Primary hyperaldosteronism: diagnosis and treatment. A new look at the problem. According to the materials of the Russian Association of Endocrinologists clinical guidelines for primary hyperaldosteronism diagnosis and treatment

Full Text

Предисловие Первичный гиперальдостеронизм (ПГА) - наиболее частая причина вторичной артериальной гипертензии (АГ). При ПГА увеличивается риск осложнений, связанных со специфическим поражением органов-мишеней: миокарда, почек, сосудов [1]. Риск внезапной сердечной смертности у пациентов с ПГА увеличивается в 10-12 раз. ПГА - мультидисциплинарная проблема, находящаяся на стыке эндокринологии, кардиологии и нефрологии. Клинические рекомендации по АГ в настоящее время разрабатываются кардиологами, в лучшем случае совместно с нефрологами и клиническими фармацевтами. Специалистов эндокринологического профиля редко привлекают к участию в рабочей группе по данной нозологии. Это обстоятельство было отмечено на недавнем съезде Европейского общества по АГ (European Society of Hypertension - ESH) [2]. На сегодняшний день в Российской Федерации помощь пациентам с ПГА, на который приходится 5-10% случаев всех АГ, находится на недостаточном уровне, что отчасти определяется плохим взаимодействием специалистов, в частности кардиологов и эндокринологов. В 2016 г. вышли обновленные рекомендации Международного эндокринологического общества по диагностике и лечению ПГА [3, 4]. В рекомендациях систематизированы подходы к диагностике и лечению ПГА. На первый план вышла концепция расширения скрининга ПГА среди пациентов с АГ с использованием оценки альдостерон/ренинового соотношения (АРС) и функциональных тестов, определения показаний для проведения селективного забора крови из вен надпочечников для дифференциальной диагностики форм ПГА и определения тактики лечения. В этой статье нам хотелось представить и обсудить проект клинических рекомендаций Российской ассоциации эндокринологов (РАЭ) по диагностике и лечению ПГА. Уровни доказательности и классы, на которых базируется каждая рекомендация, оценивались определенным образом (табл. 1). Таблица 1. Уровни доказательности и классы рекомендаций Уровень Источник доказательств I (1) Проспективные рандомизированные контролируемые исследования. Достаточное количество исследований с достаточной мощностью, с участием большого числа пациентов и получением большого количества данных. Крупные метаанализы. Как минимум одно хорошо организованное рандомизированное контролируемое исследование. Репрезентативная выборка пациентов II (2) Проспективные с рандомизацией или без исследования с ограниченным количеством данных. Несколько исследований с небольшим числом пациентов. Хорошо организованное проспективное исследование когорты. Метаанализы ограничены, но проведены на хорошем уровне. Результаты непрезентативны в отношении целевой популяции. Хорошо организованные исследования «случай-контроль» III (3) Нерандомизированные контролируемые исследования. Исследования с недостаточным контролем. Рандомизированные клинические исследования как минимум с 1 значительной или как минимум 3 незначительными методологическими ошибками. Ретроспективные или наблюдательные исследования. Серия клинических наблюдений. Противоречивые данные, не позволяющие сформировать окончательную рекомендацию IV (4) Мнение эксперта/данные из отчета экспертной комиссии, экспериментально подтвержденные и теоретически обоснованные Класс Описание Расшифровка A Рекомендация основана на высоком уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация I уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) Метод/терапия 1-й линии; либо в сочетании со стандартной методикой/терапией B Рекомендация основана на среднем уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация II уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) Метод/терапия 2-й линии; либо при отказе, противопоказании или неэффективности стандартной методики/терапии. Рекомендуется мониторирование побочных явлений C Рекомендация основана на слабом уровне доказательности (но как минимум 1 убедительная публикация III уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) или нет убедительных данных ни о пользе, ни о риске Нет возражений против