The role of candesartan in the treatment of arterial hypertension in comorbid patients

Full Text

Комобидность (от лат. со - вместе, morbus - болезнь) - сосуществование двух и/или более заболеваний у одного пациента, патогенетически или генетически взаимосвязанных между собой. К настоящему времени в условиях демографического старения населения отмечается рост числа заболеваний у одного пациента. При этом эксперты Всемирной организации здравоохранения прогнозируют увеличение к 2050 г. числа людей, достигших 80-летнего возраста, с нынешних 125 до 434 млн человек [1]. Старение населения влечет за собой огромные медико-социальные последствия, порождает множество проблем и ставит новые задачи перед здравоохранением [2]. По российским данным, основанным на материалах более 3 тыс. патологоанатомических секций (n=3239) больных соматической патологией, которые поступили в многопрофильный стационар по поводу декомпенсации хронического заболевания (средний возраст 67,8±11,6 года), частота коморбидности составила 94,2%. Наиболее часто в работе врача встречаются комбинации из двух и трех нозологий, но в единичных случаях (до 2,7%) у одного пациента сочетаются до 6-8 болезней одновременно [3]. В последние годы практикующим врачам все чаще приходится сталкиваться с проблемами развития коморбидности, решать вопросы выбора рациональной тактики ведения пациентов с сочетанной патологией [4]. Определенный интерес представляет оценка индекса коморбидности (M.Charlson, 1987). При его расчете суммируются баллы, соответствующие сопутствующим заболеваниям, при отсутствии коморбидности смертность составляет 12%, при сумме более 5 баллов - 85% [5]. К сожалению, индекс коморбидности M.Charlson имеет некоторые недостатки - при его расчете не учитываются наличие стенокардии и стадия хронической сердечной недостаточности (ХСН), ряд других прогностически важных заболеваний. Наболее часто встречается сочетание ишемической болезни сердца (ИБС), артериальной гипертонии (АГ), ХСН, сахарного диабета (СД) и др. Все перечисленные заболевания участвуют в той или иной степени в сердечно-сосудистом континууме, отражающем прогрессирующую цепь патогенетических событий, развитие которых происходит на протяжении десятков лет жизни человека. Непрерывная цепь взаимосвязанных функциональных и структурных изменений в разных органах и системах в рамках сердечно-сосудистого континуума предполагает наличие общих патофизиологических процессов, среди которых важнейшим является активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), которая по сути является матрицей сердечно-сосудистого континуума. Эффекторные пептиды циркулирующей и локальных РААС образуются под действием разных ферментов. Так, в системном кровотоке основной протеазой является ренин, синтезируемый юкстагломерулярным аппаратом почек. Ренин отщепляет от ангиотензиногена, преимущественно печеночного происхождения, 10 аминокислотных остатков - декапептид, который называется ангиотензин (АТ) I. По-видимому, АТ I метаболически нейтральный пептид. Биологически активным конечным продуктом РААС считается АТ II. Основным ферментом в каскаде превращения АТ I в АТ II в кровотоке является ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), который также участвует в метаболизме адренокортикотропного гормона, рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона, плазменного брадикинина и других биологически активных веществ. Блокирование метаболизма этих веществ объясняет большинство нежелательных явлений, возникающих на фоне приема ингибиторов АПФ (ИАПФ) [6]. Одним из наиболее социально значимых заболеваний во всем мире является АГ в силу ее распространенности и важности как одного из основных факторов риска возникновения сердечно-сосудистых осложнений. Из всех существующих факторов риска контроль артериального давления (АД) является самым доступным способом профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и смерти. Доказано, что адекватный контроль офисного и суточного АД уменьшает риск развития фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий, а также манифестирования впервые выявленного СД. Среди антигипертензивных препаратов важное место занимают блокаторы РААС [7]. На протяжении ряда лет важную роль в лечении АГ играют блокаторы рецепторов АТ II (БРА), входящие в список основных антигипертензивных препаратов, которые практически сразу заявили о себе не только как о средствах для лечения АГ, но и о перспективных препаратах для предотвращения ряда сердечно-сосудистых осложнений, лечения ХСН и патологии почек. На сегодняшний день совсем не обязательно иметь предшествующий печальный опыт применения ИАПФ в виде мучительного сухого кашля или ангионевротического отека для выбора сартанов как антигипертензивных препаратов, т.