Therapy for chronic heart failure: the possibilities of eplerenone

Full Text

Длительное время альдостерон рассматривали преимущественно как регулятор гомеостаза натрия, калия и воды [1]. Однако данные последних лет в корне изменили представление о влиянии этого гормона на организм как здорового, так и больного человека [2]. Определено, что длительное повышение концентрации альдостерона в крови, независимо от влияния на уровень артериального давления (АД), приводит к развитию осложнений сосудистых заболеваний, патологических изменений сердца и почек, а также к метаболическим нарушениям. Воздействуя на рецепторы в эпителиальных и неэпителиальных тканях, альдостерон вызывает повышение АД, увеличивает реабсорбцию натрия и задержку жидкости в организме и снижает уровень калия [3]. В свою очередь, секрецию альдостерона увеличивают активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и усиление синтеза ангиотензина II (АТ II) либо повышение уровня калия плазмы крови. Кроме того, существует и местный синтез альдостерона в эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов, в сердечной мышце, также регулируемый АТ II и изменениями водно-электролитного баланса. Предположительно, именно локальный синтез альдостерона в сердце может играть негативную роль в процессах постинфарктного ремоделирования [4]. За физиологические эффекты альдостерона ответственны рецепторы минералокортикоидных рецепторов (МКР), которые обнаружены во многих тканях: в эпителии почечных канальцев, кишечнике, эндотелии и гладкомышечных клетках сосудов, сердце, легких и нервной системе. Высокое сродство к МКР присуще не только альдостерону, но и другому гормону - кортизолу. К классическим проявлениям активации МКР относятся изменения водно-электролитного баланса: усиление реабсорбции натрия и воды, а также экскреции калия. Эти эффекты опосредованы ядерными МКР. Процесс активации МКР при воздействии альдостерона включает две фазы: первую - экспрессию сигнальных пептидов (раннюю фазу) и вторую - экспрессию непосредственно ионных каналов (позднюю фазу). Продолжительность ранней фазы составляет 1-6 ч, поздней - 6-24 ч [5]. Однако при инфузии альдостерона эффект развивается значительно быстрее - повышение периферического сосудистого сопротивления и увеличение сердечного выброса наблюдаются уже через 3-6 мин. Такой быстрый эффект связывают с существованием мембранных (неядерных) МКР. Воздействие альдостерона на этот тип рецепторов приводит к активации «быстрых» кальциевых каналов и экспрессии протеинкиназы С [6]. При этом именно локально синтезированный альдостерон, связываясь с мембранными рецепторами, играет ведущую роль в развитии патологии сердца и сосудов. Одним из механизмов влияния альдостерона на развитие сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) является формирование эндотелиальной дисфункции. Доказано, что повышение уровня альдостерона сопряжено с повышением жесткости артерий у больных артериальной гипертензией (АГ) [7]. Воздействие альдостерона на функцию эндотелия не ограничено участием в регуляции тонуса сосудов. Усиленный синтез альдостерона приводит также к росту продукции ингибитора активатора плазминогена 1-го типа (PAI-1) [8, 9]. Влиянием альдостерона на синтез PAI-1 объясняют, в частности, формирование гипертонической нефропатии. Избыток PAI-1 ассоциирован с коагулопатиями, развитием микротромбоза и последующего фиброза почечных артериол [9]. Другие неблагоприятные воздействия альдостерона на сердечно-сосудистую систему: Рис. 1. Неблагоприятные эффекты альдостерона [11]. • стимуляция локального интраваскулярного воспаления; • увеличение синтеза коллагена фибробластами миокарда; • увеличение зоны ишемии и некроза миокарда (показано в экспериментальных моделях); • возникновение апоптоза миокардиоцитов (продемонстрировано в экспериментальных моделях