Modern possibilities of torasemide application in clinical practice

Full Text

Применение средств с мочегонным действием берет начало в XVIII в., когда W.Withering описал диуретический эффект растения наперстянка [1]. Долгое время это был практически единственный метод борьбы с отечным синдромом на фоне сердечной недостаточности, заболеваний печени и почек. В начале XX в. появились ртутные диуретики [2], в 1956 г. - тиазидные, а затем, в 1959 г., и петлевые мочегонные средства [3]. Диуретики (мочегонные средства) и в настоящее время продолжают оставаться одной из базовых групп лекарств в терапии сердечной недостаточности, артериальной гипертензии (АГ), отечного синдрома при заболеваниях печени и почек. К этой группе препаратов относятся соединения разной химической структуры, обладающие общим свойством увеличивать объем выводимой из организма жидкости и электролитов, а также уменьшать содержание жидкости в тканях организма. Усиление мочеотделения связано со специфическим действием диуретиков на почки. Оно заключается, прежде всего, в торможении реабсорбции ионов натрия в почечных канальцах, что сопровождается уменьшением реабсорбции воды. Определенную, но менее значимую роль играет усиление фильтрации в клубочках [4]. Мочегонные средства подразделяются на следующие основные группы: ингибиторы карбоангидразы, петлевые, тиазидные и тиазидоподобные, калийсберегающие, осмотические диуретики. Диуретики оказывают разное по силе и продолжительности влияние на мочеобразование, что зависит от их физико-химических свойств, механизма действия и его локализации в разных участках нефрона [4, 5]. Наиболее мощными по силе мочегонного эффекта являются петлевые диуретики. К этой группе относятся следующие препараты: фуросемид, этакриновая кислота, торасемид. По химической структуре они представляют собой производные сульфамоилантраниловой и дихлорфеноксиуксусной кислот. Петлевые диуретики подавляют активность специального Na-Cl-K-транспортера в клетках канальцев на протяжении толстого участка восходящего колена петли Генле, что нарушает реабсорбцию ионов Na+, K+, Cl-, вследствие чего существенно увеличиваются натрийурез, калийурез и экскреция воды, в меньшей степени возрастает кальцийурез и магнийурез [5]. Петлевые диуретики короткого действия (фуросемид, этакриновая кислота) при назначении 1 раз в день приводят к выраженному диуретическому эффекту, значительному повышению экскреции натрия и воды, что продолжается около 4-6 ч и сменяется задержкой Na и воды в остальное время суток [5]. В течение 1-2 ч после приема возникают императивные позывы на мочеиспускание, отмечается ортостатическая гипотензия на пике активности препарата, все это вызывает нарушение качества жизни пациентов и может существенно снижать приверженность лечению [6, 7]. Кроме того, было показано, что резкое повышение экскреции натрия может провоцировать развитие воспаления и фиброза в клетках почечных канальцев. В исследовании на крысах продемонстрировано, что пикообразное повышение секреции натрия приводит к повышению содержания биомаркеров воспаления и фиброза (трансформирующий фактор роста b1, RANTES, ангиотензин II) в клетках почечных канальцев [8]. Наличие целого ряда нежелательных эффектов фуросемида и этакриновой кислоты диктовало необходимость создания нового препарата этой группы, лишенного упомянутых недостатков. В 1980 г. на фармацевтическом рынке появляется новый петлевой диуретик - торасемид. Препарат отличается по химической структуре от фуросемида, относится к классу сульфанилпиридинов, как и все петлевые салуретики, тормозит ренальную реабсорбцию ионов натрия и хлора в восходящей части петли Генле. В то же время торасемид в отличие от предыдущих препаратов обладает способностью положительно влиять на активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) [7]. Важным преимуществом торасемида является высокая, стабильная, не зависящая от приема пищи биодоступность при пероральном применении, которая составляет более 80% и превосходит таковую у фуросемида. Биотрансформация торасемида происходит в печени с образованием нескольких метаболитов. При этом лишь 25% торасемида выводится с мочой в неизмененном виде, в то время как при приеме фуросемида эта цифра составляет около 60-65%. Выведение торасемида практически не зависит от функции почек, а период полувыведения фуросемида у больных почечной недостаточностью увеличивается. Этот факт имеет клиническое значение, так как при выраженном застое крови по большому кругу кровообращения функция почек обычно ухудшается. Эффект торасемида, как и других петлевых диуретиков, начинается быстро, но пролонгируется по времени. Доза торасемида 10-20 мг эквивалентна 40 мг фуросемида. Высокая и предсказуемая биодоступность определяет надежность диуретического действия торасемида и позволяет успешно применять препарат перорально