Эндотелиальная дисфункция - фармакологическая мишень в терапии аффективных расстройств у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями

Полный текст

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) - основная причина смерти населения в большинстве промышленных стран мира. Ежегодно от ССЗ умирают 16,7 млн человек [1-3]. Другими часто встречаемыми состояниями является целая группа расстройств, называемых аффективными нарушениями. Расстройства тревожно-депрессивного спектра диагностируются у 120 млн человек каждый год и наряду с ССЗ представляют одну из ведущих причин инвалидизации населения [4]. О влиянии расстройств тревожно-депрессивного спектра на механизмы формирования болезней системы кровообращения известно давно [5-7]. Аффективные расстройства непосредственно связаны с развитием ССЗ [8, 9] и могут считаться независимым фактором риска их возникновения [10], а выявление тревожно-депрессивных симптомов как потенциально модифицируемых механизмов развития сердечно-сосудистых событий может стать одним из направлений снижения риска возникновения сердечно-сосудистых катастроф [11, 12]. Вместе с тем механизмы, определяющие связь между этими двумя нозологическими группами, раскрыты не в полной мере [13-16]. В качестве общего звена патогенеза расстройств тревожно-депрессивного спектра и ССЗ рассматривается активация воспалительных процессов. В исследовании M.Irwin и соавт. (2005 г.) получены данные о корреляции между аффективными расстройствами и повышенным уровнем воспалительных маркеров в крови [17]. A.Prather и соавт. (2015 г.) выявили взаимосвязь системного воспаления с изменением продолжительности сна и риском возникновения тревожно-депрессивного состояния [18]. По данным других исследователей, тяжелая степень тревожно-депрессивного расстройства сочеталась с высоким уровнем воспалительных цитокинов у пациентов с инсомнией [19, 20]; восстановление сна приводило к снижению маркеров воспаления в крови, уровня тревоги, депрессии и улучшению качества жизни, что положительно сказывалось на прогнозе ССЗ [21]. Выявленная связь между аффективными расстройствами и нарушениями физиологической регуляции сосудистого тонуса, развивающимися при атеросклеротическом процессе [22] и артериальной гипертензии, сочеталась с повышенным риском сердечно-сосудистых событий [23]. Другим патологическим процессом, объединяющим тревожно-депрессивные расстройства и сердечно-сосудистую патологию, является эндотелиальная дисфункция (ЭД) [24], представляющая собой дисбаланс медиаторов, обеспечивающих течение эндотелийзависимых процессов. Основными диагностическими молекулами ЭД считаются маркеры воспаления (С-реактивный белок, моноцитарный хемоаттрактантный протеин-1 (МСР-1), молекулы межклеточной адгезии (ICAM-1, VCAM-1, E-селектин, Р-селектин), провоспалительные цитокины), гомоцистеин, тканевой активатор плазминогена, липопротеин-a, фактор роста эндотелия сосудов, эндотелин-1 и др. В настоящее время общепризнанными маркерами также являются фактор Виллебранда и фибриноген [25]. Начиная с 1990-х годов получено большое количество данных о ведущей роли ЭД в инициации атеросклеротического поражения [26-28], развитии патологических изменений сосудистого тонуса, структуры сосудов. ЭД запускает процессы воспаления, тромбообразования, фибринолиза [29-32]. В результате развития ЭД формируется дисбаланс между разнонаправленными по действию биологически активными веществами, синтезируемыми эндотелием, приводящий к нарушению регуляции гемостаза, снижению тромборезистентности сосудистой стенки, повышению риска тромботических осложнений [33]. Одновременно нарастает дефицит оксида азота (NO), синтезирующегося под действием эндотелиальной NO-синтазы (eNOS), в результате чего нарушаются сосудистый тонус и тромбоцитарно-сосудистый гемостаз [34]. В то же время расстройства тревожно-депрессивного спектра могут выступать в качестве хронического стрессора, который участвует в развитии ЭД, вызывая аномалии в клеточной адгезии, приводя к миграции и пролиферации эндотелиоцитов и гиперкоагуляции тромбоцитов [35]. Не исключается связь тревожно-депрессивной симптоматики с высокими уровнями молекул межклеточной адгезии, МСР-1 [36]. На сегодняшний день дисфункция серотониновой нейротрансмиссии рассматривается как основной механизм возникновения расстройств тревожно-депрессивного спектра [37]. Помимо участия в синаптической передаче, серотонин увеличивает агрегацию тромбоцитов и является основным эндотелиальным вазоконстриктором [38-42]. Таким