данного метода/терапии, или нет возражений против продолжения данного метода/терапии. Рекомендовано при отказе, противопоказании или неэффективности стандартной методики/терапии при условии отсутствия побочных эффектов D Отсутствие убедительных публикаций I, II или III уровня доказательности, показывающих значительное превосходство пользы над риском, или убедительные публикации I, II или III уровня доказательности, показывающие значительное превосходство риска над пользой Не рекомендовано Таблица 2. Измерение АРС: методические рекомендации Подготовка 1. Предварительное измерение уровня калия в крови. При гипокалиемии необходима коррекция, целевой уровень - 4 ммоль/л 2. Больной не должен ограничивать потребление натрия 3. Отменить средства, значимо влияющие на показатели АРС, не менее чем за 4 нед: • диуретики, в том числе спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид • продукты из лакрицы 4. Если результаты АРС после прекращения приема вышеупомянутых средств не являются диагностическими и если контроль АГ может осуществляться препаратами с минимальным влиянием на уровень альдостерона (табл. 4), необходимо отменить по крайней мере на 2 нед другие лекарства, которые могут влиять на уровень АРС (табл. 3) Условия забора крови 1. Забор в утренние часы после пребывания пациента в вертикальном положении (можно сидеть, стоять, ходить) не менее 2 ч. Непосредственно перед забором крови необходимо сидеть в течение 5-15 мин 2. Условия забора крови на альдостерон, АРП/ПКР и калий: • осуществляется медленно шприцевым способом (вакутейнером нежелательно - риск повышения калия) • избегать сжимания кулака • забор крови не ранее, чем через 5 с после снятия жгута • сепарация плазмы не позднее 30 мин после забора • перед центрифугированием держать пробирку при комнатной температуре, а не на льду, так как холод увеличивает АРП • после центрифугирования при необходимости ожидания постановки в работу плазменный компонент подвергнуть быстрой заморозке • стаз и гемолиз требуют повторного забора Таблица 3. Факторы, влияющие на результат АРС Условия Альдостерон АРП и/или ПКР АРС Медикаменты b-Адреноблокаторы ↓ ↓↓ ↑ Центральные á-адреномиметики ↓ ↓↓ ↑ Нестероидные противовоспалительные препараты ↓ ↓↓ ↑ Калийтеряющие диуретики ↑→ ↑↑ ↓ Калийсберегающие диуретики ↑ ↑↑ ↓ Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента ↓ ↑↑ ↓ Блокаторы рецепторов ангиотензина 1-го типа ↓ ↑↑ ↓ Блокаторы кальциевых каналов (дигидропиридины) ↓→ ↑ ↓ Ингибиторы ренина ↓ ↓ (АРП) ↑ (ПКР) ↑ (АРП) ↓ (ПКР) Эстрогенсодержащие препараты → → (АРП) ↓(ПКР) → (АРП) ↑(ПКР) Калий Гипокалиемия ↓ ↑→ ↓ Гиперкалиемия ↑ ↓→ ↑ Ограничение соли Есть ↑ ↑↑ ↓ Нет ↓ ↓↓ ↑ Другое Возраст старше 65 лет ↓ ↓↓ ↑ Пременопауза1 ↑→ → (АРП) ↓ (ПКР) → (АРП) ↑ (ПКР) ХПН → ↓ ↑ Псевдогиперальдостеронизм 2-го типа2 → ↓ ↑ Беременность ↑ ↑↑ ↓ Реноваскулярная АГ ↑ ↑↑ ↓ Злокачественная АГ ↑ ↑↑ ↓ 1Пременопауза - по предварительным данным, в этот период уровень ренина плазмы во все фазы менструального цикла ниже, чем у мужчин, а уровень альдостерона такой же. Ложноположительное АРС в таком случае может определяться, если исследуется ренин (ПКР), а не АРП. В лютеиновую фазу менструального цикла уровень альдостерона повышается в большей степени, чем в пролиферативную фазу и при менструации. Таким образом, скрининг женщин из группы риска желательно проводить в фолликулярную фазу менструального цикла; 2псевдогиперальдостеронизм 2-го типа - наследственный синдром с АГ, гиперкалиемией и нормальной скоростью клубочковой фильтрации. Таблица 4. Гипотензивные препараты с минимальным влиянием на уровень АРС Препарат Класс Доза Комментарий Верапамил, пролонгированная форма Недигидропиридиновый блокатор кальциевых каналов 90-120 мг 2 раза в день Используется отдельно или в комбинации с другими препаратами из этой таблицы Гидралазин Вазодилататор 10-12,5 мг 2 раза в день с титрованием дозы до эффективной Назначается после верапамила как стабилизатора рефлекторной тахикардии. Назначение малых доз снижает риск побочных эффектов (головная боль, тахикардия, повышенное потоотделение) Доксазозин Блокатор á1-адренорецепторов 1-2 мг 1 раз в день с титрованием дозы до эффекта Контроль постуральной гипотонии! Теразозин