Evaluation of circadence to predict the outcome of a vegetative state

Full Text

Окончанием коматозного состояния принято считать появление бодрствования у пациента. Бодрствование как готовность больного взаимодействовать с окружающим миром проявляется спонтанным открыванием глаз [1]. В норме бодрствование наполнено познаванием себя и окружающего мира, что определяется как сознание [2]. В раннем посткоматозном периоде бодрствование как более древняя функция мозга может восстановиться раньше, чем познавание. Состояние, когда после комы пациент бодрствует без познавания себя и мира вокруг, принято называть вегетативной стадией. У части таких пациентов познавание восстанавливается со временем. Появляются осмысленные действия и эмоции, контакт с миром вокруг, речевая продукция [3]. Сегодня нет четких клинических дифференциальных признаков, позволяющих выделить больных в вегетативной стадии, у которых познавание не восстановится в дальнейшем. Также нет определенных временных рамок, когда восстановление сознания уже невозможно. Но, согласно исследованию Multi-Society Task Force [4], шанс выхода на сознание значительно снижается через 1,5 года вегетативной стадии после травматического или через 6 мес после нетравматического поражения мозга. Поиск метода прогнозирования восстановления сознания у бодрствующего посткоматозного больного является актуальной и нерешенной проблемой. С 1998 г. на базе Клинического института мозга ведется работа по реабилитации больных в вегетативном состоянии разной этиологии. За это время накоплен опыт по диагностике и лечению более 200 пациентов. В качестве основных диагностических парадигм реабилитационного потенциала используются данные полисомнографии (ПСГ), функциональной магнитно-резонансной томографии, функционального навигационного магнитного картирования (NBS-Nexstim) и динамический контроль уровня мелатонина. В совокупности с другими модальностями нейрофизиологического и клинического тестирования эти методики продемонстрировали наиболее высокую информативность в определении прогноза вегетативного состояния. В этой статье мы остановимся на данных, касающихся исследования циркадных ритмов: ПСГ и определении концентрации мелатонина. Цель настоящей публикации в том, чтобы обозначить направление изучения циркадных ритмов у больных в вегетативном состоянии как варианта комплексного подхода к прогнозированию исхода данного состояния. Структура сна у пациентов в вегетативном состоянии и ее прогностическое значение Исследования сна у пациентов в вегетативном статусе проводятся с 1960-х годов, но выводы основаны на небольшом количестве наблюдений. На электроэнцефалограмме (ЭЭГ) больных в вегетативном статусе паттерны сна могут отсутствовать [5]. В тех случаях, когда стадии сна определяются, преобладает I-II стадия [6]. Пациенты чаще просыпаются, им требуется больше времени для засыпания после пробуждения [7]. Чередование фаз внутри цикла сна нарушено, атипично, может быть скачкообразным. REM-сон присутствует не всегда, и его появление непредсказуемо. Средняя продолжительность эпизодов REM-сна снижена. Реже встречаются феномены REM-сна: быстрые движения глаз, вздрагивание подбородка и нижних конечностей [8]. Сонные веретена отсутствуют более чем на 1/2 полисомнограмм, а их продолжительность и частота снижены [9]. Наличие фаз сна на биоэлектрической активности мозга у больных с разным уровнем сознания на 1 и 2-й неделе после тяжелой черепно-мозговой травмы является благоприятным прогностическим признаком [10]. Логично предположить, что формирование структуры сна у больного в вегетативном статусе имеет такое же прогностическое значение, но на данный момент только в одном исследовании [11] указано, что отсутствие циклов сон-бодрствование при ПСГ или мониторинге ЭЭГ может указывать на неблагоприятный исход. В подтверждение нашей гипотезы о том, что восстановление сознания после комы проходит через стадию формирования циркадного ритма сон-бодрствование и наличие любого паттерна сна в сравнении с его отсутствием имеет благоприятное прогностическое значение, мы провели собственное полисомнографическое исследование у больных в вегетативной стадии после комы разной этиологии. В исследование были включены 64 больных после коматозного состояния разной этиологии (табл. 1), находившихся на лечении в отделениях реанимации Екатеринбурга в период с 1998 по 2007 г. ПСГ выполнялась в первые 3 дня от начала формирования вегетативного состояния. В исследование не включались пациенты в сознании, т.е. без диссоциации бодрствования и познавания, а также пациенты, неспособные проявить свое познавание (синдром «запертого человека» или с ожидаемой тотальной афазией). Всем пациентам выполнена компьютерная или магнитно-резонансная томография для исключения корригируемых причин нарушения сознания. ПСГ выполнялась на аппаратах Pegasus или Jager прикроватно в условиях отделения реанимации в течение 24 ч сотрудниками лаборатории нейромониторинга Клинического института мозга или в условиях сомнологической лаборатории Grass Telefactor. Исход вегетативной стадии оценивался через 2 мес по шкале Glasgow Outcome Scale (GOS) [3]. Благоприятным исходом считалось появление минимального познавания более 2 по GOS. Смерть или вегетативный статус (менее 3 по GOS) к окончанию срока наблюдения регистрировались как неблагоприятный исход. Подробно методика проведения данных исследований ранее была нами описана [1, 2], что дает основание на ней не останавливаться, а представить основные результаты. При сравнении полисомнограмм здоровых и больных в вегетативной стадии были выявлены следующие закономерности (табл. 2): 1. Отсутствовали упорядоченные циркадные циклы сон-бодрствование, соответствующие циклу день-ночь. Стадии сна регистрировались в записи фрагментированно и хаотично. 2. Отсутствовала организация сна, присущая здоровому человеку, где сон представлен циклами, сменяющими друг друга, каждый из которого состоит из повторяющихся разных стадий сна (стадии медленного сна - быстрый сон). Короткие эпизоды разных стадий сна наступали независимо друг от друга, без какой-либо закономерности. 