Place of candesartan in modern cardiology

Abstract

Candesartan is one of the "youngest", but it is a well-studied representative of a pharmacological group of sartans; it has a strong long-term antihypertensive effect, can reduce left ventricular hypertrophy, and protect from stroke, to slow the progression of chronic heart failure, to prevent the development of paroxysms of atrial fibrillation, while possessing simultaneously properties and favorable metabolic effects.

Full Text

В настоящее время хорошо изучено и является бесспорным негативное влияние ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) на развитие факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, формирование самих заболеваний и их исходов [1-3, 5]. РААС является ферментным каскадом циркулирующей и тканевой нейроэндокринных систем [4]. Конечным продуктом этого каскада является ангиотензин II (АТ II), к которому в органах и тканях существует несколько рецепторов: АТ1, АТ2, АТ3, АТ4 [4, 6]. Основные неблагоприятные сердечно-сосудистые эффекты АТ II: увеличение сосудистого тонуса, задержка натрия и воды, пролиферативные изменения в сосудистой стенке, развитие гипертрофии левого желудочка (ЛЖ), гломерулосклероза, увеличение активности симпатической нервной системы, проаритмогенный эффект реализуются посредством АТ1-рецепторов, тогда как все остальные виды рецепторов остаются относительно малоактивными, поэтому блокада АТ1-рецепторов в настоящее время является самым привлекательным способом влияния на развитие и течение сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений [4, 6-9]. В настоящее время существуют два способа такого влияния. Первый - с помощью ингибирования ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), который «превращает» малоактивный АТ I в АТ II [10]. Второй способ блокады АТ1-рецепторов - это непосредственная блокада данных рецепторов, при этом АПФ сохраняет свою физиологическую активность. Вторым механизмом действия обладают препараты относительно новой, появившейся лишь в 1990-е годы фармакологической группы, названной блокаторами рецепторов к АТ II (БРА), или сартанами. Кроме прямого действия, эта группа лекарственных препаратов обладает еще и опосредованным: при инактивации АТ1-рецепторов образуются разные эффекторные пептиды РААС, которые, в свою очередь, возбуждают малоактивные АТ2,3,4-рецепторы, приводя к дополнительной вазодилатации, повышению натрийуреза, антипролиферативному действию, увеличению почечного кровотока, снижению гидравлического давления в почечных клубочках и другим плейотропным эффектам [11]. Долгое время группа сартанов находилась как бы в «тени» ингибиторов АПФ (ИАПФ) и использовалась лишь при плохой переносимости последних и, в первую очередь, при развитии сухого кашля. Однако в последние несколько десятилетий накоплена огромная доказательная база по всем сартанам, и они перестали быть только резервными препаратами, заняв собственную «нишу» в лечении сердечно-сосудистой патологии. В России в настоящее время зарегистрированы практически все имеющиеся в мире сартаны: кандесартан, валсартан, лозартан, ирбесартан, олмесартан, телмисартан, эпросартан, азилсартан. Все они, имея общий механизм действия, очень неоднородны по своим фармакокинетическим, фармакодинамическим, а, соответственно, и терапевтическим и прогностическим свойствам [10]. Особенностями обладает и один из самых «опытных» сартанов, кандесартан. Часть сартанов (валсартан, ирбесартан, телмисартан, эпросартан) являются активными лекарствами. Другие препараты (кандесартан, лозартан, олмесартан, азилсартан) метаболизируются в стенке желудочно-кишечного тракта и в печени, превращаясь из пролекарств в активные метаболиты [10, 12]. Эффективность пролекарств зависит от состояния желудочно-кишечного тракта. Так, биодоступность лозартана очень высока (более 30%), но при этом только 14% препарата после прохождения через печень становится активным метаболитом EXP3174 [4]. Кандесартан цилексетил (неактивное пролекарство), имея еще большую биодоступность при приеме внутрь (42%, без влияния пищи на этот показатель), все-таки теряет 20-30% активности при прохождении через печень и образовании активного метаболита кандесартана. Однако кандесартан имеет очень высокую липофильность и благодаря этому большой объем распределения - 0,13 л на 1 кг массы тела, что позволяет ему больше, чем многие сартаны, влиять на разные органы и системы, оказывая максимальные плейотропные эффекты [6]. Сартаны имеют разную степень связывания с АТ1-рецепторами. По способности связываться с рецепторами БРА разделяются на конкурентные и неконкурентные (необратимые) [14]. Эпросартан, лозартан и валсартан являются конкурентными антагонистами АТ1-рецепторов. Это значит, что данные препараты легко вытесняются АТ II из связи с рецептором и быстро перестают выполнять свою задачу. Кандесартан, олмесартан, телмисартан и активный метаболит лозартана EXP3174 являются необратимыми ингибиторами АТ1-рецепторов, причем сила связывания с рецептором уменьшается в указанной последовательности. Т.