даже в случаях тяжелых форм хронической сердечной недостаточности (ХСН) [6, 7]. Важной особенностью торасемида является уменьшение риска рикошетной гиперактивации нейрогормональной системы. Вместе с тем однократный прием торасемида в сутки повышает на 13% приверженность пациентов лечению согласно данным исследования в сравнении с терапией фуросемидом [9]. В ряде экспериментальных и клинических исследований 1990-2000-х годов было показано наличие у торасемида «плейотропных» свойств. В частности, он угнетает эффекты ангиотензина II - вазоконстрикцию и стимуляцию синтеза альдостерона в клубочковой зоне коры надпочечников [10], может блокировать рецепторы альдостерона [11]. Способность торасемида вступать в связь с рецепторами ангиотензина II связана со структурным сходством молекулы с новыми нететразолиновыми антагонистами рецепторов ангиотензина II. Блокада рецепторов ангиотензина II приводит к уменьшению активности РААС и способствует торможению апоптоза [12]. В масштабном постмаркетинговом нерандомизированном исследовании TORIC (TORasemide In Congestive heart failure) сравнивали эффективность и профиль безопасности торасемида 10 мг/сут и фуросемида 40 мг/сут, а также других диуретиков у 1377 больных с ХСН II-III функционального класса (ФК). Результаты исследования свидетельствуют о более высокой клинической эффективности и лучшем профиле безопасности торасемида по сравнению с фуросемидом. Торасемид достоверно превзошел фуросемид как по способности улучшать клинико-функциональное состояние, так и по влиянию на смертность больных ХСН, хотя в данном исследовании это и не было запланированной конечной точкой [13]. Еще в одном рандомизированном открытом 6-месячном исследовании [11] сопоставили эффективность торасемида и фуросемида у 50 больных с ХСН II-III ФК, у которых не было эффективного ответа на лечение фуросемидом в низкой дозе и ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). Торасемид в основной группе был использован в дозе 4-8 мг/сут, в то время как в группе сравнения пациенты продолжали прием фуросемида в прежней дозе (20-40 мг/сут). В результате терапии торасемидом в течение 6 мес отмечалось уменьшение конечного диастолического размера и индекса массы миокарда левого желудочка, улучшение параметров его наполнения в диастолу, а также снижение концентрации альдостерона и натрийуретического пептида в плазме крови. В группе, получавшей фуросемид, схожие изменения отсутствовали, что подтверждает способность торасемида вмешиваться в работу РААС. В открытом исследовании были сопоставлены результаты терапии в течение года торасемидом и фуросемидом у больных с ХСН [14]. Частота госпитализаций по поводу сердечной недостаточности была на 20% ниже в группе больных, получавших торасемид. Применение торасемида сопровождалось более выраженным снижением индексов одышки и утомляемости, при этом достоверная разница между группами была выявлена только при оценке утомляемости через 2, 8 и 12 мес. Упомянутые результаты были подтверждены при ретроспективном анализе годового опыта применения торасемида и фуросемида в Германии и Швейцарии более чем у 1200 больных с ХСН [15]. В обеих странах частота госпитализаций при лечении торасемидом была ниже, чем при применении фуросемида. Сокращение среднего числа дней пребывания в стационаре пациентов, принимавших торасемид, позволило уменьшить общие затраты на лечение больных примерно в 2 раза. В проспективном рандомизированном исследовании K.Muller и соавт. [16] сопоставили влияние торасемида и фуросемида на качество жизни и частоту госпитализаций у 237 больных с ХСН. Терапия торасемидом обеспечивала более значительное улучшение качества жизни больных, хотя частота госпитализаций по поводу ХСН достоверно не отличалась между группами. В настоящее время проводится многоцентровое рандомизированное открытое исследование IV фазы TORNADO, целью которого является сравнение влияния торасемида и фуросемида на биохимические параметры гемодинамической и нейрогормональной компенсации, ремоделирование миокарда, клинические исходы и качество жизни у пациентов с ХСН. Исследование включает 120 пациентов с сердечной недостаточностью в ФК II-IV NYHA (New York Heart Association - Нью-Йоркская ассоциация кардиологов), получающих оптимальную терапию сердечной недостаточности, с показаниями к применению петлевых диуретиков. Предварительные результаты демонстрируют благоприятное воздействие торасемида по сравнению с фуросемидом по влиянию на число госпитализаций пациентов с ХСН и смертность [17]. Торасемид оценивался в сравнении с фуросемидом по влиянию на течение ХСН у пациентов с дилатационной кардиомипатией и частоту развития аритмий. Через 3 мес после окончания лечения сердечная функция в обеих группах улучшилась, частота и тяжесть аритмии в обеих группах были снижены. Однако торасемид показал более эффективное