Possibilities of perindopril and ivabradin in patients with hypertensive disease in the normalization of hemodynamics, myocardial dysfunction and vascular endothelium

Full Text

Клиническое значение диастолической дисфункции миокарда левого желудочка (ЛЖ) определяется участием этого феномена в формировании хронической сердечной недостаточности (ХСН) с сохраненной фракцией выброса (ФВ). Патогенетические особенности данного актуального вида ХСН до сих пор мало изучены, хотя известно, что возраст и артериальная гипертензия (АГ) являются основными предрасполагающими факторами. Морфологической основой диастолической дисфункции является гипертрофия миокарда ЛЖ, которая может быть эффективно уменьшена при должной гипотензивной терапии. Сами параметры диастолы, измеряемые эхокардиографически, трудны для интерпретации в силу их зависимости от параметров давления заполнения, темпа сердечных сокращений и постнагрузки ЛЖ. Представляет интерес изучение их динамики под воздействием препаратов, снижающих артериальное давление (АД) и частоту сердечных сокращений (ЧСС) как в покое, так и под воздействием физической нагрузки (ФН). Нормализация хронотропной функции синусового узла под влиянием ивабрадина - препарата, не влияющего на сократительную функцию миокарда [7], а также АД в этих физиологических условиях предоставляет возможность оценки собственных глобальных свойств миокарда, характеризующих его лузитропную и сократительную функцию. Цель - определение эффективности периндоприла и ивабрадина в коррекции АД и темпа сердечных сокращений, а также функциональных параметров миокарда ЛЖ, вазорегулирующей функции эндотелия периферических артерий у пациентов с гипертонической болезнью (ГБ). Объект и методы В исследование включены 43 мужчины в возрасте от 52 до 64 лет с диагнозом ГБ без систематического приема гипотензивных препаратов в прошлом, не имеющие клинических признаков ХСН, прошедшие клиническое обследование, с синусовым ритмом в покое более 75 в минуту. Критерием исключения были величина АД<140 и 90 мм рт. ст., частота сердечного ритма в покое менее 75 в минуту, несинусовый ритм, частые экстрасистолы. Группу контроля составил 21 мужчина, сопоставимый по возрасту, без жалоб на состояние здоровья, отклонений на электрокардиографии и физикальных признаков болезней сердца. Исследование одобрено этической комиссией Самарской областной клинической больницы им В.Д.Середавина. Все обследованные дали информированное согласие. Исследование было разделено на три этапа: на 1-м визите определялись исходные эхокардиографические параметры в положении лежа - конечно-диастолический размер (КДР) ЛЖ, конечно-систолический размер ЛЖ, толщина межжелудочковой перегородки (ТМЖП), толщина задней стенки (ТЗС) ЛЖ, диаметр левого предсердия (ЛП). Рассчитывались параметры: индекс массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ), г/м2; индекс гипертрофии (ИГ) ЛЖ: ИГ = (ТЗС+ТМЖП)/КДР, индекс предсердно-желудочкового отношения равен ЛП/КДР. Все пациенты, включенные в исследование, имели гипертрофию ЛЖ (ГЛЖ), ИММЛЖ>115 г/м2. Поскольку ИГ у каждого больного основной группы был выше 0,42, при ИММЛЖ>115 г/м2 это соответствовало концентрической ГЛЖ. Нами также использовались методы импульсноволновой допплерографии пути притока ЛЖ, а также в режиме тканевой допплерографии оценивалась скорость движения латеральной части кольца митрального клапана. Несмотря на ГЛЖ, выявленную у каждого пациента основной группы, признаки диастолической дисфункции, оцененные в соответствии с современными рекомендациями [8], наблюдались не у всех. Увеличение передне-нижнего размера ЛП>42 мм выявлено у 18 (43%) из них, скорость смещения латеральной части кольца митрального клапана в фазу быстрого наполнения менее 10 см/с - у 16 (37%), соотношение скоростей трансмитрального потока и движения кольца митрального клапана Е/Еm>14 - только у 1 пациента, хотя у 15 (35%) человек это соотношение было больше 8, т.