в нижней части спины - 26 (56,5%) больных. До лечения 58,7% пациентов оценивали боль как терпимую; 37% - как боль умеренной интенсивности, в 2 (4,3%) случаях - как нестерпимую. Средний показатель болевого синдрома у обследованных больных составил 5,57±0,5 балла по ВАШ. Во всех исследуемых группах интенсивность болевого синдрома уменьшалась к 1-му месяцу реабилитации, и по окончании курса терапии все больные отмечали значительное субъективное улучшение. Интенсивность боли по ВАШ к моменту окончания исследования уменьшилась до 3,3±0,9 балла в основной и до 3,7±0,88 балла в контрольной группе (p<0,05; табл. 6). Исследование когнитивных функций. Исходная оценка когнитивных функций по шкале МоСА соответствовала умеренным КН со средним баллом у больных 1-й группы - 23,67±0,82 и 23,8±,76 - больных 2-й группы. Исходные показатели в обеих группах были сопоставимы. К концу лечения общий балл оценки когнитивных функций по MoCA возрос до 28,53±0,96 в основной группе (p<0,05) и 26,13±0,88 - в контрольной (p>0,05; табл. 7). При детальном анализе данных МоСА-теста отмечено значительное улучшение показателей ассоциативного мышления, заключающееся в увеличении количества приводимых пациентом ассоциаций (существительных) за 1 мин в основной группе до 13,67±0,87 слова (при исходных показателях 9,53±0,9). Больные контрольной группы после окончания курса лечения могли назвать до 10,47±0,71 слова. Кроме того, показатели памяти, внимания, концептуализации в основной группе оказались значимо выше таковых в контрольной группе. Так, при задании на запоминание и отсроченное воспроизведение 5 слов к 1-му месяцу проводимых реабилитационных мероприятий пациенты основной группы называли все слова в 100% случаев, а количество слов, воспроизведенных больными контрольной группы, составило 4,07±0,75 (p<0,05). Оценка аффективного статуса. При анализе депрессивных расстройств по шкале Бека в основной и контрольной группах наблюдались легкие (10-15 баллов) и умеренные (16-19 баллов) проявления депрессии. В основной группе исходно 10 (31,25%) пациентов не имели депрессивных проявлений (средний балл 6,84±2,1); у 12 (37,5%) больных были легкие депрессивные расстройства со средним баллом 13,81±3,72; у 10 (31,25%) - умеренные проявления депрессии (средний балл 17,93±4,27). В контрольной группе 9 (30%) пациентов не имели депрессивных проявлений (средний балл 7,19±1,84); у 11 (36,7%) больных отмечались легкие проявления депрессии (средний балл 13,58±2,95); и в 33,3% случаев - умеренные депрессивные проявления (средний балл 18,03±3,85). После окончания лечения у пациентов основной группы отмечалось значительное улучшение психоэмоционального состояния, проявляющееся улучшением общего фона настроения, положительными эмоциями и снижением уровня тревожности и депрессии. К моменту завершения терапии депрессивные проявления легкой степени по шкале Бека выявлялись лишь у 53,1% больных основной и 53,3% контрольной групп, остальные пациенты при тестировании не предъявляли жалоб депрессивного спектра (см. табл. 7). Оценка показателей функциональной независимости, повседневной активности. На фоне комплексной реабилитации в обеих группах статистически значимо повысился индекс Бартел (р<0,05; см. табл. 7). Средний балл к моменту окончания исследования у пациентов основной группы составил 82,6±3,5 и 79,5±4,2 - в контрольной группе (см. табл. 7). Оценка отношения пациента к болезни. Исследуя картину болезни по методике ТОБОЛ, до лечения в основной группе в преобладающем большинстве были выявлены тревожный (15,6%), неврастенический (21,9%) и эргопатический (21,9%) типы реагирования на болезнь. В контрольной группе доминировали тревожный (20%), неврастенический (13,3%), ипохондрический (20%) типы. После завершения проводимых реабилитационных мероприятий в основной группе у 21,9% больных устанавливался гармоничный тип отношения к болезни и в 40,6% случаев - эргопатический тип. В контрольной группе преобладающими вариантами реагирования пациентов на болезнь и лечение явились тревожный (36,6%) и анозогнозический (20%) типы; эргопатический тип был диагностирован у 13,3% больных. Таким образом, у пациентов основной группы в процессе комплексной реабилитации отмечено преобладание высокоадаптивных форм психологического реагирования на болезнь и реабилитационный процесс, проявляющихся стремлением преодолеть болезнь и возвратиться к прежней социальной активности. В контрольной группе преобладали низкоадаптивные формы. Побочные эффекты и переносимость. Значимых побочных эффектов и ухудшения общесоматического состояния, психического статуса у исследованных больных не зарегистрировано. В 12,5% случаев наблюдались: тошнота (4 пациента), диарея (2 больных), повышенное потоотделение (1 человек), сердцебиение (1 пациент) без изменений электрокардиограммы, что не требовало отмены препарата. Объективная оценка врачом переносимости ипидакрина и субъективная оценка переносимости препарата пациентом совпадали (табл. 8). Обсуждение Среди всего многообразия фармакологических средств, используемых