3. В целом было отмечено снижение эффективности сна у пациентов в вегетативной стадии (эффективность сна - процентное соотношение количества сна к количеству бодрствования). 4. Отсутствовали стадии сна как таковые, сон был представлен отдельными признаками или паттернами сна, характерными для определенных стадий. 5. В большинстве стадий отсутствовали признаки быстрого (REM) сна или представленность его была значительно сокращена («активный мозг в парализованном теле»). 6. Сокращено время глубокого медленного сна. При сравнении полисомнограмм пациентов с разными исходами установлено (табл. 1, 3): 1. Пациенты с благоприятным прогнозом были моложе. 2. В их фоновой биоэлектрической активности преобладали волны a-диапазона, присутствовали зональные различия и при ПСГ выявлялись паттерны сна. 3. По данным логистической регрессии вероятность благоприятного исхода была связана только с наличием сна и с фоновой активностью ближе к a-диапазону. В целом сохранение паттернов сна отмечено у 96% (27 из 28) пациентов с благоприятным исходом против 31% (11 из 36) пациентов с неблагоприятным исходом. Результаты исследования укрепили нас в правоте высказанной гипотезы о том, что для восстановления сознания требуется восстановление функции филогенетически более древних структур, отвечающих за формирование цикличных изменений на ЭЭГ, характерных для периодов сна и бодрствования. Так было сформулировано одно из правил определения прогноза исхода вегетативного состояния: отсутствие фаз сна на протяжении 24-часовой ПСГ является предиктором отрицательного прогноза восстановления качественного уровня сознания. Наш опыт лечения больных продемонстрировал высокую чувствительность и специфичность данного правила. Уровень мелатонина у больных в вегетативном состоянии Последующие рассуждения были построены на физиологическом принципе: сон - внешнее проявление циркадности биологических ритмов, гормональным маркером которого является гормон шишковидной железы мелатонин, следовательно, его уровень может быть также маркером восстановления сознания. Действительно, циркадные ритмы являются результатом эндогенно генерируемых сигналов супрахиазмального ядра гипоталамуса. Истинный цикл возможен, только если «мастер циркадных часов» и его нейронные и гуморальные пути функционируют должным образом. Мелатонин считается лучшим индикатором циркадианной фазы состояния человека, потому что он действует в качестве эндогенного синхронизатора, способного стабилизировать и укрепить циркадные ритмы. Никогда прежде исследование мелатонина на проводилось у пациентов в хроническом ареактивном состоянии. Единственная публикация на эту тему [12] появилась в 2014 г. и описывала 6 клинических наблюдений. Откликаясь на нее, мы решили проанализировать собственные данные о 10 случаях (табл. 4) измерения уровня мелатонина на фоне лечения пациентов в вегетативном состоянии в сопоставлении с результатами полисомнографического исследования. Определение мелатонина проводилось методом иммуноферментного анализа пробы крови, взятой в период с 4 до5 утра. За нормальное принималось значение 70-100 пг/л. При анализе становится очевидным, что у большинства пациентов уровень гормона существенно ниже нормы. Только в 2 случаях (Ж2 и М5), которые завершились благоприятно, отмечены исходно нормальные значения мелатонина. Достижение нормального диапазона в ходе лечения у больных М6 и М7 также привело к положительному исходу, но в случае М3 закончилось летально по экстрацеребральной причине (тромбоэмболия легочной артерии). Пациенты Ж1, М1, М2, М4 с исходно крайне низким уровнем мелатонина, несмотря на положительный рост его концентрации, к исходу 2 мес остались в вегетативном состоянии. Пациентка Ж3 проделала положительную динамику, хотя значение гормона оставалось низким. Любопытно сопоставление данных ПСГ с показателями концентрации мелатонина в плане реализации прогноза исхода. За исключением случая М3 сомнологический прогноз оправдался у всех пациентов. Обсуждение Хронобиологический подход к оценке прогноза пациентов в ходе эволюции вегетативного состояния демонстрирует определенные перспективы. Положенная в его основу концепция присутствия структурированного сна как необходимого условия для восстановления высших функций нервной системы подтвердилась и вошла в клиническую практику. Положительная корреляция между уровнем гормона мелатонина и качественным уровнем сознания подтверждает существование причинно-следственной связи между генерацией циркадных ритмов и их реализацией на уровне процесса смены сна и бодрствования. Но для установления подробностей этой связи необходима репрезентативная выборка, которая будет получена в ближайшее время. Это позволит ответить на важнейшие вопросы: какая из рассматриваемых модальностей мониторинга циркадности обладает большей специфичностью для прогноза, нужно ли их параллельное использование, какие лечебные практики влияют на положительную динамику восстановления нормального циркадианного статуса? Обо всем этом нам предстоит в ближайшее время узнать, но уже сегодня рекомендуется обеспечивать пациенту условия поддержания физиологических биоритмов для профилактики синдрома «после интенсивной терапии» (ПИТ-синдром) [13] на всех этапах лечения. В недавно утвержденных клинических рекомендациях «Реабилитация в интенсивной терапии» этому посвящен специальный раздел. В частности, кроме гигиены сна всем пациентам, пребывающим в условиях отделений реанимации и интенсивной терапии, рекомендовано назначение препаратов мелатонина для профилактики снижения его содержания в организме в связи с особенностями обстановки (постоянный свет, шум аппаратуры, ночное кормление и т.д.). Насколько это мера обеспечит сохранение циркадных ритмов и защитит от нарушений сознания, покажут будущие исследования. Вывод Установленная связь между качеством сна и восстановлением сознания у пациентов в вегетативном состоянии открывает перспективы новых лечебных стратегий, в том числе с применением препаратов мелатонина.

