The mineralocorticoid receptor blockers in the treatment of chronic heart failure

Full Text

В практике каждого терапевта встречаются пациенты с синдромом хронической сердечной недостаточности (ХСН), для которого характерны клинические проявления перегрузки объемом (одышка, застойные хрипы, периферические отеки) и признаки неадекватной перфузии тканей (холодный акроцианоз, легкая утомляемость, низкая толерантность к физической нагрузке), возникающие в результате нарушения структуры или функции сердца. При лечении больного с ХСН врачу приходится решать несколько задач: направленные на ближайший результат - устранение (или уменьшение) клинических симптомов болезни (например, одышки, отеков) - и не менее важные стратегические - замедление прогрессирования болезни и улучшение прогноза. Исследования сегодняшних дней указывают на необходимость как можно более раннего вмешательства, направленного на факторы риска, ведущие к развитию ХСН и ее необратимому прогрессированию. Многочисленные исследования доказали значимость повышения нейрогормональной активности, в первую очередь ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, в развитии и прогрессировании ХСН. Важным звеном этой системы является альдостерон - один из самых мощных минералокортикоидных гормонов, синтезируемых в корковом слое надпочечников (наряду с кортизоном и тестостероном), основной функцией которого является регуляция уровней К+ и Na+ с целью поддержания постоянства жидкости в организме. Секреция альдостерона регулируется уровнем активации ренин-ангиотензиновой системы и синтеза ангиотензина II или уровнем калия плазмы крови. Изначально антагонисты альдостерона применяли только в качестве калийсберегающих мочегонных средств для предупреждения гипокалиемии, вызванной применением тиазидных и петлевых диуретиков. За последние десятилетия накопились данные о влиянии альдостерона на целый ряд других органов и систем, что привело к эволюции представлений о его роли в патогенезе ХСН и, как следствие, показаний к применению его антагонистов. Рецепторы альдостерона, или минералокортикоидные рецепторы (МКР), обнаружены во многих тканях - эпителии почечных канальцев, кишечнике, эндотелии и гладкомышечных клетках сосудов, сердце, легких, нервной системе. К классическим эффектам активации МКР относится прежде всего влияние на водно-электролитный баланс - стимуляция реабсорбции натрия и воды и экскреции калия. Эти эффекты опосредуются через рецепторы, расположенные в эпителии почечных канальцев, относящиеся к семейству ядерных рецепторов. Активация их при воздействии альдостерона имеет две фазы: I - экспрессия сигнальных пептидов (ранняя фаза) и II - экспрессия непосредственно ионных каналов (поздняя фаза). Продолжительность ранней фазы - 1-6, поздней - 6-24 ч [1]. Однако при инфузии альдостерона наблюдается значительно более быстрое развитие эффекта - повышение периферического сосудистого сопротивления и увеличение сердечного выброса наблюдаются уже через 3-6 мин. Такой быстрый эффект связывают с существованием мембранных (неядерных) МКР. Воздействие альдостерона на этот тип рецепторов приводит к активации «быстрых» кальциевых каналов и экспрессии протеинкиназы С [2]. Быстрые эффекты альдостерона не блокируются классическим антагонистом альдостерона спиронолактоном, но чувствительны к селективному блокатору альдостерона RU-28318 [3]. По-видимому, именно эти «быстрые» рецепторы альдостерона являются основными его эффекторами в кардиомиоцитах, эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов, фибробластах, моноцитах. С их стимуляцией может быть связан ряд важных для формирования сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) эффектов альдостерона. Так, показано, что стимуляция альдостероном гипертрофии и фиброза миокарда не связана с его влиянием на уровень артериального давления, а определяется прямой стимуляцией рецепторов кардиомиоцитов [4]. При этом блокада МКР вызывает уменьшение массы миокарда левого желудочка (ЛЖ), улучшает его сократительную функцию, а также приводит к параллельному уменьшению уровня мозгового натрийуретического пептида [5]. При лечении спиронолактоном отмечено уменьшение продукции коллагена в сердечной мышце больных с СН [6]. Терапия антагонистами альдостерона приводит и к изменению вариабельности сердечного ритма, снижает ее и предупреждает утреннее увеличение числа сердечных сокращений