е. БРА II обрели самостоятельную ценность [8]. Основным элементом, через который опосредуются все известные влияния РААС, в том числе регуляция АД, является мощный вазоконстриктор АТ II, который реализует свое влияние через специфические рецепторы 1 и 2-го типа (АТ1 и АТ2). БРА, как было показано в многочисленных клинических исследованиях, способны эффективно контролировать АД, уменьшать колебания суточного АД [9] и, что крайне важно, обладают доказанными органопротективными эффектами - уменьшают выраженность гипертрофии миокарда левого желудочка (ЛЖ), альбуминурию и протеинурию [10]. Препараты этой группы отличает хорошая переносимость, низкая частота побочных эффектов и связанной с этим отмены препарата, сравнимая с таковой при использовании плацебо, что обусловливает высокую приверженность пациентов, в том числе старшего возраста, лечению. Низкая приверженность пациентов терапии достаточно значима в реальной жизни и является причиной недостаточного контроля АД и высокого риска сердечно-сосудистых осложнений [11]. В настоящее время в России зарегистрированы практически все имеющиеся в мире сартаны: валсартан, лозартан, ирбесартан, кандесартан, олмесартан, телмисартан, эпросартан, азилсартан. Все они имеют общий механизм действия, однако являются весьма неоднородными по своим фармакокинетическим, фармакодинамическим и, соответственно, терапевтическим свойствам [12]. Проблема выбора оптимального лекарственного препарата в пределах класса всегда сопряжена с поиском отличительных и уникальных для каждой молекулы свойств, которые определяют лучшую эффективность, переносимость препарата и приверженность его применению. Одним из наиболее изученных БРА II с широкой доказательной базой является кандесартана цилексетил. Настоящий обзор посвящен особенностям клинической эффективности и профилю безопасности кандесартана у пациентов с коморбидной патологией. Данный препарат наряду с лозартаном, олмесартаном и азилсартаном является пролекарством [12]. Эффективность пролекарств зависит от состояния желудочно-кишечного тракта. Так, биодоступность лозартана очень высока (более 30%), но при этом только 14% препарата после прохождения через печень становится активным метаболитом EXP-3174 [11]. Биодоступность кандесартана цилексетила при приеме внутрь составляет 40% и не зависит от приема пищи. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 3-4 ч после приема и пропорционально возрастает при повышении дозы в диапазоне 2-32 мг. Степень связывания с белками плазмы крови составляет более 99%. Период полувыведения препарата - 9 ч. Кандесартан метаболизируется в печени (20-30%) при участии цитохрома CYP2C9 с образованием неактивного метаболита. Медленно выводится с мочой (33%) и желчью (66%), в основном в неизмененном виде. Кандесартан является более высоколипофильным БРА, чем лозартан и ирбесартан, и легче проникает через гематоэнцефалический барьер [13]. Еще один очень важный момент в фармакодинамике сартанов - разная степень связывания с АТ1-рецепторами [14]. Эпросартан, лозартан и валсартан относятся к конкурентным (обратимым) антагонистам АТ1-рецепторов, что сопровождается при повышении АТ II в организме прекращением их эффекта. Кандесартан, олмесартан, телмисартан и активный метаболит лозартана EXP-3174 являются необратимым ингибиторами АТ1-рецепторов, при этом в большей степени уменьшение силы связывания с рецептором характерно для кандесартана. Он прочно связывается с AT1-рецепторами и медленно диссоциирует из образовавшейся связи с ними. Это означает, что даже в условиях избыточного накопления AT II не способен вытеснить препарат из связи с рецептором, более того, накапливаясь в организме, кандесартан может повторно связываться с рецептором. Сродство кандесартана к AT1-рецепторам оказалось примерно в 80 раз выше, чем лозартана, и в 10 раз выше, чем его активного метаболита (ЕХР-3174) [15, 16]. Клинически этот важный феномен обеспечивает длительное действие препарата. В многочисленных исследованиях антигипертензивная эффективность кандесартана в дозах от 2 до 32 мг/сут в основном в виде монотерапии изучена с участием более 2 тыс. пациентов, при этом дозозависимый антигипертензивный эффект отмечался уже через 2 нед, максимум действия препарата наступало к 4-й неделе [17-19]. Следует заметить, что препарат хорошо переносится и в высокой дозе - 32 мг/сут. При сравнительной оценке антигипертензивного эффекта кандесартана и других БРА II показано незначительное преимущество первого по сравнению с лозартаном и олмесартаном [20, 21]. В одном открытом сравнительном исследовании кандесартан продемонстрировал большее предотвращение утреннего подъема АД в сравнении с амлодипином [22]. Кандесартан изучен и в отношении защиты органов-мишеней, что является крайне важным при лечении больных АГ. В частности, в исследовании CASE-J (Candesartan antihypertension survival evaluation in Japan trial) показано, что при одинаково эффективном контроле АД в течение 24-48 