е. выше нормы. Методом импульсной тканевой допплерографии латеральной части кольца митрального клапана на аппарате Vivid 7 (GE Healthcare) оценивался индекс производительности миокарда (ИПМ) ЛЖ как сумма фаз изоволюмического сокращения и изоволюмического расслабления, отнесенная к продолжительности периода изгнания ЛЖ. Допплерография с определением данного параметра проводилась также сидя и при выполнении ступенчатой ФН на велоэргометре по 2 мин с мощностью 25, 50 и 75 Вт. Далее всем пациентам в течение 1 мес назначался периндоприл (Престариум А, «Лаборатории Сервье», Франция) в дозе 10 мг/сут с целью нормализации АД. На 2-м визите обследование совершалось в том же объеме. Далее продолжалось лечение препаратом периндоприл в той же дозе 10 мг/сут с добавлением ивабрадина (Кораксан, «Лаборатории Сервье», Франция) в дозе 7,5 мг 2 раза в день в течение месяца. Третий визит был завершающим этапом исследования, объем которого соответствовал 1 и 2-му визитам. Функция эндотелия и жесткость системных артерий оценивали методом пальцевой компьютерной фотоплетизмографии (ФПГ). Регистрацию и обработку объемной пульсовой волны выполняли с помощью сертифицированного фотоплетизмографа «Элдар» [1]. В автоматическом режиме производилась детекция отраженной волны, определялось время ее появления на кривой объемного пульса. Индекс жесткости (ИЖ) определялся как отношение роста обследуемого ко времени отражения пульсовой волны. Показатель функции эндотелия (ПФЭ) определялся как потокзависимая вазодилатация, выявляемая методом ФПГ, в ходе пробы с ишемией верхней конечности. За показатель функции сосудистого эндотелия принимали уменьшение амплитуды отраженной волны, в процентах от амплитуды основной волны, на 3-й минуте постокклюзионного кровотока [3]. Результаты и обсуждение Средний возраст в группе контроля составил 59,10±0,93 года, достоверно не отличаясь от возраста в основной группе - 58,18±0,64. Индекс массы тела в контрольной группе был ниже: 26,12±0,66 кг/м2 против 28,98±0,61 кг/м2, p<0,01, так же как и окружность талии: 87,29±0,84 и 93,04±1,33 см, p<0,01, что отражает распространенность хорошо известных метаболических нарушений у пациентов с ГБ. Эхокардиографические параметры в основной группе, определенные на 1-м визите, также выявили предсказуемые отличия в ИММЛЖ, ИГ, увеличении предсердно-желудочкового соотношения, связанного с увеличением размера ЛП, что очевидно отражает увеличенное диастолическое АД (ДАД). Типичным также является отсутствие изменений линейных размеров ЛЖ, как в диастолу, так и в систолу в сравнении с контролем, что обеспечило сопоставимую фракцию изгнания. Это подтверждается также отсутствием каких-либо изменений параметра Sm, характеризующего скорость смещения кольца митрального клапана в систолу (табл. 1, 2). Из табл. 2 следует, что эхокардиографические параметры, отличавшие основную группу от контрольной в начале исследования, хотя и имели некоторую тенденцию к улучшению, изменялись недостоверно как под действием терапии периндоприлом (2-й визит), так и после его комбинации с ивабрадином. Поскольку общий срок терапии не превышал 2 мес, тенденция к уменьшению ИММЛЖ не имела возможности достигнуть достоверных различий, несмотря на значительный гипотензивный эффект в отношении систолического АД - САД (табл. 3) и ДАД (табл. 4). Эти данные документируют хорошо известную гипотензивную эффективность периндоприла как ингибитора ангиотензинпревращающего фермента как в покое, так и при ФН, причем гипотензивная эффективность, достигнутая через 1 мес лечения периндоприлом (2-й визит), продолжала увеличиваться в последующий месяц комбинированной терапии с ивабрадином по всем измеренным параметрам АД (p<0,001). В результате по данным измерения АД на последнем визите группа больных с ГБ не отличалась от контрольной по систолическому давлению лежа, сидя, при нагрузке 25 Вт и во всем спектре измерений ДАД. САД при нагрузке 50 и 75 Вт в основной группе было достоверно несколько выше (p<0,05), чем контрольные значения, несмотря на достоверное уменьшение в сравнении с предыдущим визитом (см. табл. 3). В плане