The effect of symptomatic delayed-action drugs on the progression of osteoarthritis of the knee joints (a 5-year prospective study)

Full Text

Введение Остеоартрит (ОА) является наиболее распространенной формой поражения суставов и занимает лидирующее место среди всех болезней костно-мышечной системы [1]. По данным официальной статистики, с 2000 по 2010 г. в Российской Федерации число больных ОА увеличилось более чем в 2 раза. Каждый год диагноз ОА впервые устанавливается более 600 тыс. пациентов, но и эти данные не отражают истинную распространенность заболевания, поскольку не все больные обращаются за помощью в лечебно-профилактические учреждения. С учетом высокой распространенности ОА особый интерес представляет изучение факторов риска (ФР) прогрессирования ОА, особенно на ранних стадиях, с целью прогнозирования течения заболевания и выделения групп больных с более быстрым прогрессированием болезни для проведения профилактических и адекватных лечебных мероприятий. Патологические изменения, наблюдаемые при ОА, включают деградацию суставного хряща, утолщение субхондральной кости, образование остеофитов (ОФ), воспаление синовиальной оболочки, повреждение связок, менисков и суставной капсулы, которые прогрессируют с течением времени, приводя к хронической боли, скованности, деформации и ограничению физической функции. Для выявления структурных изменений в суставе используются следующие методы исследования: ультразвуковое (УЗИ), рентгенографическое и магнитно-резонансная томография (МРТ). Комплексное клинико-инструментальное обследование больных представляется перспективным направлением в улучшении качества диагностики, оценке прогноза болезни и выборе тактики дальнейшего ведения больного. Основными целями терапии являются: уменьшение боли, подавление воспаления, снижение риска поражения новых суставов, предотвращение развития деформаций, улучшение качества жизни больного и как результат - замедление прогрессирования заболевания. Цель - оценить влияние симптоматических препаратов замедленного действия - хондроитин сульфат (ХС) + глюкозамин гидрохлорид (ГГ) на прогрессирование (увеличение рентгенологической стадии) ОА коленных суставов за 5-летний период наблюдения. Материалы и методы В исследование включены 110 женщин в возрасте от 42 до 80 лет (средний возраст 59,11±8,95 года) с первичным ОА коленных суставов, обследованных в ФГБНУ «НИИ ревматологии им. В.А.Насоновой». Диагноз ОА соответствовал критериям American College of Rheumatology (ACR - Американская коллегия ревматологов) [2]. Через 5 лет проведено повторное обследование. Клиническая характеристика больных, обследованных в 2004-2006 гг., представлена в табл. 1. Средний возраст обследованных больных составил 59,11±8,95 года (от 42 до 80 лет), средняя длительность заболевания 12,2±10,38 года (от 1 до 46 лет). Длительность ОА до 5 лет включительно отмечалась у 52 больных (47,3%), от 5 до 10 лет включительно - у 10 больных (9,1%) и более 10 лет - у 48 больных (43,6%). Возраст начала боли в суставах составил от 25 до 70 лет (среднее значение 47,3±10,93). Среди обследованных преобладали пациентки с избыточной массой тела: средний индекс массы тела (ИМТ) составил 31,50±5,91 кг/м2. Значения ИМТ>30 кг/м2 отмечались у подавляющего числа больных - 64 (58,2%), показатель ИМТ>25-30 кг/м2 встречался у 32 больных (29,1%) и нормальный ИМТ≤25 кг/м2 был выявлен у 14 (12,7%). Интенсивность боли в коленных суставах при ходьбе оценивалась по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) от 0 до 100 мм. Среднее значение боли составило 59,16±18,84 мм. Сильную боль в коленных суставах (>70 мм по ВАШ) испытывали 17 больных (15,5%), умеренную (от 40 до 70 мм) - 53 (48,1%), слабую (<40 мм) - 40 (36,4%). ОА суставов кистей был выявлен у 60 больных - 54,5%, у всех пациентов наблюдались узелки Гебердена (54,5%) и у 18 из них (30%) - узелки Бушара. ОА тазобедренных суставов был диагностирован у 84 (76,4%) больных. Генерализованный ОА с поражением суставов кистей, коленных и тазобедренных суставов отмечался у 50 больных (45,5%). Варусная деформация коленных суставов была выявлена у 26 (23,7%) больных, вальгусная - у 8 (7,3%). Дефигурация коленных суставов (за счет воспалительных и пролиферативных явлений) наблюдалась у 50 больных (45,5%). При рентгенографии коленных суставов были выявлены все стадии гонартроза (по Келлгрену-Лоуренсу): I стадия наблюдалась у 33 (30%) больных, IV стадия - у 5 (4,5%), II и III стадии были выявлены у подавляющего большинства пациентов - 72 (65,5%). Из сопутствующих заболеваний наиболее часто встречались артериальная