нед кандесартан вызывал достоверно более выраженное снижение массы миокарда ЛЖ и снижение частоты развития СД типа 2 на 36%, чем на фоне приема амлодипина [23], причем у пациентов с ожирением этот эффект оказался еще больше (снижение риска развития СД на 62%) [24]. В исследовании CHANCE у пациентов с необструктивной гипертрофической кардиомиопатией также показано положительное влияние кандесартана на функцию ЛЖ [25]. Известно, что АГ - главный фактор риска инсульта, причем в первичной его профилактике у больных АГ также наиболее значимой для прогноза является степень снижения АД. Анализ частоты и тенденций смертности от инсульта в Европе с использованием демографической статистики Всемирной организации здравоохранения показал наличие тесной взаимосвязи между распространенностью АГ и смертностью от инсульта [26]. У пациентов с АГ мозговой кровоток нарушен вследствие не только повышенного АД, но и в результате воспаления и окислительного стресса в сосудистой стенке, индуцируемого АТ II, и сартаны способны напрямую блокировать эти эффекты [27, 28]. Наибольшая доказательная база для оценки влияния кандесартана на жесткие конечные точки у больных АГ была получена в исследовании SCOPE. Снижение частоты случаев нефатального инсульта у пожилых больных при приеме кандесартана было четко продемонстрировано в этом исследовании [29]. Это было проспективное рандомизированное двойное слепое параллельное исследование эффективности применения кандесартана у пациентов преклонного возраста (70-89 лет) с умеренной АГ (АД 160-179/90-99 мм рт. ст.). При применении кандесартана по сравнению с плацебо наблюдалось достоверное (на 28%) снижение частоты нефатальных инсультов (р=0,041). Кроме этого, выявлена тенденция к снижению частоты развития основных сердечно-сосудистых осложнений на 11% (р=0,19) и новых случаев СД на 20% (p=0,083). К сожалению, авторы исследования исходно спланировали его таким образом, что подавляющее большинство больных в группе плацебо (84%) параллельно принимали другие антигипертензивные препараты. В еще одном исследовании (The ACCESS Study) также были продемонстрированы положительные эффекты в отношении ишемии как миокарда, так и мозга при раннем нейрогуморальном торможении на фоне назначения кандесартана в остром периоде инсульта для умеренного снижения АД. Тот факт, что сердечно-сосудистые или цереброваскулярные события не были связаны с АГ, имеет важное клиническое значение [30]. Важная информация о влиянии кандесартана на частоту развития сердечно-сосудистых осложнений была получена в исследовании под эгидой японского института сердца HIJ-CREATE (Heart Institute of Japan Candesartan Randomized Trial for Evaluation in Coronary Artery Disease). Целью исследования была оценка влияния кандесартана у больных ИБС и АГ по сравнению с другими режимами антигипертензивной терапии, в первую очередь с ИАПФ. Срок наблюдения составлял 4,2 года. Первичной конечной точкой было возникновение какого-либо первого эпизода сердечно-сосудистого осложнения. На протяжении наблюдения возникло 552 первичных события: 264 (25,8%) в группе кандесартана и 288 (28,1%) в группе сравнения (отношение риска - ОР 0,89; 95% доверительный интервал - ДИ 0,76-1,06). Никаких существенных отличий не было выявлено между группами в частоте возникновения сердечно-сосудистой смерти (2,7% против 2,4%; ОР 1,14; 95% ДИ 0,66-1,95), нефатального инфаркта миокарда (2,8% против 2,5%; ОР 1,12; 95% ДИ 0,66-1,88) или сердечной недостаточности (3,9% против 4,3%; ОР 0,91; 95% ДИ 0,59-1,40). Новые случаи СД в группе кандесартана наблюдались достоверно реже, чем в группе сравнения (ОР 0,37; 95% ДИ 0,16-0,89). У больных с нарушенной функцией почек (скорость клубочковой фильтрации ниже 60 мл/мин) кандесартан был достоверно более эффективен в предупреждении сердечно-сосудистых осложнений и смерти, чем другой лечебный режим. Также в группе кандесартана не наблюдалось увеличения частоты коронарных событий, как могло бы предполагаться [31]. При использовании кандесартана у больных АГ и хронической болезнью почек I-V стадий отмечались достоверное снижение сердечно-сосудистых осложнений и смерти, более низкая частота встречаемости гиперкалиемии по сравнению с другими БРА II и ИАПФ. В исследовании SECRET показаны эффективность и высокий профиль безопасности кандесартана у больных с пересаженной почкой. Рекомендации по лечению АГ, основанные на доказательствах для защиты сердца и почек [32], а также для улучшения метаболизма глюкозы, рассматривают БРА II как антигипертензивные средства 1-й линии для больных АГ с СД типа 2 [33]. В исследовании HIJ-CREATE, которое уже упоминалось выше, частота развития СД типа 2 в группе пациентов, получающих кандесартан, составила 1,1%, а в группе пациентов на стандартной терапии без использования БРА II - 2,9% (р=0,027) [31]. Интересно, что и в исследовании CHARM (The Candesartan