нормализации темпа сердечных сокращений также отмечалась последовательная положительная динамика, причем в результате монотерапии периндоприлом (2-й визит). Интересно, что урежение ЧСС отмечалось не только в покое, но и при выполнении ФН. Это подчеркивает плеотропность блокады системы ренин-ангиотензин и косвенное влияние на симпатический тонус. В результате уменьшается нагрузка на миокард и потребность в кислороде при физическом усилии не только за счет гипотензивного эффекта, но и за счет уменьшения избыточной хронотропной активности, на что указывают данные табл. 5. Значения ЧСС в конце каждой ступени нагрузки - 25, 50, 75 Вт хотя и были больше соответствующих показателей здоровых, но по степени прироста не отличались. Так, у пациентов основной группы исходно (1-й визит) ЧСС во всем диапазоне измерений, выполненных в покое и в ходе велоэргометрии, было выше соответствующих значений группы контроля (p<0,01). Добавление ивабрадина к периндоприлу усилило брадикардический эффект, значительно выровняв группу пациентов с контрольной по ЧСС во всем диапазоне физиологических состояний. В положении лежа ЧСС в группе пациентов оставалось достоверно несколько выше (3-й визит). Следует отметить, что выраженный брадикардический эффект ивабрадина, выразившийся в достоверном абсолютном уменьшении ЧСС при мощности 25, 50 и 75 Вт на 3-м визите относительно 2-го визита не сопровождался изменением степени его прироста с каждой ступенью нагрузки. По параметру ΔЧСС 25 Вт (%), ΔЧСС 50 Вт (%), ΔЧСС 75 Вт (%) в течение всего периода исследования основная группа не отличалась от контрольной, что говорит о физиологической нормализации ЧСС и безопасности применения ивабрадина в суточной дозе 15 мг, не вызывающей хронотропной недостаточности по данным нагрузочного тестировании. Двойное произведение - классический параметр, отражающий работу миокарда ЛЖ и, соответственно, степень потребления миокардом кислорода во время ФН. Он определяется как произведение ЧСС¥САД/100. В контрольной группе этот параметр составил на высоте нагрузки 75 Вт: 129,61±2,25 усл. ед., у пациентов исходно 217,97±2,95 усл. ед. (1-й визит), p<0,001, с последовательным уменьшением до 165,31+2,12 усл. ед., p<0,001 (2-й визит) и 136,27±2,25 усл. ед. без достоверных различий с контролем (3-й визит). Таким образом, этот параметр в основной группе уменьшился на 32% от исходного на 2-м визите и на 60% от исходного - на 3-м, иллюстрируя эффект гемодинамической разгрузки периндоприлом в плане уменьшения постнагрузки ЛЖ как в покое, так и при умеренной ФН. Добавление ивабрадина следует оценить как эффективную стратегию, что позволило получить дополнительное снижение двойного произведения на 28% главным образом за счет уменьшения темпа сердечных сокращений во время ФН. Параметр сосудистой жесткости (ИЖ) в основной группе был существенно выше группы контроля и, несмотря на значительный гипотензивный эффект, не претерпел достоверных динамических изменений (см. табл. 1), обнаруживая положительную тенденцию. Как показано в ряде работ, изменения структуры стенки аорты требуют значительного времени, обратное развитие неочевидно в течение 2 мес настоящего наблюдения. Интерпретацию ИЖ затрудняет еще и его зависимость от величины АД, т.е. при снижении АД его величина уменьшается. ПФЭ периферических артерий, значительно сниженный исходно в основной группе, в ходе наблюдения полностью нормализовался. Эти данные вполне согласуются с возможностью периндоприла улучшать функцию сосудистого эндотелия и отчасти способны объяснить снижение АД как в покое, так и при ФН. Учитывая многочисленные данные о связи свойств сосудистого эндотелия периферических артерий со свойствами эндотелия артерий мозга и сердца, этот эффект является основой кардио- и церебропротекции [1]. Анализ динамики допплеровских показателей в основной группе (см. табл. 2) выявил достоверное уменьшение скорости трансмитрального потока в систолу ЛП (А) у пациентов на 2 и 3-м визитах (p<0,01) по сравнению с исходными параметрами. Этот же