гипертензия - 62 больных (56,4%), ишемическая болезнь сердца - 39 (35,5%), сахарный диабет - 16 (14,5%) и язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе - 24 (21,8%). Методы обследования 1. Клинический. На каждого больного заполнялась индивидуальная карта, включающая в себя: антропометрические данные (рост, масса тела, ИМТ), данные анамнеза, клинического осмотра, оценку боли в коленных суставах по ВАШ - от 0 до 100 мм, суставной статус, сопутствующие заболевания. Учитывалось лечение симптоматическими препаратами замедленного действия: больные, которые принимали комбинированную терапию ХС и ГГ более 6 мес в год в течение 5 лет, были отнесены к группе получавших лечение. Также учитывалась сочетанная терапия ХС и ГГ с внутрисуставными введениями препаратов гиалуроновой кислоты - ГК (1 курс лечения и более). 2. Рентгенография коленных суставов. Стадия гонартроза определялась по классификации Келлгрена-Лоуренса (1957 г.) с учетом ширины суставной щели, выраженности субхондрального остеосклероза и размера ОФ на краях суставных поверхностей костей [3]. Увеличение рентгенологической стадии за 5 лет наблюдения было расценено как прогрессирование гонартроза. 3. УЗИ коленных суставов. Сканирование проводилось по передней, задней и боковой поверхностям коленного сустава в продольном и поперечном сечениях. Определялась площадь супрапателлярного заворота, наличие жидкости в заворотах сустава, толщина синовиальной оболочки, наличие ОФ на краях суставных поверхностей костей, толщина суставного хряща на мыщелках бедренных костей в передних и задних отделах, гомогенность и контур суставного хряща, наличие кист Бейкера и диаметр теносиновита полуперепончатых мышц. 4. МРТ коленных суставов. Оценка МР-томографических внутрикостных, внутрисуставных и периартикулярных изменений в коленных суставах проведена по балльной системе согласно методике WORMS [4]. При включении пациентов в исследование всем больным проводилось клиническое и инструментальное обследование обоих коленных суставов. Через 5 лет наблюдения прогрессирование ОА коленных суставов оценивалось по целевому коленному суставу, наиболее болезненному на момент включения. Результаты исследования Через 5 лет 110 больных ОА коленных суставов прошли повторное обследование. За 5-летний период наблюдения средняя интенсивность боли в коленных суставах при ходьбе возросла с 59,16±18,84 до 63,38±16,99 мм за счет увеличения числа больных с сильной и умеренной болью на 5,4 и 17,4% (с 48,1 до 65,5%, р<0,007) соответственно и уменьшения числа пациентов со слабыми болями в суставах с 36,4 до 13,6%, р<0,001. За 5-летний период наблюдения прогрессирование ОА коленных суставов (увеличение рентгенологической стадии по Келлгрену-Лоуренсу) было отмечено у 40 больных, у 70 - стадия заболевания осталась прежней (рис. 1). Так, из 33 больных с I рентгенологической стадией через 5 лет наблюдения данная стадия сохранилась у 21 (63,7%), у 11 (33,3%) наблюдалось прогрессирование до II стадии, у 1 (3%) пациентки - до III стадии. II рентгенологическая стадия изначально наблюдалась у 46 больных, из них у 14 (30,4%) наблюдалось увеличение до III стадии, а у 32 (69,6%) стадия осталась прежней. III стадия при повторном обследовании сохранилась у 12 (46,2%) пациенток из 26 больных, а у 14 (53,8%) выявлено увеличение до IV стадии. За период наблюдения отмечены достоверное уменьшение пациентов с I рентгенологической стадией (р<0,04) и увеличение больных с IV стадией (р<0,004). Выявленные изменения дали нам возможность разделить всех пациентов на две группы: с прогрессированием (2-я группа) и без прогрессирования рентгенологической стадии (1-я группа) с целью выделения ФР, способствующих прогрессированию заболевания. Сравнительная клиническая характеристика больных представлена в табл. 2. Пациенты двух групп не различались по возрасту и длительности заболевания. Однако у больных в группе с прогрессированием ОА по сравнению с группой 1 отмечались достоверно более высокий ИМТ и более интенсивная боль в коленных суставах при ходьбе. Через 5 лет наблюдения достоверные различия между группами по этим параметрам сохранялись. Динамика параметров комплексного инструментального обследования представлена в табл. 3. В группе с прогрессированием при 1-м исследовании достоверно чаще определялись большие ОФ в медиальных отделах большеберцовой кости при рентгенографии коленных суставов, синовит при УЗИ, отек костного мозга (ОКМ) в медиальных отделах бедренной и большеберцовой костей и серьезные повреждения медиального мениска при МРТ коленных суставов. При повторном обследовании эти достоверные