The efficacy of Traumeel® S in terms of evidence-based medicine

Abstract

The article describes the principles of therapy of pain syndrome in diseases of the musculoskeletal system; the role of Traumeel® S is considered, the mechanism of its action is analyzed, the data of clinical studies of the efficacy and safety of the use of various forms of Traumeel® S preparation are summarized.

Full Text

На сегодняшний день заболевания опорно-двигательного аппарата (ОДА) относятся к числу наиболее распространенных, и прогнозируется дальнейший рост заболеваемости, что связано прежде всего с постарением населения и тенденцией к малоподвижному образу жизни [1-3]. Пожилой возраст является одним из главных факторов риска заболеваний ОДА, однако патология ОДА часто встречается и у молодого населения. ОДА образуют кости скелета, суставы, хрящи, мышцы и связки, соответственно выделяются первичные и вторичные заболевания костей, суставов и мышечно-связочного аппарата. Поражение любой из этих структур может грубо нарушать физические возможности человека, снижать качество жизни и приводить к инвалидизации. У большинства различных по этиологии болезней ОДА имеются общие проявления: воспалительные реакции, нарушение функции и боль. Боль - один из наиболее дезадаптирующих симптомов данной группы заболеваний. Несмотря на большой арсенал лекарственных препаратов и нелекарственных методов, боль трудно и не до конца поддается терапии. Последнее особенно касается хронической боли. Для большинства заболеваний ОДА характерны именно хронические болевые синдромы. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), самыми частыми причинами хронического болевого синдрома ОДА являются боль в пояснице, заболевания околосуставных мягких тканей (латеральный эпикондилит, поражения голеностопного сустава и вращательной манжеты) и остеоартрит [4]. Патогенез хронического болевого синдрома сложен. Он практически всегда сочетает в себе несколько типов болей (ноцицептивную, нейропатическую и дисфункциональную) [5], для каждого из которых существует свой терапевтический подход. Только индивидуально подобранная комплексная терапия может дать положительный результат. Чем раньше начато лечение и быстрее достигнут адекватный анальгетический эффект, тем меньше вероятность хронизации боли и лучше общий прогноз. Обязательным является не только купирование острых болевых приступов, но и поддерживающее, профилактическое лечение в межприступный период. Использование биорегуляционных препаратов в комплексной терапии острого и хронического болевого синдрома воспалительного характера заслуживает отдельного внимания. Данная терапия направлена на укрепление и поддержку внутренних саногенетических механизмов больного путем восстановления ауторегуляционных систем организма. В частности, в основе действия средств данного класса лежит вспомогательная иммунологическая реакция, заключающаяся в нормализации аутоиммунных процессов посредством регуляции выделения в очаге воспаления про- и противовоспалительных цитокинов [6]. Одним из известных представителей данной группы лекарственных средств является препарат Траумель® С (Biologische Heilmittel Heel GmbH/«Биологише Хайльмиттель Хеель ГмбХ»). Это биорегуляционное средство, включающее в свой состав ряд растительных и минеральных компонентов (табл. 1), потенцирующих друг друга и обусловливающих широкий спектр действия препарата (противовоспалительное, аналгезирующее, антиэкссудативное, кровоостанавливающее, регенерирующее и иммуномодулирующее действие) [7]. Траумель® С выпускается в нескольких формах: • мазь для наружного применения; • капли для приема внутрь; • ампулы с раствором для внутримышечного и околосуставного введения; • таблетки для рассасывания. Спектр исследований, составляющих доказательную базу эффективности препарата Траумель® С [8]. Цель данной работы - обзор доказательных данных в отношении эффективности применения препарата Траумель® С по основному зарегистрированному показанию [8] - терапия воспалительных заболеваний органов и тканей, включая ОДА (тендовагинит, бурсит, стилоидит, эпикондилит, периартрит); посттравматические состояния (отек мягких тканей после операции, вывихи, растяжения). Исследования, изучавшие применение препарата Траумель® С