на животных); • снижение барорефлекторной чувствительности; • блокирование захвата норадреналина миокардом (продемонстрировано в экспериментальных моделях), ухудшение параметров вариабельности сердечного ритма, повышение риска катехоламининдуцированных аритмий; • увеличение электрического ремоделирования миокарда (при сердечной недостаточности и после инфаркта миокарда - ИМ). В настоящее время альдостерон рассматривают как важнейший нейрогуморальный фактор развития так называемого электрического ремоделирования миокарда у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и пациентов, перенесших ИМ [10]. В частности, доказано, что альдостерон способствует развитию нарушений реполяризации и изменений функции ионных каналов мембраны кардиомиоцитов у таких больных. У пациентов с острым ИМ (ОИМ) этот процесс развивается уже на ранних этапах, предшествуя изменениям структуры и функции камеры левого желудочка (ЛЖ), и служит предиктором возникновения жизнеопасных желудочковых аритмий и внезапной сердечной смерти (рис. 1). Роль альдостерона в патогенезе ХСН В настоящее время четко доказана значимость нейрогормональной регуляции в развитии и прогрессировании ХСН. Особенно важна роль РААС и симпатоадреналовой системы (САС), увеличение активности которых признано патогномоничным и прогностически неблагоприятным состоянием для больных с ХСН. Доказательством обоснованности данной концепции, помимо прочего, служит способность таких классов препаратов, как ингибиторы ангиотензипревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), b-адреноблокаторы (b-АБ) и антагонисты МКР (АМКР), моделировать активность нейрогуморальных систем и устранять их чрезмерную активацию на уровне основных органов-мишеней с сохранением положительных компенсаторных механизмов у больных с ХСН [12]. Активизация РААС при сердечной недостаточности происходит вследствие гипоперфузии почек: синтезируется ренин, под воздействием которого из ангиотензиногена образуется АТ I. В свою очередь, АТ I под воздействием АПФ превращается в АТ II, а затем АТ II и повышение уровня калия в плазме стимулируют синтез альдостерона [13]. Негативная роль вторичного альдостеронизма при ХСН известна достаточно давно. Долгое время высокий уровень минералокортикоидного гормона альдостерона связывали с задержкой жидкости в организме и электролитным дисбалансом (задержкой натрия и потерей калия). Однако исследования последних 20 лет доказали, что отрицательное влияние гиперальдостеронизма при ХСН также ассоциировано с развитием фиброза миокарда, периваскулярным воспалением, дисфункцией эндотелия и васкулопатией, процессами ремоделирования, индукцией окислительного стресса, стимуляцией апоптоза кардиомиоцитов, прогрессирующим ухудшением функции сердца, риском развития жизнеугрожающих аритмий, провоцированием коронарной недостаточности и сердечной недостаточности [14-17]. Следует отметить, что стойкое повышение концентрации альдостерона в крови обнаруживают уже на ранних этапах развития ХСН, и этот процесс ассоциирован с высоким риском неблагоприятных исходов у пациентов с ХСН при любом функциональном классе (ФК). Одним из наиболее распространенных факторов риска развития ХСН является перенесенный ИМ, который приводит к необратимым изменениям сердечной мышцы, нарушению систолической функции ЛЖ. Процесс постинфарктного ремоделирования сердца, включающий расширение камер сердца, изменение геометрии ЛЖ (он становится более сферичным) и нарушение сократимости ЛЖ со снижением фракции выброса (ФВ), начинается с первых часов ИМ и завершается к 2-6-му месяцу заболевания. Постинфарктное ремоделирование сердца сопряжено с активацией нейрогуморальных систем (САС и РААС) и нарастанием дисфункции эндотелия. У больных с ОИМ повышаются уровни норадреналина, эндотелина, цитокинов, АТ II, вазопрессина и альдостерона. Активация