е. самой прочной и длительной связью с АТ1-рецептором обладает кандесартан. Это значит, что даже в условиях избыточного накопления AT II не может вытеснить препарат из связи с рецептором, более того, накапливаясь в организме, кандесартан может повторно связываться с рецептором [5, 7, 10, 14]. В результате при однократном приеме кандесартан блокирует АТ1-рецепторы практически на 100 ч [16]. Клинически этот феномен обеспечивает сверхдлительность действия препарата. А значит, профилактику утреннего повышения артериального давления (АД), которое в высокой степени коррелирует с разными нежелательными сердечно-сосудистыми событиями (инфаркт, инсульт и др.) и повреждением органов-мишеней. Так, риск инсульта у лиц с утренним повышением АД выше в 6,1 раза, чем у лиц с нормальным утренним АД, и при увеличении разницы между утренним и вечерним АД на 10 мм рт. ст. риск инсульта увеличивается на 24% [17]. Кандесартан изучали в открытом исследовании DOHSAM: больным, имеющим артериальную гипертензию (АГ), кандесартан или амлодипин назначался впервые или при переходе от валсартана, лозартана, телмисартана и олмесартана. В результате было получено достоверное снижение утреннего подъема АД у пациентов в группе кандесартана (4 мг/сут) по сравнению с группой амлодипина (2,5 мг/сут) через 9 и 12 мес наблюдения. Переход от других БРА (кроме олмесартана) позволил добиться значительного снижения утренних цифр АД через 3, 6, 9 и 12 мес лечения, при этом существенно снижалась и частота сердечных сокращений, что также положительно влияет на прогноз пациентов с сердечно-сосудистой патологией [17, 18]. Кроме того, длительность действия важна для случаев непреднамеренного пропуска приема лекарственного препарата. Это особенно важно для лечения людей молодого и среднего возраста с высоким темпом жизни или пожилых пациентов с нарушением памяти. Кандесартан изучался в дозе 8 и 16 мг, а также в комбинации с гидрохлоротиазидом в дозе 12,5 мг. Исследование остаточного действия проводилось на фоне 48-часового пропуска приема медикамента, что по данным суточного мониторирования АД не вызвало значимого повышения АД по сравнению со временем после планового приема препарата [9, 19]. Антигипертензивная эффективность кандесартана изучена в многочисленных исследованиях, подкрепленных систематическим обзором и метаанализом с участием более 3500 пациентов продолжительностью от 4 до 12 нед [9, 17, 20, 21]. В этих исследованиях кандесартан назначался в «низких» и «высоких» дозах (от 2 до 32 мг) в основном в виде монотерапии, реже - в комбинированной терапии, и продемонстрировал хороший дозозависимый (в отличие от многих других БРА) антигипертензивный эффект, начало которого отмечалось уже через 2 нед. К 4-й неделе наступал максимум интенсивности действия препарата. Антигипертензивный эффект не зависел от пола и расовой принадлежности больного. Не было отмечено и гипотензии первой дозы, даже при назначении пожилым пациентам [9, 22, 23]. Кроме того, проводились исследования по сравнительной эффективности антигипертензивных препаратов других групп (амлодипин, эналаприл) и кандесартана, в которых последний превзошел препараты сравнения по снижению систолического и диастолического АД [9, 22, 23]. Если говорить о сравнении антигипертензивного эффекта кандесартана и других БРА, то в ряде исследований [17, 21, 24-26] было показано небольшое (в среднем около 3 мм рт. ст.), но достоверное преимущество кандесартана по сравнению с лозартаном, олмесартаном и другими препаратами этой же группы. При этом препарат хорошо переносился в том числе и в высокой дозе 32 мг/сут, вызывая меньше побочных эффектов по сравнению с другими антигипертензивными препаратами, в том числе с другими БРА, в частности с лозартаном [9, 22, 23]. Антигипертензивное действие - это только один из аспектов применения кандесартана. Положительное влияние этого препарата хорошо изучено и при других сердечно-сосудистых заболеваниях. Так, в проспективных многоцентровых исследованиях CATHC и CASE-J показано, что при одинаково эффективном контроле АД в течение 24-48 нед кандесартан вызывал достоверно более выраженное