Блокатор á1-адренорецепторов 1-2 мг 1 раз в день с титрованием дозы до эффекта Контроль постуральной гипотонии! Таблица 5. Диагностическое значение АРС в зависимости от единиц измерения АРП, нг/мл/ч ПКР, мЕд/л Альдостерон, нг/дл 30 3,5 Альдостерон, пг/мл 300 35 Альдостерон, пмоль/л 750 100 Таблица 6. Подтверждающие тесты Тест Интерпретация Особенности 1. Тест с натриевой нагрузкой Увеличить потребление натрия более 200 ммоль (6 г) в день в течение 3 дней, под контролем суточной экскреции натрия, постоянный контроль нормокалиемии на фоне приема препаратов калия. Суточная экскреция альдостерона определяется с утра 3-го дня теста ПГА высоковероятен при повышении суточной экскреции альдостерона более 12 мг (>33,3 нмоль). ПГА маловероятен при суточной экскреции альдостерона менее 10 мг или 27,7 нмоль (исключая сопутствующую ХПН, когда экскреция альдостерона снижена) Тест противопоказан при тяжелых формах АГ, ХПН, сердечной недостаточности, аритмии, тяжелой гипокалиемии. Актуален только при исследовании альдостерона мочи с помощью ВЭЖХ с тандемной массспектрометрией. При ХПН возможно ложноотрицательное значение 2. ТФР Пациент должен находиться в горизонтальном положении минимум за 1 ч до начала утренней (8.00-9.30) 4-часовой внутривенной инфузии 2 л 0,9% раствора NaCl. Определяются ренин, альдостерон, кортизол, калий в базальной точке (оценка валидности теста) и через 4 ч. В модифицированном варианте пациенты находятся в положении сидя за 30 мин до и во время инфузии ПГА высоковероятен при альдостероне более 280 пмоль/л (>10 нг/дл). ПГА маловероятен при постинфузионном уровне альдостерона менее 140 пмоль/л (<5 нг/дл). При тесте в положении сидя ПГА высоковероятен при альдостероне более 170 пмоль/л (>6 нг/мл). При условии, что концентрация кортизола плазмы ниже, чем исходное, что исключает влияние АКТГ Тест противопоказан при тяжелых формах АГ, ХПН, сердечной недостаточности, аритмии или тяжелой гипокалиемии 3. Тест с флудрокортизоном 0,1 мг перорально каждые 6 ч 4 дня; прием препаратов хлорида калия каждые 6 ч под контролем K+ 4 раза в день (целевое значение около 4,0 ммоль/л); медленная инфузия 30 ммоль NaCl 3 раза в день. Без ограничения пищевой соли, для поддержания суточной натрийурии на уровне 3 ммоль/кг массы тела. На 4-й день определяют утренний альдостерон и АРП в 10.00 в сидячем положении и кортизол в 7.00 и 10.00 При ПГА: на 4-й день в 10.00 альдостерон более 170 пмоль/л, АРП менее 1 нг/мл/ч, уровень кортизола не ниже, чем при заборе в 7.00 (для исключения влияния АКТГ) Некоторыми исследователями считается самым чувствительным тестом. Более безопасный в сравнении с нагрузочными натриевыми тестами. Требуется госпитализация на несколько дней. Трудоемкий 4. Тест с каптоприлом 25-50 мг каптоприла перорально не ранее, чем через 1 ч после утреннего подъема. Забор крови на АРП, альдостерон и кортизол осуществляется перед приемом препарата и через 1-2 ч (все это время пациент сидит) В норме - снижение уровня альдостерона более чем на 30% от исходного. При ПГА альдостерон сохраняется повышенным при низкой АРП. При ИГА в отличие от АПА может отмечаться некоторое снижение альдостерона Есть сообщения о существенном количестве ложноотрицательных и сомнительных результатах Примечание. ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография. Рис. 1 Пациенты с АГ и повышенным риском ПГА ПГА маловероятен АРС + + + - - Обследование невозможно АМР ПГА маловероятен Подтверждающие тесты К↓, АРП↓↓↓, А>550 пмоль/л КТ Хирургическое лечение невозможно АМР Хирургическое лечение возможно ССВЗК Подтвержденный односторонний ПГА, молодой возраст Двустороннее поражение Одностороннее поражение Лапароскопическая адреналэктомия Рис. 2 Градиент латерализации Альдостерон/кортизол dominant Альдостерон/кортизол nondominant Введение ПГA - это совокупность нарушений, при которых производство альдостерона значительно повышено, относительно автономно от основных регуляторов ренин-ангиотензиновой системы и не подавляется нагрузкой натрием. Повышение уровня альдостерона является причиной сердечно-сосудистых расстройств (в первую очередь АГ), задержки натрия, супрессии плазменного ренина и увеличения экскреции калия, которая может привести к гипокалиемии. ПГА