по другим, отличным от зарегистрированных, показаниям, были исключены из анализа. Методы отбора материалов для обзора включали определение уровня доказательности. Для этого каждую анализируемую работу оценивали, применяя категорию «Терапевтическая польза вмешательства» шкалы уровня доказательности данных (с 1 по 5-й уровень) Оксфордского центра доказательной медицины (OCEBM) версии 2011 г. [9]. В данном обзоре использованы материалы клинических испытаний, обсервационных исследований, фундаментальных научных исследований и обзоров литературы. Результаты отбора включенных в анализ работ (см. рисунок): 3 обзора [10-12], 7 фундаментальных научных исследований, проведенных in vitro и in vivo [13-20], и 13 клинических исследований у пациентов с заболеваниями ОДА, из которых 6 - рандомизированных [21-30] и 7 - обсервационных [31-38]. Основные характеристики клинических исследований с оценками уровня доказательности данных по шкале OCEBM представлены в табл. 2. Таблица 2. Клинические исследования эффективности и переносимости препарата Траумель® С Исследование Показания; число пациентов Способ введения препарата Траумель® С Результаты Уровень доказательности по шкале OCEBM S.Zenner и соавт. (1992 г.) [31], проспективное когортное Дегенеративные, травматические, воспалительные заболевания; 3241 Инъекции 79% результатов с оценкой «хорошо»/«очень хорошо». 19 сообщений о НЯ (преобладали покраснение/раздражение кожи в месте инъекции), серьезных НЯ нет. Выводы: инъекции Траумель® С могут использоваться по данным показаниям и имеют низкий уровень риска НЯ 3 S.Zenner и соавт. (1994 г.) [32], проспективное когортное Растяжения связок, ревматизм мягких тканей, остеоартроз; 3422 Мазь 87% результатов терапии с оценкой «хорошо»/«очень хорошо», 13 случаев НЯ (в основном местные кожные реакции, 3 аллергических реакции с отменой лечения). Выводы: мазь Траумель® может использоваться по данным показаниям и имеет низкий уровень риска НЯ 3 M.Weiser и соавт. (1996 г.) [33], S.Zenner и соавт. (1997 г.) [34], проспективное когортное Ушибы, ревматизм мягких тканей, растяжения, кровоизлияния, остеоартроз; 1359 Капли и таблетки 80% результатов терапии с оценкой «хорошо»/«очень хорошо», НЯ не было, 2/3 пациентов получало адъювантное лечение и отрицательных лекарственных взаимодействий не обнаружено. Выводы: Траумель® С в таблетках/каплях обладает хорошей переносимостью и может применяться как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами 3 J.Ludwig (2001 г.) [35], проспективное когортное Ушибы, гематомы, растяжения, вывихи; 157 Мазь 97% результатов с оценкой «хорошо»/«очень хорошо», НЯ не было. Выводы: подтверждена эффективность Траумель® С у детей 3 H.Birnesser и соавт. (2004 г.) [36], проспективное когортное Эпикондилит, 184 Инъекции Траумель® С, сравнительно с инъекциями НПВП; курс до 2 нед Траумель® С был не менее эффективен, чем НПВП, и достоверно превосходил НПВП по показателям уменьшения боли в покое, разгибательной и вращательной подвижности суставов. В группе Траумель® С НЯ отсутствовали, в группе НПВП - 3 случая. Выводы: Траумель® С обладает хорошей переносимостью и может использоваться в качестве альтернативы НПВП 3 С.Schneider и соавт. (2005 г.) [37], проспективное когортное Тендинопатии различной этиологии; 357 Мазь Траумель® С в сравнении с гелем диклофенака; курс до 28 сут Мазь Траумель® С не уступала по эффективности гелю диклофенака, НЯ не было (для сравнения: 1 случай в группе диклофенака). Выводы: Траумель® С показал хорошую переносимость и не меньшую эффективность по сравнению с гелем НПВП 3 С.Schneider и соавт. (2008 г.) [38], проспективное когортное Растяжения связок и мышц, ушибы коленей, голеностопного сустава и кистей рук; 133 Различные лекарственные формы Степень и время разрешения симптомов сравнимы в экспериментальной и контрольной группах. НЯ в группе Траумель® С отсутствовали (для сравнения: 6 случаев легкой/средней степени тяжести в контрольной группе). Выводы: клиническая эффективность препарата Траумель® С подтверждена 3 J.Zell и соавт. (1988 г.) [21], (1989 г.) [22], рандомизированное плацебо-контролируемое Растяжение связок голеностопного сустава в остром периоде; 73 Мазь 10-12 г с наложением компрессионного бандажа в 1, 3, 5, 8, 10, 12 и 