синтеза альдостерона в миокарде больного с ИМ увеличивается посредством стимуляции рецепторов к АТ II 1-го типа (в 3,7 раза), роста кардиального уровня АТ II (в 1,9 раза) и активности матричной РНК альдостеронсинтазы (в 2 раза). Высокие уровни альдостерона в моче и плазме крови пациентов с ОИМ выявляют уже в первые часы; они достигают максимума к 3-му дню и у 58% больных остаются высокими при выписке из стационара [18]. «Быстрые эффекты» альдостерона играют важнейшую роль в процессе постинфарктного ремоделирования. Высокие уровни альдостерона рассматривают как предикторы выживаемости пациентов после ОИМ. Так, у больных с высокой концентрацией альдостерона в крови (≥141 пг/мл) риск смерти в течение 5 лет после ИМ в 2 раза выше, чем у лиц с низкой концентрацией этого гормона (<83,2 пг/мл). При этом риск развития летального исхода напрямую коррелирует с уровнем альдостерона в сыворотке, даже при отсутствии отклонений от референсных значений [19]. Таким образом, больным после ИМ показано раннее назначение не только ИАПФ, БРА и b-АБ, но и антагонистов МКР. Антагонисты альдостерона В настоящее время к классу антагонистов МКР относят три основных препарата: спиронолактон, эплеренон и канренон. Каждый из них имеет определенные фармакологические особенности. Спиронолактон представляет собой неселективный конкурентный антагонист МКР, который структурно сходен с прогестероном и метаболизируется в печени в активные метаболиты. Кроме того, спиронолактон действует и как антагонист андрогеновых рецепторов, слабый антагонист кортикостероидных рецепторов и агонист прогестероновых рецепторов. Такое действие спиронолактона на рецепторы определяет его побочные эффекты, включая гиперкалиемию, гипонатриемию, гинекомастию, импотенцию, нарушение менструального цикла, гирсутизм и снижение либидо. Канренон - активный метаболит спиронолактона; он характеризуется длительным периодом полувыведения, но в настоящее время недоступен в России. Эплеренон - производное спиронолактона, отличающийся селективностью и ограниченной перекрестной реактивностью для андрогенных и прогестероновых рецепторов, поэтому не вызывает многих клинически значимых побочных эффектов, связанных с влиянием на половую сферу, которые отмечают при использовании спиронолактона. Эплеренон связывает МКР более длительно и сильно, чем их естественный агонист альдостерон, и блокирует их. При этом наблюдается увеличение плазменной концентрации альдостерона, особенно в начале применения препарата, впоследствии синтез альдостерона по механизму отрицательной обратной связи подавляется. Преимущество эплеренона состоит в его высокой селективности к рецепторам альдостерона. Сродство к рецепторам прогестерона при этом составляет менее 1%, а к андрогеновым рецепторам - менее 0,1%. Этим объясняется лучшая переносимость эплеренона и меньшая частота развития побочных эффектов, чем при приеме спиронолактона [20, 21]. Однако среди множества побочных эффектов антагонистов МКР наибольшее беспокойство клиницистов вызывает гиперкалиемия. Частота развития гиперкалиемии в ходе крупных клинических исследований и в общей практике варьирует от 2 до 12% [22-24]. Первые данные о положительном влиянии антагониста МКР I поколения спиронолактона на течение тяжелой сердечной недостаточности опубликованы в 1999 г. после завершения многоцентрового плацебо-контролируемого исследования RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study) [25]. Применение спиронолактона (в средней дозе около 25 мг/сут) в дополнение к стандартной терапии ХСН (ИАПФ + диуретик ± b-АБ ± дигоксин) у больных с тяжелой ХСН (III-IV ФК по NYHA) ишемической и неишемической этиологии (ФВ ЛЖ≤35%) снижало риск серьезных осложнений и увеличивало выживаемость пациентов. Согласно результатам данного исследования, несмотря на менее благоприятный прогноз заболевания