Extra-pulmonary TB and HIV

Full Text

Введение Несмотря на позитивные тенденции в эпидемической ситуации по туберкулезу в целом, динамика заболеваемости внелегочными формами нестабильна [1-7]. Есть несколько парадоксов, препятствующих адекватной оценке эпидемической ситуации. Один из них -- несопоставимость пропорций в зависимости от инфицирования вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) [8]. Согласно отчету Всемирной организации здравоохранения, опубликованному в 2015 г., от туберкулеза погибли в 2014 г. 1,5 млн человек (1,1 млн были ВИЧ-негативны, а 0,4 млн имели ВИЧ-инфекцию). В целом 12% среди всех 9,6 млн заболевших туберкулезом были ВИЧ-инфицированы [9]. Генерализованный туберкулез с поражением органов дыхания и центральной нервной системы (ЦНС) у больных с высоким уровнем первичной множественной лекарственной устойчивости возбудителя, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, имеет тяжелые клинические проявления и протекает крайне неблагоприятно, с высоким уровнем летальных исходов [10]. В Красноярском крае доля больных туберкулезом в сочетании с ВИЧ-инфекцией среди взятых на учет в противотуберкулезных учреждениях с впервые в жизни установленным диагнозом возросла с 5,3% в 2009 г. до 13,3% -- в 2013 г. [11]. Туберкулез, как наиболее распространенное оппортунистическое заболевание при ВИЧ-инфекции, стал главной причиной ухудшения течения болезни и смертности у этих больных. Частота выявления туберкулеза среди больных ВИЧ-инфекцией в Европе составляет 5-15%, а в развивающихся странах -- 30-50% [12]. Э.Б.Цыбикова [13] отмечает, что число субъектов Российской Федерации, имеющих высокий уровень распространения туберкулеза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией, удвоилось по сравнению с 2000 г. и достигло 43. Динамика распространения туберкулеза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией, в России в начале XXI в. (2004-2013 гг.) представляет собой восходящий тренд, суммарный темп роста которого составил в 2013 г. +777% по сравнению с 2004 г. Автор высказывает озабоченность тем фактом, что рост числа больных наблюдается преимущественно в молодых возрастных группах (от 25 до 44 лет). Доля больных туберкулезом, причиной смерти которых явилась ВИЧ-инфекция, в этих возрастных группах достигает 86% от общего числа умерших больных. Доля больных туберкулезным менингитом в этих возрастных группах в 2013 г. достигала 70% от их общего числа. Результаты корреляционного анализа показали, что в 83 субъектах РФ вариации уровня смертности впервые выявленных больных туберкулезом легких определяются не смертностью от туберкулеза, а смертностью от ВИЧ- инфекции и других сопутствующих заболеваний [13]. Материал и методы Мы проанализировали структуру заболеваемости изолированными внелегочными формами туберкулеза в зависимости от сопутствующей ВИЧ-инфекции, а также структуру заболеваемости внелегочными формами туберкулеза с сопутствующим туберкулезом других локализаций по данным Новосибирского областного противотуберкулезного диспансера. Различное течение туберкулеза периферических лимфатических узлов (ТПЛУ) демонстрируют два клинических наблюдения. . Результаты Изолированные внелегочные формы туберкулеза были диагностированы в 2015 г. у 95 пациентов, детальная структура представлена в табл. 1. В целом с одинаковой частотой регистрировали туберкулез костей и суставов (КСТ) и ЦНС (ТЦНС) - по 31,6%. На третьем месте стоит ТПЛУ - 14,7%. На урогенитальный туберкулез (УГТ) суммарно (туберкулез женских половых органов и мочевых и мужских половых органов) в прошлом году пришлось всего 13,9%. Учитывая, что по-прежнему выявляют запущенные случаи УГТ [14-16], следует думать не об улучшении эпидемической ситуации, а о серьезных дефектах раннего выявления и выборе неоптимальной эмпирической терапии урогенитальных инфекций, под маской которых имеет тенденцию протекать УГТ [14, 17]. Интересно, что