in Heart Failure - Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity), целью которого являлась оценка эффективности и профиля безопасности кандесартана у пациентов с ХСН, наблюдалось снижение частоты развития СД типа 2 на 28% в группе кандесартана по сравнению с группой плацебо (р=0,020). Было также показано, что у пациентов с АГ и нарушенной толерантностью к глюкозе при лечении кандесартаном улучшаются показатели секреции инсулина в ранней фазе. Объяснение этим фактам можно найти в экспериментальных исследованиях на мышах, в которых было выявлено, что кандесартан предотвращает возникновение нарушений толерантности к глюкозе за счет протективных эффектов в отношении прогрессирующего повреждения b-клеток поджелудочной железы [34]. Программа CHARM была одним из наиболее крупных исследований по ХСН и самым полным исследованием с оценкой эффективности и безопасности БРА II при ХСН. Она состояла из трех независимых клинических исследований [35]: CHARM-Alternative (пациенты с фракцией выброса - ФВ≤40% с непереносимостью ИАПФ, которым был назначен кандесартан) [36], CHARM-Added (пациенты с ФВ≤40%, которым к терапии ИАПФ был добавлен кандесартан) [37] и СHARM-Preserved (пациенты с ФВ>40%, получавшие/не получавшие ИАПФ, которым был назначен кандесартан) [38]. Основной результат был получен в исследовании CHARM-Alternative (рис. 1). Было показано, что использование кандесартана в качестве альтернативы ИАПФ при их непереносимости достоверно снижает риск сердечно-сосудистых событий в целом и госпитализации по поводу ХСН на 23% (р=0,0004) в течение 34 мес наблюдения. Причем риск госпитализации по поводу ХСН снизился на 32% (р<0,0001). Что же касается применения комбинации ИАПФ и кандесартана, то по результатам исследования CHARM-Added удалось установить, что добавление кандесартана к терапии ИАПФ у пациентов со сниженной ФВ позволяет достоверно (p=0,008) снизить процент госпитализированных и количество госпитализаций (p=0,002). Дополнительным основанием к назначению БРА II при АГ и ХСН с сохраненной ФВ может служить тот факт, что в последние годы показания к использованию БРА II постоянно расширяются, и в настоящее время рекомендаций к их назначению больше, чем у ИАПФ [39]. К ранее имевшимся показаниям (диабетическая нефропатия, протеинурия, микроальбуминурия, ХСН, гипертрофия ЛЖ, фибрилляция предсердий, кашель при приеме ИАПФ и т.д.) добавились такие позиции, как ИБС, недиабетическая нефропатия, дисфункция ЛЖ, преклонный возраст. Несомненная польза от использования БРА II при ХСН с сохраненной ФВ была продемонстрирована в исследовании СHARM-Preserved с кандесартаном. Несмотря на то что вероятность развития сердечно-сосудистых событий достоверно не снизилась, было доказано снижение числа госпитализаций по поводу ХСН (р=0,014). В подисследованиях CHARM выявлено, что при ХСН с сохраненной функцией ЛЖ, равно как и ХСН со сниженной функцией ЛЖ, применение кандесартана приводило к снижению частоты возникновения фибрилляции предсердий на 17,7-22% [40]. Суммируя приведенные данные, можно отметить, что сартаны составляют достойную конкуренцию ИАПФ - эталонным РААС-влияющим препаратам. Однако при сопоставимом антигипертензивном эффекте БРА II обладают преимуществами по критериям профиля безопасности, переносимости, способности влиять на тканевую ренин-ангиотензиновую систему и обеспечивать органопротекцию [11]. Таким образом, результаты завершившихся в последние годы крупномасштабных клинических исследований показали, что БРА являются эффективными и обладающими высоким профилем безопасности препаратами для лечения больных АГ с различными факторами риска, поражением органов-мишеней, наличием коморбидной патологии: СД, почечная дисфункция, ИБС, ХСН. На сегодняшний день благоприятные эффекты кандесартана у коморбидных пациентов не вызывают сомнения, однако следует признать, что в течение длительного периода времени этот препарат редко применялся в нашей стране из-за достаточно высокой стоимости. С появлением генериков использование кандесартана в широкой клинической практике стало более доступным. Важным моментом при сравнении оригинальных препаратов с генерическими является исследование биоэквивалентности. На рис. 2 представлены результаты сравнения биоэквивалентности оригинального кандесартана с генерическим препаратом Гипосарт. Таким образом, на сегодняшний день при использовании в клинической практике сартанов возможен более широкий выбор с применением и генерических препаратов. Одним из таких генериков является Гипосарт (АО «Акрихин») с доказанной биоэквивалентностью оригинальному препарату [15, 41].

About the authors

S. A Berns

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: svberns@yandex.ru
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

R. I Striuk

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

References

Supplementary files