различия между группами сохранялись. Таким образом, на основании полученных данных мы выявили следующие ФР, ассоциированные с прогрессированием ОА, к которым относятся: высокий ИМТ, интенсивная боль в коленных суставах при ходьбе, наличие ОФ в медиальных отделах большеберцовой кости, синовита, ОКМ в медиальных отделах бедренной и большеберцовой костей и серьезное повреждение медиального мениска. Также мы провели сравнительную оценку терапии между группами (табл. 4). При анализе проводимой терапии мы выявили, что подавляющее число пациентов из группы без прогрессирования ОА принимали комбинированную терапию ХС и ГГ (в основном пациенты принимала препарат Терафлекс®) более 6 мес в году в течение 5 лет - 74,3% (n=52), в то время как в группе прогрессирования число таких больных составило только 42,5% (n=17), различия между группами были достоверными (р=0,001). Частота комбинированной терапии ХС и ГГ и внутрисуставного введения препаратов ГК тоже была выше в группе без прогрессирования заболевания: 48,6% (n=34) против 20% (n=8) соответственно, р=0,002. Таким образом, комбинированная терапия ХС и ГГ с препаратами ГК почти в 2 раза снижает риск прогрессирования ОА коленных суставов (относительный риск 1,75, 95% доверительный интервал - ДИ 1,19-2,57, р=0,001). Для выделения основных ФР, влияющих на прогрессирование, мы провели корреляционный анализ. Факторы, которые наиболее сильно коррелировали с рентгенологическим прогрессированием гонартроза и в наименьшей степени друг с другом, были включены в дискриминантный анализ, который проводился пошаговым методом с постепенным исключением факторов, имевших незначительное влияние или низкую достоверность. Учитывая, что синовит и ОКМ сильно коррелировали с болью, мы построили 2 модели, в одну была включена интенсивная боль, а в другую - синовит и ОКМ. Первая модель продемонстрировала более низкую точность прогноза (чувствительность - 50%, специфичность - 79%). Вторая модель показала, что основными факторами, определяющими риск прогрессирования ОА, являются: ИМТ, синовит, ОКМ, а прием ХС и ГГ и использование препаратов ГК были выделены как факторы, позитивно влияющие на прогрессирование ОА. Данные переменные, включенные в модель, обусловили высокую точность прогноза прогрессирования ОА коленных суставов: чувствительность модели составила 75%, специфичность - 78% (табл. 5). Точность прогнозирования с использованием этих переменных составила 77,3%. Значения дискриминантной функции 0,743 и более соответствуют прогрессированию ОА, а значения менее 0,743 - отсутствию прогрессирования. Полученные данные позволяют прогнозировать прогрессирование ОА у конкретного больного. Для уточнения прогноза прогрессирования ОА, а также для иллюстрации предсказательной способности факторов, вошедших в многофакторную модель в ходе дискриминантного анализа, была построена ROC-кривая (рис. 2). Площадь под ROC-кривой отражает точность прогноза и составляет в используемой модели 0,866 (интервал 0,8-0,9 соответствует очень хорошему качеству модели), 95% ДИ соответствует значениям площади, принадлежащим диапазону от 0,797 до 0,934. Обсуждение результатов В результате проведенного исследования мы выделили факторы, ассоциированные с риском прогрессирования ОА коленных суставов: высокий ИМТ, интенсивная боль в коленных суставах, синовит, ОКМ в медиальных отделах бедренной и большеберцовой костей. В модель вошли и такие показатели, как прием комбинированной терапии ХС и ГГ и использование препаратов ГК, которые значимо отрицательно коррелировали со стадией гонартроза (-0,46 и -0,42, р<0,01, соответственно). Большинство больных из группы без прогрессирования ОА принимали комбинированную терапию ХС и ГГ более 6 мес в году - 74,3%, в то время как в группе прогрессирования гонартроза число таких больных составило только 42,5% (р=0,001). Частота внутрисуставного введения препаратов ГК тоже была выше в группе без прогрессирования: 48,6% против 20% соответственно; р=0,003. Наши данные согласуются с работами отечественных и зарубежных авторов. Так, в работе М.С.Светловой было показано, что рентгенологическое прогрессирование ОА на фоне длительной терапии симптоматическими препаратами замедленного действия (SYSАDOA - Symptomatic Slow-Acting Drugs in Osteoarthritis), в частности препаратом Терафлекс®, протекало гораздо медленнее, чем в контрольной группе. Изменение рентгенологической стадии на одну и более через 3 года наблюдения было выявлено у 24,1% больных в группе принимавших Терафлекс® и у 32,7% пациентов в группе контроля; р<0,05 [5]. В исследовании J.Pelletier и соавт. также продемонстрирована меньшая потеря объема хряща у больных при приеме комбинации ХС и ГГ через 24 мес наблюдения по данным МРТ по сравнению с пациентами, не принимавшими данную терапию. Авторы заключили, что комбинация ХС и ГГ замедляет прогрессирование ОА, т.