параметр был единственным, обнаружившим достоверные отличия на 1-м визите от контрольной группы. Вероятно, это свидетельствует об определенном улучшении лузитропной функции ЛЖ, уменьшении предсердного вклада. Все же наиболее значимые параметры, например Em и E/Em, никакой динамики не имели. Поэтому совершенно обоснованным может быть вывод о низкой чувствительности общепринятых допплеровских параметров в оценке внутрисердечной гемодинамики в ответ на лечение гипотензивными средствами в течение раннего периода - нескольких месяцев при отсутствии достоверного уменьшения массы миокарда ЛЖ. В 1995 г. C.Tei [10] был предложен параметр, характеризующий длительность фаз сердечного цикла, в течение которых не происходит перемещения крови, - фазы изоволюмического сокращения и фазы изоволюмического расслабления к продолжительности фазы изгнания крови в аорту. Данный показатель получил значительное распространение, учитывая его связь с систолической и диастолической дисфункцией миокарда ЛЖ. В последнее время стало ясно, что традиционное определение ФВ не является чувствительным параметром, способным охарактеризовать небольшое ухудшение сократительной способности ЛЖ, которое распространено среди пациентов с ХСН с сохраненной ФВ [5]. Использование ИПМ ЛЖ как универсального в ситуации, когда способность к сокращению ЛЖ в определенной степени скомпрометирована, имеет преимущества. Например, при систолической дисфункции снижается скорость нарастания внутрижелудочкового давления, увеличивается период изоволюмического сокращения, к тому же укорачивается период изгнания. С другой стороны, при ухудшении свойств релаксации увеличивается фаза изоволюмического расслабления, что опять-таки приводит к увеличению этого показателя. В целом данный индекс оценивается как высокочувствительный, способный выявить даже изменения функции ЛЖ при старении [9], а также те, что связаны с метаболическим синдромом как таковым, даже у пациентов без АГ, гипертрофии миокарда. Действительно, наши пациенты имели избыточную массу тела и ожирение в сравнении с группой контроля, и, возможно, метаболический синдром вносил вклад в патогенез диастолических расстройств как таковой. Тем не менее мы можем уверенно говорить, что снижение АД, также как и нормализация темпа сердечных сокращений, благоприятно влияет на приближение этого показателя к нормальным величинам, как это следует из табл. 6. Однако даже при нормализации ЧСС и АД этот индекс, измеренный в положении лежа, был значимо выше (на 20%) на 3-м визите в сравнении с контролем. В литературе подтверждено значение этого индекса в оценке диастолических свойств у пациентов с АГ [4], доказана его связь с ИММЛЖ. Нами также подтверждено его значительное увеличение в состоянии покоя у гипертензивных пациентов основной группы исходно. Так же, как в работе Ю.А.Васюк и соавт. [2], при снижении АД нами отмечено уменьшение ИПМ ЛЖ. Авторы объясняют этот эффект тем, что улучшаются диастолические свойства миокарда. Другим объяснением может быть влияние постнагрузки на фазы сердечного цикла, т.е. самого АД. Клиническую значимость обсуждаемого показателя демонстрирует объемное проспективное исследование с участием 1915 пациентов с АГ, в котором было впервые установлено независимое прогностическое значение на сердечно-сосудистые осложнения и исходы [6]. Наши результаты подтверждают точку зрения авторов о том, что патологические значения индекса могут быть выявлены у пациентов с неизмененными классическими эхокардиографическими параметрами трансмитрального потока. Особенностью нашей работы было исследование этого параметра сидя, лежа и при выполнении ФН. Нами показано, что совершение ФН и изменение положения тела способны значительно влиять в сторону его увеличения как у здоровых, так и у пациентов с гипертензивным сердцем. Это значит, что при учащении работы данного органа происходит увеличение суммарных фаз сокращения и расслабления относительно продолжительности изгнания крови из ЛЖ. Очень важно и то, что здоровое сердце имеет значительный