About the authors

A. A Belkin

Clinical Institute of the Brain; Ural State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: belkin@neuro-ural.ru
623700, Russian Federation, Sverdlovsk region, Berezovskiy, ul. Shilovskaya, d. 28/6; 620028, Russian Federation, Yekaterinburg, ul. Repina, d. 3

E. V Alekseeva

Clinical Institute of the Brain

623700, Russian Federation, Sverdlovsk region, Berezovskiy, ul. Shilovskaya, d. 28/6

A. M Alasheev

Ural State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

620028, Russian Federation, Yekaterinburg, ul. Repina, d. 3

N. S Davydova

Ural State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

620028, Russian Federation, Yekaterinburg, ul. Repina, d. 3

I. N Leyderman

Clinical Institute of the Brain; Ural State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

623700, Russian Federation, Sverdlovsk region, Berezovskiy, ul. Shilovskaya, d. 28/6; 620028, Russian Federation, Yekaterinburg, ul. Repina, d. 3

P. N Nikov

Clinical Institute of the Brain

623700, Russian Federation, Sverdlovsk region, Berezovskiy, ul. Shilovskaya, d. 28/6

E. A Pinchuk

Clinical Institute of the Brain

623700, Russian Federation, Sverdlovsk region, Berezovskiy, ul. Shilovskaya, d. 28/6

T. Yu Safonova

Clinical Institute of the Brain

623700, Russian Federation, Sverdlovsk region, Berezovskiy, ul. Shilovskaya, d. 28/6

M. P Semyannikova

Clinical Institute of the Brain

623700, Russian Federation, Sverdlovsk region, Berezovskiy, ul. Shilovskaya, d. 28/6

E. G Fedorov

Clinical Institute of the Brain

623700, Russian Federation, Sverdlovsk region, Berezovskiy, ul. Shilovskaya, d. 28/6

V. A Belkin

Clinical Institute of the Brain

623700, Russian Federation, Sverdlovsk region, Berezovskiy, ul. Shilovskaya, d. 28/6

References

Supplementary files