хотя ВИЧ-инфекция считается инфекцией, передаваемой половым путем, ни у одного пациента с УГТ она диагностирована не была. При сопоставлении структуры заболеваемости в зависимости от наличия ВИЧ-инфицирования обнаружены существенные различия, разница в пропорции достигает пятнадцатикратных величин! К примеру, на долю ТЦНС среди иммунокомпетентных лиц в Новосибирской области в 2015 г. пришлось всего 4,1%, а у ВИЧ-инфицированных этот показатель составил 60,9%. В ситуации, когда число ВИЧ-инфицированных ежегодно возрастает, а у каждого третьего пациента основной причиной смерти явился генерализованный туберкулез [14], этому аспекту следует уделять особое внимание. Вместе с тем больных КСТ более чем в 2 раза было больше среди иммунокомпетентных лиц; при ТПЛУ - незначительное преобладание, а заболеваемость прочими формами внелегочного туберкулеза не зависела от ВИЧ-инфекции. Наглядно спектр заболеваемости внелегочными формами туберкулеза представлен на рис. 1. Еще одна проблема - сочетанные формы туберкулеза. И в России, и по рекомендациям Всемирной организации здравоохранения принято считать ведущей формой туберкулез легких, поэтому, если у пациента диагностируют эту локализацию, всеми прочими пренебрегают. В Новосибирской области в 2015 г. сочетанные формы туберкулеза были выявлены у 97 пациентов, из них ВИЧ-инфицированных было 56 (57,7%) больных. Первично выявлен туберкулез органов дыхания (ТОД) у 74 (76,3%) из 97, а у 23 (23,7%) больных заболевание манифестировало внелегочной формой туберкулеза. Подробный спектр представлен в табл. 2. ВИЧ-инфекция не всегда означает ухудшение течения туберкулеза; иногда, напротив, мы наблюдаем парадоксально более благоприятное течение заболевания. Приведем для иллюстрации два примера. Периферическая лимфатическая система инфицируется микобактерией туберкулеза (МБТ) во время лимфогенной диссеминации, но не у всех пациентов развивается клинически документированное поражение лимфоузлов. Фагоцитировавшие микобактерию макрофаги выделяют на поверхности маркеры, способствующие продукции провоспалительных цитокинов и хемокинов, чья основная роль заключается в блокировании распространения инфекции путем рекрутирования лимфоцитов и моноцитов в очаге воспаления. Однако в случае одновременного заражения ВИЧ эти сигналы значительно увеличивают как восприимчивость к инфицированию вирусом, так и способность вируса проникать внутрь клетки и реплицироваться. В отсутствие эффективного иммунного ответа МБТ может бесконтрольно размножаться внутри макрофага, приводя в конечном итоге к его гибели. Как следствие, возникает очередная волна диссеминации с преимущественным поражением органов вне бронхолегочной системы [18]; особенно уязвимой у ВИЧ-инфицированных является периферическая лимфатическая система [19]. Вероятно, именно этот факт на фоне роста распространения ВИЧ-инфекции в мире послужил основой для прогноза о смещении пропорции в структуре заболеваемости внелегочным туберкулезом в сторону лимфожелезистого; однако эти прогнозы оправдались только в отношении развитых стран с низкой заболеваемостью туберкулезом. Анализ структуры заболеваемости внелегочным туберкулезом в Сибири и на Дальнем Востоке за 13 лет, проведенный нами ранее [2, 4, 6], показал относительно стабильную кривую доли ТПЛУ, и даже с некоторой тенденцией к понижению. Максимальный (16,5%) процент больных ТПЛУ был выявлен в 2008 г., в следующем году он опустился до минимума (11,0%), затем опять вернулся на средневзвешенную (12-13%) позицию. ТПЛУ, несмотря на кажущуюся относительную безопасность, является одной из самых сложных для излечения форм внелегочного туберкулеза, со склонностью к непрерывно рецидивирующему течению, абсцедированию, генерализации процесса - даже у иммунокомпетентных пациентов, не инфицированных ВИЧ. Наглядным примером является история болезни Г.