14-е сутки Группа препарата Траумель® С достоверно отличалась от группы плацебо по: проценту успешных исходов лечения (52% против 25%); отсутствию боли при движении к концу лечения (85% против 36%); количеству случаев, когда разница голеностопных углов при супинации между поврежденной и здоровой конечностями спустя 10 сут уменьшилась до ≤7 градусов (75% против 56%). Выводы: улучшение состояния на 10-е сутки у пациентов группы Траумеля было более значимым, чем на плацебо 2 W.Thiel и соавт. (1991 г. [23], 1994 г. [24]), рандомизированное плацебо-контролируемое Посттравматический геморрагический выпот в коленном суставе; 80 Внутрисуставные инъекции, 2 мл в сутки в 1, 4 и 8-е сутки Достоверные отличия в группе препарата Траумель® С по сравнению с плацебо: 65% успешных исходов в отношении улучшения подвижности и снижения обхвата коленного сустава на 8-е сутки; суммарный балл показателей боли в группе значимо ниже; более быстрое разрешение геморрагического выпота в колене. Выводы: Траумель® С в виде инъекций показал более высокую эффективность по сравнению с инъекциями солевого раствора 2 D.Bohmer и соавт. (1992 г.) [25], рандомизированное плацебо-контролируемое Ушибы, растяжения; 102 Траумель® C мазь, 6-10 г 2 раза в день 15 сут; Траумель® C минус (рецептура из 6 компонентов), мазь Достоверные отличия в группе препарата Траумель® С по сравнению с плацебо: величина максимального мышечного усилия на 15-е сутки была выше; более значительное снижение интенсивности боли как на 5-е, так и на 15-е сутки; пациенты смогли быстрее возобновить тренировки; общая эффективность лечения по оценке врача и по оценке пациентов была выше. Переносимость терапии была хорошей в обеих группах. Выводы: положительные и хорошо согласуются с результатами других исследований 2 S.Arora и соавт. (2000 г.) [26], клиническое испытание фазы I 20 здоровых добровольцев Таблетки, 3 раза в день - 28 сут Все НЯ были легкой/средней степени тяжести, разрешались самопроизвольно, лабораторные показатели не менялись, значимые гастроинтестинальные симптомы или токсичность отсутствовали. Выводы: Траумель® С обладает хорошей переносимостью и безопасен при применении у здоровых лиц, может применяться в качестве терапевтической альтернативы НПВП для пациентов с высоким риском кровотечений 3 De Vega С. Gonzalez и соавт. (2013 г. [27], 2012 г. [28]), рандомизированное Острое одностороннее растяжение боковых связок голеностопного сустава; 449 Мазь Траумель® С в сравнении с 1% гелем диклофенака, по 2 г 3 раза в день 14 сут Подтверждена схожая эффективность мази Траумель® С в сравнении с гелем диклофенака для купирования боли и восстановления функции сустава. НЯ (связанные с лечением) легкой/средней тяжести отмечены у 3% (Траумель® С мазь) и 2% (гель диклофенака) пациентов, серьезных НЯ нет. Выводы: терапия препарата Траумель® С является перспективным вариантом лечения и альтернативой использованию диклофенака местного применения 2 С.Lozada и соавт. (2014 г. [29], 2015 г. [30]), двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое Хронический остеоартроз коленного сустава от средней до тяжелой степени тяжести; 232 Внутрисуставные инъекции Траумель® С и Цель® Т каждые 3 нед в течение 17 нед У пациентов, получавших инъекции Траумель® С + Цель® Т, наблюдалось статистически достоверное и клинически значимое уменьшение выраженности боли (WOMAC) в период с 15 по 99-е сутки исследования по сравнению с группой плацебо, также улучшались показатели скованности и двигательной функции. Большинство НЯ были легкими и не связанными с лечением 2 Примечание. WOMAC (Western Ontarioand McMaster Universities osteoarthritis Index) - шкала оценки состояния ОДА Анализ обзоров литературы Данные обзорные статьи не могут рассматриваться по шкале доказательности OCEBM, поскольку ни один из обзоров не был систематическим и, следовательно, не соответствовал критериям 1-го уровня. Тем не менее они включены в данную работу, поскольку дополняют картину. Например, в обзоре C.Müller-Löbnitz [11] представлен анализ имеющихся данных о действии препарата Траумель® С и его отдельных компонентов при лечении травм и спортивных повреждений. Похожим образом в обзоре C.Schneider [10] проводится анализ литературы по теме механизмов действия