также известен как синдром Конна, названный в честь исследователя, который впервые описал заболевание, его распространенность и лечение [5-7]. Среди причин ПГА выделяют: • альдостеронпродуцирующая аденома надпочечника (АПА, синдром Конна); • односторонняя или двусторонняя надпочечниковая гиперплазия; • в редких случаях: наследственно обусловленный ПГА (семейный ПГА 1-го типа - сПГА-1 [глюкокортикоидподавляемый гиперальдостеронизм], семейный ПГА 2-го типа - сПГА-2, семейный ПГА 3-го типа - сПГА-3, множественная эндокринная неоплазия 1-го типа - МЭН 1), адренокортикальный рак. 1. Эпидемиология ПГА Ранее распространенность ПГА оценивалась как менее 1% пациентов со среднетяжелой АГ и предполагалось, что гипокалиемия является непременным условием для постановки диагноза [8-14]. Последние исследования продемонстрировали, что ПГА встречается у 5-10% пациентов с АГ [15-23]. Доказано, что только у 9-37% пациентов с ПГА имеется гипокалиемия [20, 24]. В самом крупном исследовании итальянских авторов только у 1/2 пациентов с АПА и у 17% пациентов с идиопатическим гиперальдостеронизмом (ИГА) уровень калия в анализе крови был менее 3,5 ммоль/л [24]. Таким образом, наличие гипокалиемии имеет низкую чувствительность и низкую положительную прогнозирующую ценность для диагностики ПГА. 2. Клиническое значение ПГА У пациентов с ПГА высока частота сердечно-сосудистых поражений и смертности в сравнении с рандомизированными по возрасту и полу больными с аналогичной степенью повышения артериального давления (АД) при эссенциальной АГ [25, 26]. Успех лечения и прогноз у этих пациентов напрямую зависят от своевременной постановки диагноза, правильного выбора диагностических методов и проведения адекватного лечения. Кроме того, разработка индивидуальных подходов к лечению данных пациентов в значительной мере улучшает исходы заболевания. Лечение ПГА как антагонистами минералокортикоидных рецепторов (АМР), так и хирургическим методом (лапароскопическая односторонняя адре-налэктомия) нивелирует гипокалиемию, снижает АД, сокращает количество используемых в лечении гипотензивных препаратов, улучшает параметры кардиальной и почечной функции. В настоящее время большинством экспертов для пациентов с односторонним ПГА в качестве метода выбора предлагается односторонняя лапароскопическая адреналэктомия. Однако все еще продолжаются дебаты ученых по преимуществам медикаментозного лечения над адренал-эктомией относительно прогноза заболевания [27-29]. 3. Диагностика и дифференциальная диагностика ПГА Диагностика ПГА проводится с использованием лабораторных и инструментальных методов обследования. Однако при первичном обращении пациента с АГ важно выделять группу риска по ПГА. В эту группу классически входят пациенты (особенно молодого возраста) с АГ и гипокалиемией, со снижением функционального состояния почек, семейной формой АГ, АГ, рефрактерной к лечению, а также пациенты, среди жалоб которых помимо АГ присутствуют мышечная слабость и парестезии. 3.1. Рекомендовано проведение диагностики ПГА у следующих групп пациентов (2А): • со стабильно повышенным АД>150 мм рт. ст. (для систолического) и/или 100 мм рт. ст. (для диастолического), зафиксированным трижды в разные дни; • с АГ (АД>140/90 мм рт. ст.), устойчивой к 3 гипотензивным препаратам, включая мочегонное средство, или поддающейся лечению (АД<140/90 мм рт. ст.) на 4 или более гипотензивных препаратах; • с АГ и гипокалиемией, в том числе спровоцированной приемом диуретиков; • с АГ и инциденталомой надпочечника; • с АГ и отягощенным семейным анамнезом по наличию АГ или инсульта в молодом возрасте (<40 лет); • с АГ и наличием ПГА у члена семьи 1-й степени родства; • с АГ (АД>140/90 мм рт. ст.) и ночным апноэ (3С). Скрининг в группах пациентов с высокой распространенностью ПГА значительно снижает риск «пропущенных» случаев заболевания. Выявление данной категории больных позволяет своевременно провести эффективное удаление гормонально-активной опухоли или оптимизировать контроль АД при специфическом медикаментозном лечении [27, 31, 32]. Доказано влияние снижения уровня альдостерона на эффективность контроля АД, уменьшение сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений. 3.2. В качестве первичного