В., 24 лет. Анамнез заболевания: в мае 2007 г. впервые появились припухлость и боль в правой половине шеи, повышение температуры тела до 38°С. Лечился амбулаторно (антибактериальная терапия и физиопроцедуры) по поводу миозита. Однако лечение эффекта не возымело и чуть позже четко определились увеличенные лимфоузлы. Была выполнена пункционная биопсия; в связи с малой информативностью повторно - открытая биопсия. Гистологическое исследование операционного материала выявило туберкулез. С июня 2007 г. лечился в специализированном санатории по 1-му режиму стандартной химиотерапии, определенной приказом Минздравсоцразвития №109 от 2003 г., однако стабильного улучшения не возникало, напротив, узлы абсцедировали. Трижды проводились вскрытие и дренирование абсцессов, лимфаденэктомия. Выписан в декабре 2007 г. с неполной клинической стабилизацией процесса; рекомендован прием этамбутола + пиразинамида + протионамида + левофлоксацина амбулаторно. На фоне проводимой терапии в зоне послеоперационного рубца в подчелюстной области появились гиперемия, увеличение лимфоузла с зоной размягчения в центре, в связи с чем 07.04.2008 поступил в ФГБУ «Новосибирский НИИ туберкулеза» Минздрава России (ННИИТ). Анамнез жизни: контакт с больными туберкулезом отрицает. Простудные заболевания - редко, алкоголем не злоупотребляет, материально-бытовые условия удовлетворительные. Непереносимости лекарственных веществ нет. St. localis: в надключичной области справа определяются два послеоперационных рубца. Под ними пальпируется группа увеличенных (2,5-3 см), плотных, умеренно болезненных лимфоузлов, отграниченных от окружающих тканей. В подчелюстной области - гиперемия вокруг старого послеоперационного рубца, пальпируется увеличенный несколько болезненный лимфоузел 1-1,5 см в диаметре с зоной размягчения. Диагноз при поступлении: туберкулез периферических лимфоузлов шейного отдела, абсцедирование. Данные клинико-лабораторного обследования: Mycobacterium tuberculosis в отделяемом свища люминесцентным методом не обнаружены. Посев на M. tuberculosis отделяемого свища роста не дал. Роста неспецифической микрофлоры также не было получено. Рентгенография органов грудной клетки в прямой проекции с томографией средостения: очаговых и инфильтративных изменений в легких не выявлено. Больному были назначены индивидуальная схема лечения (изониазид + пиразинамид + ПАСК + циклосерин + левофлоксацин + амикацин) в ежедневном режиме, комплексная патогенетическая терапия. На ее фоне выполнена лимфаденэктомия на шее справа и слева. Послеоперационный период протекал без осложнений. Гистологическое заключение и в июле, и в январе 2008 г.:- по-прежнему туберкулез, острое течение, экссудативная фаза. Только к апрелю 2009 г. была достигнута относительная стабилизация процесса; полного заживления раны тем не менее не наступило. Внешний вид больного Г.В. после 2 лет консервативной терапии и 6 хирургических вмешательств представлен на рис. 2. В противовес первому примеру мы наблюдали неожиданно благоприятное течение заболевания у ВИЧ-инфицированного пациента, что демонстрирует второй пример. Б.С., 29 лет, житель Новосибирской области. Поступил в ННИИТ 29.03.2013 с жалобами на боль в области шейных лимфоузлов, подъем температуры до 37,4°С вечером, потливость. Анамнез заболевания: примерно 1 год назад, после освобождения из мест лишения свободы, был выявлен туберкулез шейных лимфатических узлов, гепатиты В и С, ВИЧ-инфекция. Получал противотуберкулезную терапию на фоне антивирального лечения в течение 2 мес, затем прекратил, поскольку отметил достаточно хороший результат. Через 6 мес вновь воспалились лимфатические узлы, амбулаторная терапия в противотуберкулезном диспансере - без эффекта, в связи с чем направлен на госпитализацию в ННИИТ. Анамнез жизни: контакт с больными туберкулезом в семье (гражданская жена), в местах лишения свободы. Материально-бытовые условия удовлетворительные. Перенесенные заболевания: частые респираторные вирусные заболевания. St. localis: по наружному краю кивательной мышцы с обеих сторон визуализируются резко увеличенные (до 3-4 см) пакеты шейных лимфоузлов, плотные, болезненные, с признаками размягчения в центре. Диагноз при поступлении: двусторонний туберкулез шейных лимфоузлов (абсцедирование). МБТ (-), 1А группа диспансерного учета (ГДУ). Результаты проведенных исследований: МБТ при бактериоскопии мокроты и мочи люминесцентным методом не обнаружены. В мокроте получен рост Streptococcus viridans group 5¥104 КОЕ/мл; Neisseria non-meningitidis 5¥104 КОЕ/мл; CN Staphylococcus spp. меньше 104 КОЕ/мл; Candida albicans больше 104 КОЕ/мл. Исследование Bactec 960 от 20.05.2013:- в мокроте М. tuberculosis не выделены. Бактериоскопия отделяемого свища от 05.04.2013:- визуализируются от 10 до 99 МБТ в поле зрения. Томография органов грудной клетки от 20.05.2013: выявлены единичные очаги в S6, средней доле справа, в S4 слева. Жидкости в плевральных полостях нет. Проходимость бронхов 1-3-го порядка не нарушена. Заключение: очаговый туберкулез S6, S4 правого легкого в фазе рассасывания и уплотнения. Больному проводили лечение по индивидуальному режиму: изониазид, левофлоксацин, ПАСК, пиразинамид, рифабутин, этамбутол. Лечение было согласовано с инфекционистом, который одновременно назначил пациенту специфическую антивиральную терапию. 04.04.2013 выполнена абсцессотомия шейной области с обеих сторон, послеоперационный период протекал без осложнений, с быстрым заживлением раны. Исследование на гемокультиваторе Bactec 9050 от 05.04.2013: из операционного материала выделены М. tuberculosis. Внешний вид больного Б.В. представлен на рис. 3. Диагноз при выписке: очаговый туберкулез S6, S4 правого легкого в фазе рассасывания и уплотнения. МБТ (-). Туберкулез периферических (шейных) лимфатических узлов. Абсцедирующая форма. МБТ (+). Состояние после вскрытия и дренирования абсцесса шейной области с обеих сторон. 1А ГДУ. ВИЧ-инфекция. Стадия вторичных заболеваний. Фаза ремиссии. Хронический вирусный гепатит В. Таким образом, мы наблюдали злокачественное течение ТПЛУ у благополучного пациента без ВИЧ-инфекции - и неожиданно благоприятный исход аналогичного заболевания у социально дезадаптированного ВИЧ-инфицированного больного. Эти примеры свидетельствуют о значительной роли компенсаторных возможностей организма, об индивидуальности иммунного ответа; какие-либо прогнозы следует делать с осторожностью. Существующие парадоксы внелегочного туберкулеза (как истинные, так и индуцированные разночтением эпидемиологических показателей) требуют скорейшего разрешения. К сожалению, Всемирная организация здравоохранения не уделяет этой проблеме должного внимания, а специалисты по внелегочному туберкулезу в России разрозненны и малочисленны. Тем не менее нам следует преодолеть эту трясину под названием «внелегочный туберкулез» и выработать единые взгляды на эпидемиологию данного заболевания. Выводы 1. ТЦНС у ВИЧ-инфицированных пациентов диагностируют в 15 раз чаще, чем у иммунокомпетентных. 2. КСТ и ТПЛУ, напротив, почти в 2 раза чаще был выявлен у иммунокомпетентных пациентов. 3. Туберкулез «прочих» локализаций (кожи, абдоминальный, молочной железы и т.п.) развивается с одинаковой частотой независимо от ВИЧ-инфекции. 4. Ни в одном случае УГТ не была выявлена ВИЧ-инфекция. 5. Среди сочетанных форм ВИЧ-инфицированных было 57,7%; у каждого четвертого заболевание манифестировало внелегочной формой туберкулеза. В структуре сочетанных форм преобладают ТОД+ТЦНС и ТОД+КСТ.

About the authors

E. V Kulchavenya

Novosibirsk Research Institute of Tuberculosis; Novosibirsk State Medical University

Email: urotub@yandex.ru
630040, Russian Federation, Novosibirsk, ul. Okhotskaia, d. 81a; 630091, Russian Federation, Novosibirsk, Krasnyi pr-t, d. 52

I. I Zhukova

Novosibirsk Regional Antituberculous Dispensary

630075, Russian Federation, Novosibirsk, ul. Aleksandra Nevskogo, d. 9/1

References