образом, разносторонние механизмы действия серотонина обусловливают общий патогенез тревожно-депрессивных расстройств и ЭД [43, 44]. Результаты исследований J.Kim и соавт. (1996 г.), T.Connor, B.Leonard и соавт. (1998 г.) демонстрируют повышение воспалительных маркеров, в том числе С-реактивного белка, при атеросклерозе, что, в свою очередь, приводит к «раздражению» церебральных структур и обусловливает развитие тревожно-депрессивных расстройств [29, 30]. У пациентов с тревожными расстройствами обнаружено увеличение экспрессии маркеров межклеточной адгезии в дорсолатеральной префронтальной коре [45, 46]. В качестве дополнительного механизма, связывающего тревожно-депрессивные расстройства с ЭД, может рассматриваться нарушение метаболизма NO [47]. Известна роль NO в регуляции поведенческих, эмоциональных и когнитивных процессов [48, 49], а eNOS - в формировании тревоги [50-55]. Антидепрессантоподобные свойства ингибиторов eNOS подтверждают такую гипотезу [50-52]. Таким образом, дисфункция эндотелия является одним из ключевых компонентов взаимосвязи между расстройствами тревожно-депрессивного спектра и ССЗ, что позволяет использовать ее в качестве фармакологической мишени, для уменьшения риска развития сердечно-сосудистых катастроф и выраженности аффективных расстройств. Дисфункция эндотелия в большинстве случаев обратима. Устранение причин, приводящих к нарушению функционирования эндотелия, ведет к нормализации показателей эндотелийзависимой вазодилатации. Восстановление функции эндотелия - перспективная патогенетически обоснованная стратегия терапии ССЗ, которая может с успехом использоваться в качестве первичной [56] и вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий [57]. На сегодняшний день известно несколько фармакологических групп лекарственных препаратов, благотворно влияющих на функциональное состояние эндотелия [58]. Статины помимо коррекции дислипидемии обладают достаточной эффективностью в восстановлении нарушенной эндотелиальной функции. В ходе изучения влияния статинов на эндотелий было показано, что препараты данной группы улучшают барьерную функцию эндотелиоцитов в отношении липопротеинов низкой плотности, предотвращают активацию адгезивных свойств эндотелия и снижают проницаемость сосудистой стенки [59]. Синтетические аналоги простациклина. Простациклин относится к биологически активным веществам, образующимся в клетках организма из арахидоновой и некоторых других ненасыщенных жирных кислот (например, дигомолиноленовой), содержащихся в фосфолипидах клеточных мембран. Препараты подавляют агрегацию, адгезию и активацию тромбоцитов, вызывают вазодилатацию, снижают повышенную сосудистую проницаемость, активируют фибринолиз, подавляют адгезию и миграцию лейкоцитов после повреждения эндотелия. Синтетические аналоги простациклина используют при облитерирующих заболеваниях периферических сосудов, легочной гипертензии (илопрост). Использование препаратов при ССЗ ограничено в связи с повышенным риском развития острых сердечно-сосудистых осложнений [60]. Ацетилсалициловая кислота - «золотой стандарт» антиагрегантной терапии. В основе ее антиагрегантного действия лежит необратимое связывание фермента циклооксигеназы-1 тромбоцитов с последующим уменьшением синтеза индукторов агрегации тромбоцитов: простагландинов и тромбоксана А2, дополнительно являющегося мощным вазоконстриктором. Альтернативные механизмы действия ацетилсалициловой кислоты препятствуют окислению липопротеинов высокой плотности, уменьшают образование свободных радикалов. Доказано снижение частоты сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца за счет способности ацетилсалициловой кислоты восстанавливать эндотелийзависимую вазодилатацию [61]. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на образование эндотелием биологически активных веществ, обладающих протромбогенным и митогенным действием, предупреждает возникновение или прогрессирование атеротромбоза, вызывает регресс структурно-функциональных изменений в стенках сосудов - тормозит рост и пролиферацию гладкомышечных клеток и фибробластов [62]. Нитраты. Длительная вазодилатация на фоне постоянного приема нитропрепаратов по механизму обратной связи способна возбуждать симпатоадреналовую систему, что рассматривается как нежелательное действие при ССЗ. Существуют данные, подтверждающие образование пероксинитрита на фоне терапии нитратами, обладающего агрессивными свойствами по отношению к ДНК с возникновением мутаций, индуцирующего окисление фосфолипидов клеточных