теста диагностики ПГА у пациентов указанных групп рекомендовано определение АРС (2А) 3.3. При сочетании спонтанной гипокалиемии, неопределяемого уровня ренина или активности ренина плазмы, плазменной концентрации альдостерона более 20 нг/дл (550 пмоль/л) - диагноз ПГА считается установленным без проведения дальнейшего подтверждающего тестирования (4С) АРС в настоящее время - самый надежный и доступный метод скрининга ПГА. Несмотря на выявленные недостатки исследований диагностической ценности АРС (главным образом из-за неадекватного дизайна исследований по этой проблеме) [3, 4], многочисленные работы подтверждают диагностическое превосходство АРС в сравнении с отдельно применяемыми методами определения уровня калия или альдостерона (у обоих показателей низкая чувствительность), ренина (низкая специфичность) [3, 4, 33, 34]. Определение АРС производится в утренние часы, после пребывания пациента в вертикальном положении не менее 2 ч, перед забором крови пациент должен сидеть в течение 5-15 мин (табл. 2). При определении АРС, как и при других биохимических тестах, возможны ложноположительные и ложноотрицательные результаты [35]. Влияние лекарств и лабораторных условий на АРС отражено в табл. 3. Перед выполнением теста пациент не должен придерживаться бессолевой диеты. АМР желательно отменить на 4 нед, а другие препараты, влияющие на АРС, - на 2 нед. Наиболее предпочтительно определять АРС на фоне приема недигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов (верапамил) или блокаторов a-адренорецепторов (доксазозин); табл. 4. Отмена всех влияющих на результат АРС антигипертензивных средств (см. табл. 3) возможна у пациентов с умеренной гипертонией, однако может повлечь серьезные проблемы при тяжелом течении АГ. В этих случаях рекомендовано определение АРС на фоне приема препаратов с минимальным влиянием на АРС (верапамил, доксазозин). При тяжелом течении заболевания, когда отмена АМР и других антигипертензивных препаратов, влияющих на уровень альдостерона и ренина, невозможна, определение АРС проводят на фоне их приема, но результат интерпретируют с учетом влияния принимаемых препаратов. При получении повышенного уровня АРС у пациентов с тяжелыми соматическими сопутствующими осложнениями длительной АГ, у которых риск неблагоприятных последствий после проведения оперативного вмешательства крайне высок, решение принимается в пользу медикаментозной терапии. Несмотря на развитие новых методик, предпочтительным является иммунометрический метод для определения активности ренина плазмы (АРП) или прямой концентрации ренина (ПКР). Поскольку показатель АРС математически значительно зависим от уровня АРП (или ПКР) [36-38], определение АРП (или ПКР) должно быть достаточно чувствительным, особенно при измерении уровня активности на малых величинах - 0,2-0,3 нг/мл/ч (ПКР - 2 мЕд/л). Существуют значительные различия в оценке уровня альдостерона и ренина, которые зависят от метода исследования и единиц измерения. Уровень альдостерона 1 нг/дл соответствует 27,7 пмоль/л в СИ (международная система единиц). Для иммунометрических методов уровень АРП в количестве 1 нг/мл/ч соответствует ПКР приблизительно 8,2 мЕд/л. Из-за отсутствия единого подхода в диагностических протоколах и методах отмечается значительная вариабельность в определении диагностической величины (cut-off) АРС в отношении ПГА [16, 18-20, 39, 40]. В табл. 5 перечислены диагностические уровни АРС, используя различные единицы измерения для альдостерона, АРП и ПКР. С целью более точной диагностики ПГА проводят нагрузочные пробы, направленные на стимуляцию или супрессию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Применение подтверждающего теста с высокой степенью эффективности уменьшает количество ложноположительных результатов по уровню АРС и является вторым этапом диагностики ПГА. 4. Подтверждающие тесты 4.1. У пациентов с положительным АРС до проведения дифференциального диагноза форм ПГА рекомендовано проведение подтверждающего ПГА теста, одного или более (3А) 4.2. При сочетании спонтанной гипокалиемии, уровня альдостерона более 20 нг/дл (550 пмоль/л) и неопределяемого уровня ренина (или его активности) - ПГА предлагается считать установленным без проведения