у пациентов с сердечной недостаточностью и сниженной рассчитанной скоростью клубочковой фильтрации, положительные эффекты спиронолактона у таких больных были наиболее выражены. На современном этапе показанием к применению спиронолактона в высоких дозах (максимальные дозы - до 250-300 мг/сут) служит острая декомпенсация тяжелой ХСН. Длительный прием малых доз спиронолактона (25-50 мг, при гиперкалиемии или выраженной почечной дисфункции - 12,5 мг) дополнительно к ИАПФ и b-АБ можно рассматривать в качестве нейрогуморального модулятора у больных с выраженной ХСН III-IV ФК [26]. Согласно современным рекомендациям по лечению ХСН, начиная со II ФК показано применение именно тройной нейрогормональной блокады - комбинации блокатора РААС (ИАПФ или БРА) с b-АБ и АМКР (рис. 2, табл. 1) [12]. Такая схема ведения пациентов с ХСН (включая назначение по показаниям диуретиков и сердечных гликозидов) позволяет существенно улучшить не только качество жизни тяжелых больных, но и реально продлить ее. Преимущества применения эплеренона в терапии ХСН Вслед за оптимистичными результатами исследования RALES последовало бесконтрольное применение спиронолактона в комбинации с ИАПФ, что привело к увеличению частоты случаев гиперкалиемии вплоть до летальных исходов [27]. Кроме того, спиронолактон, будучи неселективным антагонистом альдостерона, блокировал андрогеновые и стимулировал прогестероновые рецепторы, что закономерно приводило к таким характерным нежелательным явлениям, как гинекомастия и импотенция у мужчин, а также боли в молочных железах и нарушения менструального цикла у женщин, встречавшимся у 10% больных в исследовании RALES [25]. Частота побочных эффектов эплеренона, как правило, не превышает таковой при приеме плацебо. Такие побочные эффекты, как гинекомастия у мужчин и вагинальные кровотечения у женщин, при приеме эплеренона встречаются менее чем в 1% случаев. Нарастание уровня калия в крови больных с сохранной функцией почек наблюдают только при приеме высоких доз (свыше 200 мг/сут). При лечении эплереноном возможно увеличение уровней триглицеридов, общего холестерина, креатинина. Все эти эффекты дозозависимы. Случаев передозировки препарата не описано. Применение эплеренона у пациентов с ХСН II ФК В соответствии с рекомендациями Европейского и Всероссийского научных обществ кардиологов по ведению пациентов с сердечной недостаточностью, основным показанием для назначения антагонистов альдостерона служат ХСН III и IV ФК. Как убедительно показали результаты исследования EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure) в 2010 г., добавление эплеренона к стандартной терапии пациентов старше 55 лет с умеренными симптомами ХСН (II ФК по NYHA) любого генеза или систолической дисфункцией ЛЖ с ФВ ЛЖ<30% или 30-35% при QRS>130 мс на электрокардиограмме приводило к снижению общей смертности, смертности из-за ХСН и числа госпитализаций из-за обострения сердечной недостаточности [28]. В целом на фоне приема эплеренона риск появления основного комбинированного показателя неблагоприятных клинических исходов - смерти от ССЗ/госпитализации по причине сердечной недостаточности - уменьшился на 37% (р<0,001), а госпитализации по любой причине - на 23% (р<0,001); рис. 3, 4. Как убедительно продемонстрировали результаты исследования EMPHASIS-HF, добавление эплеренона к базовой терапии больных с ХСН II-IV ФК: • уменьшает количество смертельных исходов в результате ССЗ и госпитализаций по поводу сердечной недостаточности на 37% (p<0,001); • снижает общую смертность на 24% (p<0,008); • снижает частоту госпитализаций на 23% (p<0,001); • снижает частоту госпитализаций по поводу сердечной недостаточности на 42% (p<0,001). Влияние эплеренона на первичные конечные точки выражено во всех подгруппах. Number Needed to Treat (NNT): для предотвращения любых исходов - 19 в