мембран. Длительный прием вазодилататоров истощает эндогенный запас сульфгидрильных групп, благодаря которым реализуется эффект NO, и может блокировать работу данной системы. Таким образом, применение нитропрепаратов, рекомендованных отдельным категориям пациентов с ишемической болезнью сердца, для лечения и профилактики ЭД нецелесообразно [63]. Препараты на основе релиз-активных антител к eNOS. Среди лекарственных средств, влияющих на состояние эндотелия, особое место занимает отечественный препарат Диваза. В состав Дивазы входят релиз-активные антитела к мозгоспецифическому белку S100 и eNOS. Феномен «релиз-активности» заключается в высвобождении в результате технологической обработки исходной субстанции новой физической формы вещества. Таким образом, феномен «релиз-активности» представляет собой новый метод фармакологического воздействия, позволяющий напрямую модулировать активность эндогенных регуляторов (S100, еNOS). На экспериментальных моделях было доказано, что Диваза улучшает метаболизм эндотелия сосудов и статистически значимо снижает содержание десквамированных эндотелиоцитов в крови [64-66]; в условиях индуцированного дефицита NO участвует в регуляции сосудистого тонуса, приближая показатель экспрессии еNOS к его значению у интактных животных [67]. У животных с моделированной ишемией Диваза статистически значимо увеличивает уровень микроциркуляции [68, 69]. Клиническая эффективность препарата Диваза изучалась в серии сравнительных рандомизированных исследований. Е.И.Чуканова, А.Н.Боголепова и соавт. (2015 г.) исследовали влияния Дивазы на показатели свертывающей системы крови - фибриногена и фактора Виллебранда. В результате терапии у пациентов основной группы отмечено уменьшение уровней фактора Виллебранда и фибриногена в плазме крови (р<0,01), повышение которых считается факторами риска развития осложнений ССЗ [70]. В исследовании О.В.Колоколова и соавт. (2016 г.) на фоне приема Дивазы отмечено снижение до нормальных значений уровней С-реактивного белка, тогда как в группе сравнения подобной динамики не отмечалось (р<0,05). В основной группе уровень эндотелина-1 приблизился к норме, в группе сравнения - повысился (р<0,05) [71]. Г.И.Шумахер и соавт. (2016 г.) продемонстрировали снижение на фоне терапии препаратом Диваза исходно повышенного уровня еNOS до референтных значений (р<0,01). Количество циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов, отражающих степень «старения» эндотелиального слоя, также снизилось (р<0,05) [72]. Таким образом, на фоне приема препарата Диваза отмечается восстановление функций эндотелия, играющих важную роль в патогенезе аффективных расстройств и ССЗ. Терапевтическая эффективность препарата в лечении ЭД у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями продолжает изучаться. Заключение Эндотелий имеет решающее значение для поддержания физиологического равновесия в сосудистой системе. Эндотелиальные клетки синтезируют и высвобождают множество биологически активных веществ, действие которых разнонаправленно, но сбалансировано. Нарушение баланса приводит к развитию ЭД, объединяющей тревожно-депрессивные расстройства и ССЗ. Выявление и коррекция ЭД при коморбидности аффективных нарушений и ССЗ позволят оптимизировать тактику ведения пациентов и улучшить прогноз данных заболеваний. К известным и используемым в клинической практике препаратам, влияющим на ЭД, относятся статины, ацетилсалициловая кислота, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Новую возможность влияния на ЭД представляют препараты на основе релиз-активных антител к eNOS (Диваза).

Об авторах

В. В Фатеева

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова» Минздрава России

Email: v.fateeva@mail.ru
соискатель ученой степени канд. мед. наук каф. нервных болезней ИПО ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова» 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

О. В Воробьева

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова» Минздрава России

д-р мед. наук, проф. каф. нервных болезней ИПО ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова» 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

А. Б Глазунов

ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова» Минздрава России

д-р мед. наук, проф. каф. пропедевтики внутренних болезней и лучевой диагностики лечебного фак-та ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И.Пирогова» 117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1

Список литературы

Дополнительные файлы