препарата Траумель® С и его компонентов в контексте патофизиологии воспаления. Предметом обзорной статьи C.Speed и соавт. [12] являются заболевания мягких тканей, патофизиологические механизмы и сложности при купировании болевого синдрома, предлагается алгоритм назначения препарата Траумель® С при лечении данных заболеваний. Проведенный в этих работах анализ данных доклинических и клинических исследований в контексте патофизиологии и клинического применения дополняет картину доказательств эффективности препарата Траумель® С. Анализ фундаментальных исследований Семь доклинических испытаний (4 исследования in vitro и 3 - in vivo) имели 5-й уровень доказательности. Основные результаты исследований: • А.Conforti и соавт. [14] на нейтрофилах и на модели адъювантного артрита или индуцированного отека у крыс показали - Траумель® С уменьшает развитие местного отека, локально ингибирует острый воспалительный процесс, его действие отличается от действия традиционных противовоспалительных средств. • H.Enbergs [15] - установлен выраженный эффект препарата Траумель® С в отношении фагоцитоза, что позволяет предположить наличие иммуностимулирующего действия; влияние на активность лимфоцитов было не таким выраженным и менее стойким. • S.Lussignoli и соавт. [16] на модели отека, индуцированного введением гомологичной крови в заднюю лапу крыс, продемонстрировали уменьшение отека и значимое уменьшение выработки интерлейкина (ИЛ)-6 по сравнению с солевым раствором; предполагается, что действие препарата Траумель® С обусловлено скорее стимуляцией процесса выздоровления, чем подавлением развития отека, возможно синергическое действие компонентов Траумеля. • H.Heine и соавт. [17] in vitro ex-vivo зафиксировано умеренное или значительное повышение числа Тх3 лимфоцитов в крови после лечения (у 7 из 10 пациентов), что позволяет предположить участие препарата Траумель® С в восстановлении нормальной иммунологической толерантности организма у пациентов с ревматоидным артритом посредством активации клеток Тх3. • S.Porozov и соавт. [18] показали, что Траумель® С ингибирует секрецию медиаторов воспаления ИЛ-1b (в эпителиальных клетках кишечника), фактор некроза опухоли a (вырабатываемого Т-клетками) и ИЛ-8 (вырабатываемого моноцитами), не влияя на пролиферацию T-лимфоцитов и моноцитов. Таким образом, применение препарата Траумель® С не приводит к угнетению активности иммунных клеток и препарат не обладает прямым токсическим эффектом, обратная зависимость выраженности эффекта от дозы позволяет предположить, что Траумель® С обладает иммуномодулирующим действием. • B.Seilheimer и соавт. [19] in vitro на культуре хондроцитов показали, что Траумель® С способствует дифференцировке хондроцитов и ингибирует активность металлопротеиназ, участвующих в механизмах разрушения суставов в ходе патологического процесса, и, следовательно, данный препарат может косвенно влиять на процесс дегенерации хряща, замедляя его разрушение. • G.St.Laurent и соавт. [20] in vivo на модели ранозаживления, включавшей высокоскоростной скрининг транскриптома, подтвердило влияние препарата Траумель® С на экспрессию генов факторов роста и белков пути тканевой регенерации в воспалительном каскаде. Результаты большинства этих работ свидетельствуют о том, что Траумель® С с его многокомпонентной рецептурой обладает многоцелевым иммуномодулирующим действием, противовоспалительным, или, скорее, «регулирующим воспаление», действием, при этом препарат не оказывает влияния на путь синтеза простагландинов и, таким образом, может применяться в качестве безопасной альтернативы нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП). Данные об эффектах препарата, наблюдаемых в доклинических исследованиях, согласуются с концепцией множественных механизмов регуляции воспаления и других восстановительных механизмов, включающихся в ответ на различные виды повреждений. Вовлеченность механизмов воспаления в различные патогенетические процессы, а также процессы восстановления при острых травмах являются логическим основанием для эффективности препарата Траумель® С при широком спектре показаний. Анализ клинических исследований В табл. 2 представлены исследования, изучавшие действие препарата Траумель® С при местном, пероральном и инъекционном