год; для предотвращения смертельного исхода - 51 в год. Таким образом, наличие у больного с ХСН II-IV ФК по NYHA и ФВ ЛЖ≤35% служат абсолютными показаниями к назначению высокоселективного АМКР эплеренона в дозах 25-50 мг/сут (табл. 2). Назначение спиронолактона больным с ХСН II ФК по NYHA не может быть строго рекомендовано ввиду отсутствия надежных доказательств. Применение эплеренона в терапии ХСН после перенесенного ИМ Возможность применения АМКР у больных с клиническими признаками сердечной недостаточности и сниженной ФВ ЛЖ (систолической дисфункцией ЛЖ) или сахарным диабетом (СД) после перенесенного ИМ изучена только для эплеренона в крупном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study) [29]. У больных СД и с и дисфункцией ЛЖ присутствие симптомов сердечной недостаточности считалось необязательным, так как в этих случаях риск развития ССЗ повышен и соответствует таковому у больных с симптомами сердечной недостаточности, но без СД. В исследование были включены 6632 пациента с давностью перенесенного ИМ от 3 до 14 сут (в среднем 7,3 сут) с ФВ ЛЖ≤40% (средняя ФВ ЛЖ - 33%) и/или клиническими признаками сердечной недостаточности I-IV ФК по NYHA (у 90% участников) или СД на фоне оптимальной медикаментозной и реперфузионной терапии (около 45% больных проведены тромболизис и чрескожное коронарное вмешательство). Прием эплеренона в комбинации со стандартной терапией у пациентов с ХСН после ИМ к концу исследования сопровождался снижением риска комбинированного показателя - смертности от ССЗ/частоты первой госпитализации по поводу ССЗ - на 13% (р=0,002), а общей смертности - на 15% (р=0,008). Анализ эффективности эплеренона был проведен с учетом сроков назначения препарата больному: менее 7 дней (раннее назначение) или 7 и более дней (позднее назначение) [30]. Так, более раннее начало приема эплеренона (от 3 до 7 дней) при сравнении с плацебо сопровождалось статистически значимым снижением риска смерти от всех причин (на 31%), смерти от ССЗ/госпитализации по поводу ССЗ (на 24%) и внезапной сердечной смерти (на 34%); табл. 3. Преимущество ранней инициации терапии эплереноном, оцениваемое после коррекции по разным факторам риска, выражалось в уменьшении риска смерти от всех причин на 36%, смерти от ССЗ/госпитализации по поводу ССЗ - на 18% и внезапной смерти - на 26% (см. табл. 3). Таблица 3. Клинические события у пациентов с ОИМ и ХСН в зависимости от сроков начала терапии эплереноном (исследование EPHESUS) [29] Отмечена способность эплеренона снижать риск внезапной смерти у пациентов с ОИМ: в целом в исследовании через 30 дней от начала лечения - на 37% (р=0,051) и через 16 мес - на 21% (р=0,03), а при инициации терапии в первые 3-7 дней - на 34% (р<0,0001) [30, 31]. Очевидно, данный протективный эффект эплеренона связан с его способностью активно устранять электрическую нестабильность сердца, что особенно важно на ранних этапах развития ОИМ. Например, в исследовании EMPHASIS-HF у больных с ХСН выше II ФК, как ишемического, так и неишемического происхождения, терапия эплереноном статистически значимо уменьшала риск аритмогенной смерти, даже у пациентов с имплантированным кардиовертером-дефибриллятором [28]. Длительное лечение эплереноном в дозе от 12,5 мг до 50 мг/сут под контролем уровня калия, начатое в первые 3-14 сут ИМ, у больных с низкой ФВ ЛЖ (<40%) и клиническими признаками недостаточности кровообращения и/или СД в добавление к стандартному лечению (ацетилсалициловой кислоте, b-АБ, ИАПФ) оказалось эффективным для снижения смертности от всех причин и предотвращения сердечно-сосудистых осложнений (рис. 5-7). По результатам исследования EPHESUS, прием эплеренона в средней дозе 43 мг 1 раз в день снижает: • общую смертность на 15% (p=0,008), смертность от ССЗ - на 17% (p=0,005); • смертность/число госпитализаций по причине ССЗ - на 