у этой группы больных [7]. Негативная роль вторичного альдостеронизма при ХСН была известна достаточно давно. Но долгое время высокий уровень минералокортикоидного гормона альдостерона связывался исключительно с задержкой жидкости в организме и электролитным дисбалансом (задержкой натрия и потерей калия). Исследования 1990-х годов и начала XXI в. доказали, что негативная роль гиперальдостеронизма при ХСН связана также с развитием фиброза миокарда, периваскулярного воспаления, дисфункции эндотелия, процессами ремоделирования, индуцированием оксидативного стресса, стимуляцией апоптоза кардиомиоцитов, прогрессирующим ухудшением функции сердца, риском жизнеугрожающих аритмий [8, 9]. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) уже много лет успешно применяются для лечения ХСН. Считалось, что их действие обеспечивает достаточное подавление активности альдостерона. Однако выявлено, что почти у 40% пациентов, длительно принимающих ИАПФ, сохраняется повышение уровня альдостерона [10]. У пациентов, получавших одновременно ИАПФ и БРА, наблюдался достоверно более низкий уровень альдостерона на 17-й неделе лечения, но к 43-й неделе лечения его уровень вновь оказался высоким [11]. Этот феномен получил название «эффект ускользания альдостерона». Предполагается, что этот феномен может быть обусловлен реактивацией ангиотензина II в ходе длительной терапии ИАПФ [12] или синтезом альдостерона клетками эндотелия и гладкомышечными клетками сердца и кровеносных сосудов, который не подавляется ИАПФ и БРА [13]. Вне зависимости от механизма, приводящего к его развитию, эффект ускользания альдостерона может ослаблять эффективность ИАПФ и БРА, что влечет за собой ухудшение прогноза пациентов с ХСН. Недостаточная способность ИАПФ (даже в максимальных дозах) контролировать активность альдостерона при длительном применении у больных с ХСН явилась основанием для комбинации ИАПФ с другими нейрогормональными модуляторами, вначале - совместного применения ИАПФ и b-адреноблокаторов (b-АБ), учитывая их способность достаточно эффективно подавлять секрецию ренина в почках и более надежно контролировать активность основных компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Однако невозможность эффективной блокады синтеза альдостерона посредством даже комбинации ИАПФ с b-АБ поставила вопрос о целесообразности применения малых доз антагонистов МКР (АМКР) в качестве 3-го нейрогормонального модулятора в терапии больного с ХСН. Первым большим клиническим исследованием, в котором оценивались эффективность и безопасность АМКР спиронолактона у 1663 больных с тяжелой ХСН (III и IV класс по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации - NYHA) и фракцией выброса (ФВ) ЛЖ≤35%, было рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study) [14]. Большая часть больных принимали ИАПФ, петлевые диуретики и дигоксин, 10% в обеих группах получали терапию b-АБ. Через 24 мес наблюдения было выявлено, что смертность в группе спиронолактона на 30% ниже, чем в группе плацебо. Различие оказалось высокодостоверным (р<0,001). Значительно более низкими в группе антагонистов рецепторов альдостерона оказались риск внезапной сердечной смерти и смерти от прогрессирования ХСН, а также частота госпитализаций по сердечно-сосудистым причинам. Следующее важное исследование EPHESUS (Eplerenone Post-acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study) было направлено на изучение эффективности эплеренона у пациентов с ХСН, развившейся после инфаркта миокарда - ИМ [15]. В исследование включили 6632 пациента, которые поровну были рандомизированы в группы эплеренона и плацебо. Основными критериями включения служили ИМ в анамнезе, ФВ ЛЖ≤40%, появление симптомов ХСН в течение 3-14 дней после острого ИМ. Все пациенты получали адекватную терапию, а также при наличии показаний им проводилась коронарная реваскуляризация. Исследование было прекращено после регистрации 1012 смертельных исходов. За период наблюдения 16 мес в группе эплеренона сердечно-сосудистая смертность оказалась ниже на 13% (р=0,005), чем в группе плацебо. Значительно ниже была и частота внезапной сердечной смерти. Частота госпитализаций по сердечно-сосудистым причинам была также ниже в группе антагонистов рецепторов альдостерона. Высокое содержание альдостерона в моче и плазме у больных с острым ИМ выявляется уже в первые часы, достигая максимума к 3-му дню, и