применении по 3 группам показаний: острые повреждения, ревматические заболевания мягких тканей и хронические дегенеративные ревматические заболевания. Спектр заболеваний включает острые растяжения связок и мышц, кровоподтеки, такие ревматические заболевания мягких тканей, как эпикондилит, тендинит, бурсит, остеоартроз и ревматоидный артрит и пр. В 4 из 6 исследований 2-го уровня доказательности изучалось применение препарата Траумель® С при острых травмах (в трех - при растяжениях связок, ушибах, в одном - при лечении посттравматического геморрагического выпота в коленном суставе). В еще одной работе исследовалось применение препарата у пациентов с остеоартрозом. Последнее из 6 исследований представляло собой клиническое испытание I фазы, в котором изучалась безопасность препарата Траумель® С при пероральном введении у здоровых лиц. В итоге исследований были подтверждены эффективность и безопасность применения различных форм препарата Траумель® С. На основании проведенных сравнений терапии препаратом Траумель® С с НПВП сделаны выводы об эквивалентной эффективности при более низкой частоте возникновения нежелательных явлений (НЯ), что дает повод рассматривать терапию препаратом Траумель® С как альтернативу использования НПВП, особенно у пациентов с высоким риском желудочно-кишечных НЯ. Для 7 обсервационных когортных исследований был определен 3-й уровень доказательности. Три из них представляли собой масштабные проспективные когортные исследования и включали 3 типа показаний. Два когортных исследования были проведены у пациентов с острыми растяжениями и ушибами, еще 2 работы были посвящены изучению действия препарата Траумель® С у пациентов с ревматизмом мягких тканей (эпикондилит и тендинит). Эти работы также продемонстрировали, что применение различных лекарственных форм препарата Траумель® С в условиях обычной клинической практики является эффективным и безопасным. Выводы по обзору данных исследований эффективности применения препарата Траумель® С [8]: • Имеется довольно широкий спектр доказательных данных 2-го уровня доказательности, свидетельствующих в пользу эффективности препарата Траумель® С при лечении острых растяжений, острых травм и остеоартроза коленного сустава. • Эффективность препарата Траумель® С при лечении острых растяжений связок подтверждается 5 когортными исследованиями 3-го уровня доказательности. • Доказательная база эффективности препарата Траумель® С при лечении ревматизма мягких тканей является более слабой и включает лишь 2 сравнительных когортных исследования 3-го уровня доказательности. • Значительное количество исследований 5-го уровня доказательности продемонстрировало действие Траумель® С как препарата, «регулирующего воспалительный процесс» с вовлечением различных механизмов, включая регенерацию тканей. • Результаты большинства фундаментальных исследований свидетельствуют о том, что Траумель® С с его многокомпонентной рецептурой обладает многоцелевым иммуномодулирующим действием и «регулирует воспаление», при этом не оказывая влияния на путь синтеза простагландинов (вероятно, может являться безопасной альтернативой НПВП). Заключая обзор данных клинических и фундаментальных исследований препарата Траумель® С, можно сказать, что на сегодняшний день накоплен довольно большой положительный опыт его применения у пациентов с патологией ОДА воспалительного, дегенеративного и травматического характера. Имеются убедительные доказательства эффективности препарата Траумель® С при лечении острых растяжений связок, свидетельства в пользу целесообразности его применения у пациентов с остеоартрозом, ревматоидным артритом и травмами колена, сопровождающимися суставным выпотом. Подтверждена эффективность препарата при подострых патологиях, связанных с растяжением мышц и сухожилий, таких как эпикондилит и тендинит. Траумель® С, в отличие от НПВП, обладает многоцелевым иммуномодулирующим действием и способен «регулировать воспаление», не оказывая влияния на путь синтеза простагландинов. Многокомпонентное действие препарата Траумель® С осуществляется с вовлечением множества путей, что обусловливает своеобразие механизма его действия и относительную безопасность в сравнении с однокомпонентными одноцелевыми препаратами, такими как НПВП.