по сравнению с фуросемидом влияние на сократимость миокарда и предупреждение развития нарушений ритма сердца [18]. Торасемид обладает антигипертензивными свойствами, которые обусловлены снижением общего периферического сопротивления за счет нормализации нарушенного электролитного баланса и в основном - снижения содержания кальция в клетках мышечного слоя артерий [19]. Антигипертензивный эффект торасемида подтвержден в нескольких плацебо-контролируемых исследованиях [20, 21]. В исследовании [21] проводилось длительное (48 нед) наблюдение за больными АГ, принимавшими торасемид. Пациенты были разбиты на две группы: «низких доз» - исходная доза 2,5 мг/сут, при неэффективности доза удваивалась; «высоких доз» - исходная доза 5 мг/сут, которая также при необходимости удваивалась. В процессе наблюдения различия в величине антигипертензивного эффекта в двух группах отсутствовали. На основании данного и некоторых других сравнительных исследований [22, 23] можно сделать вывод, что доза торасемида 2,5 мг/сут для лечения АГ является оптимальной. У больных мягкой и умеренной АГ эта доза эффективна в 60-70% случаев, что сопоставимо с эффективностью наиболее часто назначаемых антигипертензивных препаратов. Торасемид подтвердил свою антигипертензивную активность в нескольких исследованиях. Препаратами сравнения выступали диуретики и калийсберегающие комбинации. Торасемид не вызывает выраженного пикового снижения артериального давления, эффект развивается медленнее, чем у тиазидных диуретиков. Мягкий антигипертензивный эффект торасемида особенно важен у пожилых пациентов, у которых тиазидные диуретики могут вызывать выраженные ортостатические реакции. При лечении АГ препарат можно успешно комбинировать с ИАПФ и b-адреноблокаторами [24]. В России торасемид зарегистрирован под названием Тригрим® (фармацевтическая компания АО «Акрихин»), выпускается в таблетках по 2,5, 5 и 10 мг. Основные показания к применению Тригрима: отечный синдром разного генеза, включая ХСН, и АГ. В исследовании СТАРТ [25] у больных АГ 1-2-й степени сравнили эффективность препаратов Тригрим® и Арифон Ретард при применении в течение 12 нед (максимальная доза торасемида составляла 5 мг/сут, а индапамида ретард - 1,5 мг/сут). В исследовании приняли участие 60 больных АГ 1-2-й степени. Итоговая эффективность была сопоставима в обеих группах, однако у пациентов, получавших Тригрим®, целевой уровень систолического и диастолического артериального давления достигался быстрее. В обеих группах не было отмечено отрицательного влияния фармакотерапии на электролитный баланс, липидный и углеводный обмен. Результаты, по мнению авторов исследования, позволяют рекомендовать Тригрим® для более широкого использования в составе комбинированной терапии АГ, а также у пациентов с изолированной систолической АГ и у пожилых [25]. Начальная доза составляет, как правило, 5 мг 1 раз в сутки. При отсутствии адекватного снижения артериального давления в течение 4-6 нед дозу увеличивают до 10 мг 1 раз в сутки. При необходимости в схему лечения можно добавить антигипертензивный препарат другой группы. Таким образом, торасемид является препаратом нового поколения петлевых диуретиков. Особенности фармакокинетики торасемида обеспечивают постепенное возрастание концентрации препарата в крови, медленное развитие диуретического и антигипертензивного эффектов. Торасемид по сравнению с салуретиками быстрого короткого действия вызывает меньшее количество мочеиспусканий и ургентных позывов, не провоцирует пиковый диурез и рикошетную задержку натрия, меньше ограничивает повседневную активность пациента. Торасемид характеризуется наиболее высоким профилем безопасности среди прочих петлевых диуретиков. В частности, по сравнению с фуросемидом, торасемид обладает меньшим риском развития электролитных и метаболических нарушений, не снижает качество жизни пациентов. В то же время он превосходит фуросемид по эффективности лечения пациентов с ХСН, вызывает стабильный антигипертензивный эффект даже при применении в низких дозах, снижает частоту и продолжительность госпитализаций, улучшает прогноз пациентов с АГ и сердечной недостаточностью.

About the authors

G. A Batishcheva

Voronezh State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

394036, Russian Federation, Voronezh, ul. Studencheskaia, d. 10

O. A Mubarakshina

Voronezh State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: mubarakshina@mail.ru
394036, Russian Federation, Voronezh, ul. Studencheskaia, d. 10

M. N Somova

Voronezh State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: somova_marina@inbox.ru
394036, Russian Federation, Voronezh, ul. Studencheskaia, d. 10

A. S Evstigneeva

Voronezh State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

394036, Russian Federation, Voronezh, ul. Studencheskaia, d. 10

References

Supplementary files