13% (p=0,002); • число случаев внезапной смерти от ССЗ - на 21% (p=0,03); • число госпитализаций по поводу прогрессирования сердечной недостаточности - на 15% (p=0,03). Лечение ХСН при СД Больным СД с симптомами ХСН (II-IV ФК) и ФВ ЛЖ≤35%, сохраняющимися несмотря на лечение ИАПФ или БРА и b-АБ, показано назначение АМКР для снижения риска госпитализации в связи с обострением сердечной недостаточности и преждевременной смерти (класс рекомендаций I, уровень доказанности В) - рекомендации European Society of Cardiology/European Association for the Study of Diabetes по диабету, преддиабету и ССЗ, 2013 г. [32, 33]. Эффективность спиронолактона и эплеренона в снижении смертности не отличается у пациентов с СД типа 2 и без него. В то же время показано, что спиронолактон у больных СД типа 2 может нарушать функциональную активность эндотелия сосудов, ухудшать гликемический контроль (наблюдается рост уровня гликированного гемоглобина), увеличивать содержание АТ II и кортизола в крови, а также снижать концентрацию адипонектина - маркера прогноза сердечной недостаточности [34, 35]. Эплеренон, напротив, улучшает коронарное кровообращение и эндотелиальную функцию сосудов у больных СД, получающих ИАПФ [36]. Очевидно, назначение эплеренона больным СД, страдающим ХСН, более предпочтительно, чем спиронолактона [37]. Больным СД, перенесшим ОИМ, с ФВ ЛЖ≤40% или симптомами СН рекомендовано назначение АМКР (препарат выбора - эплеренон, по данным исследования EPHESUS и международным рекомендациям) для снижения риска осложнений и летального исхода (класс рекомендаций I, уровень доказательности В при ИМ с подъемом сегмента ST и уровень А при ИМ без подъема сегмента ST). При назначении АМКР больным СД обязателен тщательный мониторинг функции почек и содержания калия в крови ввиду высокого риска нефропатии при СД. Один из генериков эплеренона - препарат Эспиро производства компании «Польфарма». В ходе исследования биоэквивалентности продемонстрировано полное соответствие фармакологических эффектов Эспиро оригинальному эплеренону (рис. 8, 9), что позволяет активно использовать данный препарат в повседневной клинической практике. Показания к применению Эспиро: 1) ИМ (в дополнение к стандартной терапии c целью снижения риска сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов со стабильной дисфункцией ЛЖ (ФВ<40%) и клиническими признаками СН после перенесенного ИМ) у пациентов с ФВ ЛЖ<40% и клиническими признаками CН; ХСН II ФК (ФВ ЛЖ<35%); 2) ХСН (в дополнение к стандартной терапии с целью снижения сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов с ХСН II ФК при ФВ ЛЖ<35%). При ИМ начальная доза - 25 мг 1 раз в сутки, ее увеличивают до 50 мг 1 раз в сутки через 4 нед; поддерживающая доза - 50 мг 1 раз в сутки. Максимальная суточная доза 50 мг. Заключение Проблема терапии ХСН была и остается одной из актуальнейших в медицине. Прежде всего, это обусловлено высокой смертностью пациентов с сердечной недостаточностью. Обоснованный поиск новых лекарственных препаратов с улучшенным профилем безопасности и эффективности дает надежду многим миллионам больных. Одним из препаратов, относящихся к классу АМКР, является эплеренон. Современная доказательная база показывает, что эплеренон превосходит свой предшественник - спиронолактон, как по эффективности, так в отношении риска развития побочных действий.

About the authors

A. L Vertkin

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: kafedrakf@mail.ru
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

A. U Abdullaeva

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: kafedrakf@mail.ru
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

G. Yu Knorring

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: knorring@mail.ru
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

References

Supplementary files