сохраняется на высоком уровне более чем у 1/2 пациентов при выписке из стационара [16]. «Быстрые эффекты» альдостерона очень важны для постинфарктного ремоделирования сердца. Высокие уровни альдостерона могут рассматриваться как предикторы выживаемости пациентов после острого ИМ. Так, у больных с высоким (≥141 пг/мл) уровнем альдостерона в крови риск смерти после ИМ в 2 раза выше, чем у пациентов с низким его содержанием (<83,2 пг/мл) [17]. Дополнительный анализ результатов EPHESUS показал, что уже на 30-й день после рандомизации в группе эплеренона смертность от всех причин была ниже на 31% (p=0,004), а сердечно-сосудистая смертность - на 32% (p=0,003) [18]. Анализ эффективности эплеренона, выполненный Ch.Adamopoulos и соавт., с учетом сроков назначения препарата больному: менее 7 дней (раннее назначение) или более 7 дней (позднее назначение) [19] - показал, что достоверное снижение риска смерти от всех причин (на 31%), смерти от ССЗ/госпитализации по поводу ССЗ (на 24%) и внезапной сердечной смерти (на 34%) происходило только при назначении эплеренона в ранние сроки (от 3 до 7 дней) после развития ИМ. Эплеренон оказывал положительное действие на прогноз у пациентов с СН после ИМ вне зависимости от выполнения чрескожного коронарного вмешательства и наличия или отсутствия элевации сегмента ST [20, 21]. Таким образом, больным после ИМ показано раннее назначение не только ИАПФ и b-АБ, но и АМКР, поскольку устранение негативных эффектов альдостерона в сердце сопровождается блокадой процессов постинфарктного ремоделирования, снижением уровня натрийуретических пептидов - маркеров неблагоприятного прогноза при СН. Целью исследования EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure) было оценить оправданность применения АМКР у пациентов с умеренными симптомами ХСН [22]. В исследование включены 2737 пациентов с ХСН II класса по NYHA и ФВ ЛЖ<35%, которые были поровну рандомизированы в группы эплеренона 25 мг и плацебо 1 раз в сутки. Все пациенты получали терапию b-АБ, ИАПФ или БРА в максимально переносимых дозировках. Средний период наблюдения составил 21 мес. Выявлено, что частота достижения комбинированной первичной конечной точки (смертность от сердечно-сосудистых причин или госпитализация из-за ХСН) была достоверно ниже в группе эплеренона, чем в группе плацебо: 18,3 и 25,9% соответственно (р<0,001). Сердечно-сосудистая смертность в группе эплеренона и группе сравнения составила 10,8 и 13,5% соответственно (р=0,01). Таким образом, прием эплеренона у пациентов с умеренной ХСН также приводит к улучшению прогноза. В последнее десятилетие большую значимость стали придавать проблеме диастолической сердечной недостаточности или ХСН с сохранной ФВ ЛЖ. В исследовании Aldo-DHF (Aldosterone Receptor Blockade in Diastolic Heart Failure) оценивалась способность спиронолактона повышать толерантность к физической нагрузке, уменьшать выраженность симптоматики и улучшать качество жизни у пациентов с ХСН и ФВ ЛЖ>50% [23]. В этой работе не удалось получить доказательств достоверного изменения этих показателей на фоне назначения АМКР, однако отмечено, что по данным эхокардиографии диастолическая функция в группе исследуемого препарата значимо улучшалась. В 2013 г. завершилось крупное исследование ТОРСАТ (Treatment Of Preserved Cardiac Function Heart Failure with an Aldosterone anTagonist), в которое включены более 3 тыс. пациентов из США, России и Южной Америки, рандомизированые поровну в группы спиронолактона и плацебо [24], частота достижения комбинированной первичной конечной точки, включавшей в себя сердечно-сосудистую смерть, госпитализации вследствие ХСН и жизнеугрожающие нарушения ритма, в группе исследуемого препарата не отличалась от таковой в группе плацебо. Однако частота госпитализаций на фоне приема АМКР достоверно снижалась (р=0,04), что может косвенно свидетельствовать об уменьшении выраженности симптоматики ХСН. Продолжающийся анализ полученных в этих исследованиях данных, возможно, позволит оценить целесообразность применения АМКР у пациентов с ХСН с сохранной ФВ. Несмотря на очевидное положительное влияние на прогноз, наличие у АМКР побочных эффектов нередко ограничивает их назначение пациентам с ХСН. К классу АМКР, доступных в Российской Федерации, относятся 2 основных препарата: спиронолактон и эплеренон. Спиронолактон представляет собой неселективный конкурентный АМКР, который