е. обладает структурно-модифицирующим эффектом, действие ее было подтверждено с помощью МРТ, не определялось при рентгенографической оценке [6]. Похожие данные были получены и в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании M.Fransen и соавт. При комбинированном применении ХС и ГГ в суточных дозах 800 мг и 1500 мг соответственно через 2 года отмечено достоверное замедление прогрессирования ОА коленного сустава. Стоит отметить, что применение монопрепаратов ХС и ГГ не привело к подобному эффекту [7]. Кроме того, имеются данные, что комбинация ХС и ГГ в суточных дозах 1200 мг и 1500 мг соответственно имеет одинаковую эффективность с целекоксибом после 6 мес лечения больных ОА коленных суставов с умеренными или сильными болями в суставах, что говорит о хорошем симптоматическом действии препарата и возможной отмене нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) при длительном приеме [8]. Эффективность аналогичных доз ХС и ГГ доказана и в работах отечественных авторов у пациентов с гонартрозом I-II стадии при длительном применении препарата Терафлекс® [9]. Вместе с тем следует признать, что действие препаратов группы SYSADOA развивается постепенно, в то время как при обострении ОА необходимо как можно быстрее купировать симптоматику. В связи с этим представляется рациональным использовать комбинацию НПВП с SYSADOA, поскольку при постепенном развитии симптоммодифицирующего действия SYSADOA отмена НПВП может происходить практически безболезненно для пациентов. В практике применяется комбинированный препарат - Терафлекс® Адванс, сочетающий в себе ХС, глюкозамин и ибупрофен, который подтвердил свою эффективность в ряде исследований [10, 11]. Так, в исследовании 198 пациентов с гонартрозом I-III стадии Терафлекс® Адванс способствовал выраженному снижению болевого синдрома и обладал эффектом последействия [10]. Изучение клинической эффективности препарата Терафлекс® Адванс у пациентов с неврологическими проявлениями поясничного остеохондроза позволило в 1,7 раз снизить выраженность болевого синдрома, а также уменьшить вертеброневрологическую симптоматику и улучшить качество жизни [11]. При сравнении больных с ОА коленных суставов, которым вводились препараты ГК (основная группа) по сравнению с плацебо (группа контроля), также были получены достоверные различия между группами. Так, при оценке 78 больных с ОА коленных суставов через 2 года наблюдения в основной группе отмечалось достоверное снижение скорости уменьшения объема хряща в медиальных и латеральных отделах большеберцовой кости (р=0,001) [12]. В других исследованиях тоже подтверждено протективное влияние препаратов ГК на различные показатели деградации хряща, определяемые с помощью артроскопии [13, 14]. Таким образом, в результате проведенного исследования мы выделили факторы, ассоциированные с риском прогрессирования ОА коленных суставов: высокий ИМТ, синовит, ОКМ в медиальных отделах бедренной и большеберцовой костей. Кроме того, в модель вошли такие показатели, как прием комбинированной терапии ХС и ГГ и использование препаратов ГК, которые значимо отрицательно коррелировали со стадией ОА (-0,46 и -0,42, р<0,01, соответственно). Заключение Прием комбинированной терапии ХС и ГГ (не менее 6 мес в году в течение 5 лет) почти в 2 раза снижает риск прогрессирования ОА коленных суставов (относительный риск 1,75, 95% ДИ 1,19-2,57, р=0,001). Эти данные нашли подтверждение и при проведении многофакторных анализов (дискриминантный и ROC-анализов): прием ХС и ГГ является независимым фактором, замедляющим прогрессирование ОА, а повышенный ИМТ, наличие синовита, ОКМ - переменные, обусловливающие прогрессирование заболевания.

About the authors

N. G Kashevarova

V.A.Nasonova Research Institute of Rheumatology

Email: nat-kash@yandex.ru
115522, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 34a

L. I Alekseeva

V.A.Nasonova Research Institute of Rheumatology

Email: dr.alekseeva@gmail.com
115522, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 34a

E. A Taskina

V.A.Nasonova Research Institute of Rheumatology

Email: braell@mail.ru
115522, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 34a

A. V Smirnov

V.A.Nasonova Research Institute of Rheumatology

Email: smirale@mail.ru
115522, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 34a

References

Supplementary files