резерв, и в покое этот параметр составляет всего 34%, а при нагрузке возрастает в 2,5 раза, достигая 87% от длительности изгнания. Следует обратить внимание на то, что резерв прироста этого показателя у пациентов с ГБ снижен исходно и не увеличивается ни при эффективном снижении АД, ни при эффективном замедлении темпа сердечных сокращений, находясь на удивительно стабильном уровне 35-33% при нагрузке 25 Вт и 64-63% при выполнении нагрузки 75 Вт против увеличения на 100 и 150% соответственно в группе контроля. Этот феномен выявлен нами впервые и требует объяснения. С нашей точки зрения, данный параметр характеризует собственные свойства миокарда ЛЖ, преимущественно лузитропные, не отрицая вклада недостаточного прироста сократимости вследствие увеличения темпа сердечных сокращений. На ранних стадиях гипертензивного сердца нарушения релаксации и жесткости миокарда вряд ли способны привести к значительному увеличению ДАД в полости ЛЖ, но при выполнении ФН, ускорении ЧСС эти изменения становятся выраженными. Очевидно, гемодинамическая разгрузка способна улучшить фазовые показатели в покое, но не имеет решающего влияния на процессы расслабления миокарда при нагрузках, что может говорить об отсутствии изменения в кинетике ионов кальция, определяющих скорость релаксации миокарда ЛЖ. Результаты нашей работы и данные литературы свидетельствуют о возрастающей клинической ценности ИПМ, способствуют стимуляции его изучения в динамике, а также поиску новых эффективных маркеров миокардиальной дисфункции. Выводы 1. Применение препарата периндоприл является эффективным в коррекции АГ как в покое, так и во время ФН у пациентов с ГБ. Эффективность гемодинамической разгрузки под влиянием периндоприла также связана с его способностью урежать темп сердечных сокращений как в покое, так и во всем диапазоне ФН. 2. Добавление ивабрадина к терапии периндоприлом характеризуется эффективным брадикардическим эффектом без нарушения хронотропной активности при ФН у пациентов с ГБ. 3. ИПМ является высокочувствительным параметром, характеризующим глобальные свойства миокарда ЛЖ независимо от наличия диастолической дисфункции у пациентов с ГБ, не имеющих клинических проявлений ХСН. В положении сидя и при ФН характерным является его прирост пропорционально выраженности ФН как у здоровых, так и у больных с ГБ. 4. Гипотензивная терапия и замедление темпа сердечных сокращений под влиянием ивабрадина оказывают нормализующее влияние на ИПМ у пациентов с ГБ, не влияя на его степень прироста в положении сидя и при ФН. Степень прироста ИПМ в ходе выполнения ФН остается величиной, характеризующей собственные динамические свойства гипертрофированного миокарда, не тождественные его лузитропной функции. 5. Традиционные допплерографические показатели являются низкочувствительными в выявлении изменений параметров внутрисердечной гемодинамики под воздействием гипотензивной и пульсурежающей терапии у пациентов с АГ при отсутствии выраженной диастолической дисфункции. 6. В ходе кратковременной терапии периндоприлом и ивабрадином выявлена нормализация сосудодвигательной функции сосудистого эндотелия периферических артерий, что создает основу для улучшения параметров сосудистой ригидности в последующем.

About the authors

O. F Ivanova

Samara State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: doc_olga@bk.ru
443099, Russian Federation, Samara, ul. Chapaevskaia, d. 89

P. A Lebedev

Samara State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

443099, Russian Federation, Samara, ul. Chapaevskaia, d. 89

I. P Vvedenskaya

Samara State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

443099, Russian Federation, Samara, ul. Chapaevskaia, d. 89

M. V Komarova

Samara State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

443099, Russian Federation, Samara, ul. Chapaevskaia, d. 89

E. V Paranina

Samara State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

443099, Russian Federation, Samara, ul. Chapaevskaia, d. 89

References

Supplementary files