структурно сходен с прогестероном. Спиронолактон действует как агонист прогестероновых рецепторов и, кроме того, - как антагонист андрогеновых рецепторов и слабый антагонист кортикостероидных рецепторов. Такое действие спиронолактона на рецепторы обусловливает спектр его побочных эффектов, включая гиперкалиемию, гипонатриемию, гинекомастию, импотенцию, нарушение менструального цикла, гирсутизм и снижение либидо. Эплеренон - производное спиронолактона, считается селективным АМКР с ограниченной перекрестной реактивностью для андрогенных и прогестероновых рецепторов и поэтому не оказывает многих клинически значимых побочных эффектов, связанных с влиянием на половую сферу, которые отмечаются при использовании спиронолактона. В наибольшей степени беспокоит практических врачей возможность развития гиперкалиемии. Частота развития гиперкалиемии в ходе выполнения крупных клинических исследований и в общей практике варьирует от 2 до 12%: в исследовании RALES тяжелая гиперкалиемия развилась у 2% пациентов, EPHESUS - тяжелая гиперкалиемия достоверно чаще наблюдалась в группе эплеренона, чем в группе плацебо (5,5% против 3,9%, р=0,002), EMPHASIS-HF - частота возникновения гиперкалиемии (уровень калия более 5,5 ммоль/л) была достоверно выше в группе эплеренона (11,8% против 7,2% в группе плацебо, p<0,001), однако значимых различий между группами в отношении выраженного повышения уровня калия (более 6 ммоль/л) выявлено не было (2,5 и 1,9% соответственно, p=0,29), несмотря на то что у 1/3 пациентов расчетный уровень скорости клубочковой фильтрации составлял менее 60 мл/мин/1,73 м2. Важный вывод, вытекающий из результатов клинических исследований, - гиперкалиемия, развивающаяся в ответ на терапию АМКР, является предсказуемой и управляемой. Риск развития тяжелой гиперкалиемии (концентрация калия в крови 6,0 ммоль/л и более) можно уменьшить за счет титрования доз, периодической оценки уровня калия в крови и функции почек, а также, по возможности, избегая применения сопутствующей терапии, которая может способствовать развитию гиперкалиемии (например, дополнительное использование препаратов калия, других калийсберегающих диуретиков и нестероидных противовоспалительных препаратов). Кроме того, следует помнить о необходимости тщательного наблюдения за уровнем электролитов в крови при сочетанном приеме АМКР и ИАПФ или БРА. Кроме того, на фоне приема АМКР могут наблюдаться другие электролитные нарушения, такие как гипонатриемия и гиперхлоремический метаболический ацидоз. Также может иметь место обратимое уменьшение скорости клубочковой фильтрации [25]. Неселективные АМКР характеризуются побочными эффектами, связанными с их антиандрогенным действием. Вторым по значимости неблагоприятным эффектом спиронолактона является развитие гинекомастии и боль в грудных железах, которые в исследовании RALES отмечены у 10% пациентов, а в контрольной группе - у 1%. Эти симптомы на фоне приема спиронолактона напрямую зависят от дозы, и при применении высоких доз (≥150 мг/сут) их частота может достигать 50% [26]. Эплеренон обладает меньшим сродством к рецепторам прогестерона (менее 1%) и андрогеновым рецепторам (менее 0,1%), что во многом объясняет его лучшую переносимость и меньшую частоту развития эндокринологических осложнений (в виде гинекомастии и импотенции у мужчин или дисменореи у женщин - 0,7% против 1% в группе плацебо, по данным исследований EPHESUS и EMPHASIS-HF). Заключение Согласно современным рекомендациям по лечению ХСН, начиная со II функционального класса рекомендуется применение именно тройной нейрогормональной блокады - комбинации блокатора ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (ИАПФ или БРА) с b-АБ и АМКР. Такая схема ведения больного с ХСН (включая назначение по показаниям диуретиков и сердечных гликозидов) позволяет улучшить не только качество жизни тяжелых больных, но и прогноз. По терапевтической эффективности спиронолактон и эплеренон (доступные в нашей аптечной оригинальный препарат и воспроизведенный Эспиро, Польфарма) считаются эквивалентными. В клинической практике эплеренон предпочтительнее вследствие лучшей его переносимости из-за меньшего количества побочных эффектов.

About the authors

A. A Kirichenko

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: andrey.apollonovich@yandex.ru
125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

References

Supplementary files