в неврологической практике, одними из востребованных в терапии сосудистых заболеваний головного мозга и получивших высокую клиническую оценку являются холинергические препараты. К настоящему времени имеются результаты нескольких плацебо-контролируемых исследований эффективности ипидакрина при реабилитации пациентов с двигательными и КН вследствие острой и хронической недостаточности кровообращения головного мозга, посттравматической и токсической энцефалопатии, врожденных дегенеративных заболеваний центральной нервной системы; в комплексной терапии деменции альцгеймеровского типа [38-46]. При оценке неврологического статуса 62 больных отмечался постепенный регресс двигательных и чувствительных расстройств. Однако статистически значимое изменение показателей наблюдалось у пациентов основной группы, принимавших ипидакрин, уже через 1 мес наблюдения (см. табл. 2, 3). Улучшение чувствительных и вегетативных проявлений также было более значимым в группе больных, получавших ипидакрин; р<0,05. Нужно отметить, что восстановление мышечной силы не сопровождалось повышением мышечного тонуса, что облегчало проведение кинезио- и механотерапии в индивидуальной реабилитационной программе пациента. Кроме того, показано уменьшение выраженности болевого синдрома в суставах и мышцах паретичных конечностей, нижней части спины на фоне комплексной терапии у всех пациентов, более значимое в основной группе (р<0,05). Это может указывать на наличие у ипидакрина слабого анальгетического эффекта. В результате лечения у пациентов основной группы отмечаются восстановление навыков самообслуживания и повышение степени независимости пациента от окружающих по данным индекса Бартел (р<0,05) преимущественно по разделам мобильности, перемещения и подъема по лестнице. К моменту завершения исследования пациенты, не получавшие ипидакрин, имели более низкие показатели состояния двигательных функций. Степень самообслуживания больных не отличалась от таковой в основной группе, что можно объяснить их приспособлением к имеющемуся дефекту без его преодоления. Положительное влияние ипидакрина прослеживалось в отношении когнитивных функций и психоэмоционального состояния больных, что согласуется с данными плацебо-контролируемых исследований [38-46]. Так, у пациентов основной группы уже через 1 мес терапии выявлено статистически значимое повышение суммарного балла по шкале MoCA с уровня умеренных КН, наблюдаемого исходно, до стадии легких КН или нормы (см. табл. 7). Терапия ипидакрином затрагивала преимущественно пространственные и нейродинамические функции. По нашим данным, терапия исследуемым препаратом не оказывала значимого положительного влияния на беглость речи и память. Аналогичные результаты были получены и другими исследователями [9, 43, 46]. Через 3 мес лечения отмечалась стабилизация лобно-подкорковых и мнестических нарушений у пациентов обеих групп. По окончании курса лечения у больных обеих групп отмечались общее улучшение самочувствия и настроения, повышение повседневной активности. Зафиксированы достоверное уменьшение выраженности астенических проявлений, повышение аффективного тонуса, улучшение концентрации внимания, появление бодрости, повышение самооценки и уверенности в себе, за счет чего субъективно улучшалось настроение. Немаловажным является воздействие препарата на состояние эмоционального фона пациентов. Статистически значимых изменений показателей шкалы Бека у пациентов обеих группы не зарегистрировано, однако прослеживалась тенденция к снижению суммарного балла. Постепенная редукция симптомов депрессивного расстройства у подавляющего большинства пациентов основной группы наблюдалась уже к концу 1-го месяца терапии (р>0,05; см. табл. 7). В процессе лечения ипидакрином у большей части пациентов улучшалось настроение, появлялись чувство душевного спокойствия, положительный настрой на продолжение реабилитации. Заключение Таким образом, включение ипидакрина в программу комплексной реабилитации пациентов, перенесших инсульт, позволяет улучшить познавательные функции, внимание, запоминание и воспроизведение информации. Выявлено достоверное комплексное действие препарата на двигательную функцию, интеллектуально-мнестические нарушения, астенический синдром. Для терапевтического эффекта продолжительность лечения ипидакрином данной категории больных должна быть не менее 1 мес.

About the authors

E. V Kostenko

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; Moscow Centre for Research and Practice in Medical Rehabilitation, Restorative and Sports Medicine of the Department of Health of Moscow

Email: ekostenko58@mail.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1; 07140, Russian Federation, Moscow, ul. Verkhniaia Krasnosel'skaia, d. 21

L. V Petrova

Moscow Centre for Research and Practice in Medical Rehabilitation, Restorative and Sports Medicine of the Department of Health of Moscow

Email: beloffa@yandex.ru
07140, Russian Federation, Moscow, ul. Verkhniaia Krasnosel'skaia, d. 21

References

Supplementary files