снижение массы миокарда ЛЖ, чем эналаприл или амлодипин [27, 28]. Подобный эффект, но уже у больных с метаболическим синдромом, был доказан в исследовании SARA [29]. А в исследовании CROSS показано выраженное снижение инсулинорезистентности как основного патогенетического механизма метаболического синдрома у пациентов, принимающих кандесартан, по сравнению с пациентами, принимающими гидрохлоротиазид в дозе, не превышающей 50 мг/сут [30]. Кроме того, кандесартан показал свою способность снижать степень гипертрофии ЛЖ у больных необструктивной гипертрофической кардиомиопатией. Этот эффект оказался максимальным у носителей отдельных видов мутаций генов ss-миозина и сердечного миозинсвязывающего протеина С [28]. Снижение частоты случаев нефатального инсульта у пожилых больных при приеме кандесартана было доказано в исследовании SCOPE (The Study of Cognition and Prognosis in Elderly Hypertensives) [31]. При хронической болезни почек (ХБП) IV-V стадий кандесартан способен достоверно уменьшать протеинурию, креатининемию, а так же гиперкалиемию. Степень снижения данных показателей зависела от дозы кандесартана [32-34]. При его применении у больных с АГ и ХБП I-V стадий отмечалось достоверное снижение сердечно-сосудистых осложнений и смерти, в том числе и у пациентов, находящихся на гемодиализе [35]. В исследовании SECRET показана эффективность и безопасность кандесартана у больных с пересаженной почкой [9]. В исследованиях CHARM (CHARM-Added, CHARM--Alternative, CHARM-Preserved, CHARM-Overall) выявлено, что кандесартан достоверно уменьшает риск наступления сердечно-сосудистой смерти и госпитализаций при хронической сердечной недостаточности (ХСН) со сниженной систолической функцией ЛЖ, а при ХСН с сохраненной функцией ЛЖ по меньшей мере снижает частоту госпитализаций, особенно у пациентов, не переносящих ИАПФ [8, 34, 36]. В обоих случаях применение кандесартана приводило к снижению частоты возникновения фибрилляции предсердий на 17,7-22% [8, 34, 36]. Сартаны, как и класс ИАПФ, являются метаболически нейтральными, т.е. не оказывают неблагоприятного влияния на липидный и углеводный состав крови, а также не вызывают гиперурикемию. Более того, в многочисленных экспериментальных исследованиях показано, что за счет стимуляции ядерных пероксимальных пролифератор-активированных рецепторов (PPAR) БРА способны повышать чувствительность периферических тканей к инсулину и оказывать благоприятное действие на показатели липидного обмена [5, 30, 38, 39]. Причем оба эффекта сопоставимы с эффектом пероральных гипогликемических и холестеринснижающих лекарственных препаратов. Подобные данные были получены и в клинических исследованиях: при применении кандесартана достоверно ниже частота впервые выявленного сахарного диабета, особенно у лиц с ожирением [8, 30, 38, 39]. В настоящее время имеются интересные данные об антиатеросклеротическом потенциале кандесартана: в двухгодичном исследовании показано снижение площади атеросклеротического поражения коронарных артерий и аорты у пациентов с ишемической болезнью сердца при приеме комбинированной терапии кандесартаном со статином по сравнению с монотерапией тем же статином. В обоих случаях достигались целевые уровни липидного спектра [40]. Интересны данные, полученные в исследовании HOPE-3. Прием комбинации 2 антигипертензивных препаратов - кандесартана и гидрохлоротиазида - приводил к значительному снижению риска осложнений сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с АГ, а вот сочетанный прием комбинации 3 лекарственных препаратов - розувастатина, кандесартана и гидрохлоротиазида - сопровождался менее высокой частотой развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний у тех больных, у которых при включении в исследование сердечно-сосудистые заболевания отсутствовали [41]. Таким образом, кандесартан, являясь современным лекарственным средством, эффективен и безопасен для лечения больных АГ, ХСН и другой сердечно-сосудистой патологией. Оригинальный препарат, к сожалению, оказался малодоступен широкому кругу пациентов из-за своей высокой стоимости. Ситуация меняется к лучшему с появлением генерических препаратов. Один из таких генериков - препарат Гипосарт (производитель - фармацевтический завод «Польфарма» АО, Польша) с доказанной биоэквивалентностью относительно оригинального препарата (см. рисунок) [42]. Последний факт дает нам основание экстраполировать те доказанные эффекты, которые получены при изучении оригинального препарата, на Гипосарт. А значит, качественное лечение сердечно-сосудистой патологии становится более доступным.