дальнейшей подтверждающей диагностики (4С) При получении положительного результата АРС необходимо выполнение одного из подтверждающих тестов: тест c пероральной натриевой нагрузкой, нагрузочный тест с физиологическим раствором (ТФР), подавляющий тест с флудрокортизоном (кортинеффом) и тест с каптоприлом. В настоящее время эксперты не могут определиться в отношении диагностического метода выбора («золотого стандарта») ПГА. Результаты тестов оцениваются, как правило, ретроспективно на небольших группах пациентов с изначально повышенной вероятностью ПГА по результатам предшествующих тестов [41]. Выбор подтверждающей пробы обычно определяется ее стоимостью, комплаентностью пациента, количеством заборов крови и местными экспертными предпочтениями. Все 4 стандартные пробы подробно описаны в табл. 6. Экспертная группа разработчиков данного проекта рекомендует в качестве наиболее простого подтверждающего теста с высокой специфичностью, относительной безопасностью и удобством выполнения - ТФР: инфузия 2 л 0,9% раствора NaCl в течение 4 ч с определением адекватности супрессии постинфузионного уровня альдостерона, в норме менее 5 нг/дл (140 пмоль/л). 5. Определение варианта ПГА 5.1. Всем пациентам с ПГА необходимо проводить компьютерную томографию (КТ) надпочечников с целью определения варианта ПГА и исключения адренокортикального рака (2А); рис. 1 Для определения тактики лечения пациентов с ПГА широко используется КТ надпочечников, по результатам которого может выявляться «норма», односторонняя макроаденома (более 1 см), минимальное одностороннее утолщение ножек надпочечника, односторонняя микроаденома (менее 1 см), двусторонние макро- или микроаденомы (или комбинация). Для проведения дифференцировки форм ПГА полученные результаты должны быть проанализированы в комплексе со сравнительным селективным забором крови из вен надпочечников (ССВЗК) и, если нужно, со вспомогательными тестами. На КТ АПА может определяться в виде небольших гиподенсных объемных образований (обычно не более 2-3 см в диаметре). При ИГА надпочечники могут визуализироваться как неизмененными, так и с узловыми образованиями. На КТ адренокортикальный рак с гиперпродукцией альдостерона почти всегда более 4 см в диаметре, и в большинстве случаев выявляются подозрительные в отношении злокачественного характера опухоли признаки (высокая плотность, задержка на фазе вымывания) [42, 43]. Большие доброкачественные односторонние образования могут представлять собой альдостерон- и кортизолсекретирующую аденому. В случае если данный факт подтверждается на фоне теста с дексаметазоном, большинство специалистов рекомендуют проведение оперативного лечения (односторонняя адреналэктомия) без проведения ССВЗК. В послеоперационном периоде таким пациентам требуется заместительная терапия гидрокортизоном. КТ имеет ряд ограничений. Небольшие альдостеромы могут быть интерпретированы как гиперплазия, особенно при двустороннем или множественном характере узлового поражения надпочечников или не быть выявлены за счет малого размера. Кроме того, «очевидные» надпочечниковые аденомы фактически могут оказаться участками очаговой гиперплазии - диагностическая ошибка в этом случае приводит к необоснованному выполнению односторонней адреналэктомии. Односторонние гормонально-неактивные макроаденомы надпочечника достаточно типичны для возрастных пациентов старше 40 лет и при КТ не отличаются от АПА. Односторонняя гиперплазия надпочечников (ОГН) может выявляться на КТ в виде увеличения надпочечника в размерах или визуализироваться как нормальный надпочечник [42-44]. Магнитно-резонансная томография (МРТ) не обладает преимуществом перед КТ в оценке форм ПГА, при этом имеет меньшее пространственное разрешение, чем КТ. 5.2. Если для терапии ПГА рассматривается хирургическое лечение (нет противопоказаний и отказа пациента), то для подтверждения односторонней гиперпродукции альдостерона рекомендовано проведение ССВЗК в рамках учреждения, имеющего опыт проведения и оценки результатов данного исследования (2А) Пациентам моложе 35 лет с гипокалиемией (без приема диуретиков), лабораторно подтвержденным ПГА и односторонней аденомой надпочечника по данным КТ показана односторонняя адреналэктомия без проведения ССВЗК (4С) Латерализация источника гиперпродукции альдостерона очень важна для выбора адекватного метода лечения при ПГА. Односторонняя адреналэктомия при АПА или ОГН приводит к нормализации уровня калия и улучшению течения АГ у всех больных и полному излечению от АГ от 30 до 60% пациентов [27, 45, 46]. При двустороннем поражении надпочечников при ИГА и сПГА-1 как односторонняя, так и двусторонняя адреналэктомия редко улучшает течение АГ [47-49], в таких случаях терапией выбора является лечение АМР или глюкокортикоидами (при сПГА-1). При одностороннем поражении надпочечника при ПГА можно рассматривать возможность медикаментозной терапии, если пациент отказывается от оперативного лечения или имеет противопоказания к нему. Визуализирующие методы не могут надежно выявлять микроаденомы или отличать гормонально-неактивные опухоли от АПА [50], что делает ССВЗК наиболее точным методом дифференциального диагноза форм ПГА. Метод ССВЗК является инвазивным и недешевым. В связи с этим необходимость его применения обсуждается только для пациентов с доказанным диагнозом ПГА и возможностью проведения оперативного лечения. Чувствительность и специфичность ССВЗК при выявлении латерализации гиперпродукции альдостерона - 95 и 100%, а КТ - 78 и 75% соответственно [44, 50]. Важно понимать, что, используя для определения формы ПГА только данные КТ, по результатам которого выявлено одностороннее образование надпочечника, без проведения ССВЗК, исключающего двусторонний характер гиперсекреции альдостерона, можно ошибочно направить больного на оперативное лечение и не добиться никакого терапевтического эффекта. ССВЗК - это «золотой стандарт» диагностики для уточнения одностороннего (АПА или ОГН) или двустороннего характера секреции альдостерона (ИГА) у больных с ПГА [50]. Исследование не требует отмены АМР. ССВЗК достаточно сложное исследование, особенно с точки зрения успешного канюлирования правой надпочечниковой вены (которая меньше, чем левая, и обычно впадает непосредственно в нижнюю полую вену, а не в почечную вену). Успешность проведения ССВЗК во многом зависит от опыта сосудистого хирурга [51, 52]. Срочное измерение концентраций кортизола в ходе исследования значительно улучшает информацию о точности размещения катетера [53-58]. Некоторые центры выполняют ССВЗК всем пациентам, у которых диагностирован ПГА [55]. Однако большинство исследователей считают, что больным моложе 35 лет с гипокалиемией (без приема диуретиков) и односторонним образованием надпочечника (по данным КТ) при показателях альдостерона плазмы более 20 нг/дл (550 пмоль/л) необходимо рекомендовать одностороннюю адреналэктомию без проведения ССВЗК [50, 59, 60] (см. рис. 1). В центрах с опытными сосудистыми хирургами при проведении ССВЗК уровень осложнений составляет 2,5% и ниже [50, 61]. Риск кровотечения может быть минимизирован использованием небольшого количества контраста, достаточного, чтобы оценить положение наконечника катетера без проведения венографии надпочечников [62]. У пациентов с риском тромбоэмболии целесообразно до и после процедуры применять гепарин. Преимущество проведения ССВЗК - уточнение варианта ПГА и относительно низкая стоимость в сравнении с потенциальными осложнениями хирургического вмешательства. Существует три протокола для ССВЗК: • нестимулируемый забор крови; • нестимулируемый забор крови в комбинации с косинтропин/кортикотропинстимулированным забором крови (болюсное введение); • кортикотропинстимулированный забор крови при непрерывной капельной инфузии. С учетом отсутствия в России препаратов адренокортикотропного гормона (АКТГ) короткого действия единственно возможным протоколом проведения данной процедуры является нестимулированный забор крови, поэтому в дальнейшем расчет коэффициента селективности и градиента латерализации в ходе ССВЗК будет представлен с акцентом на эту методику. Надпочечниковые вены катетеризируются через бедренную вену. Положение наконечника катетера проверяется аккуратным введением минимального количества неионизируемого контраста. Селективный забор крови слева производится в точке соединения нижней диафрагмальной и левой надпочечниковой вен. Затруднения в катетеризации правой надпочечниковой вены связаны с тем, что она очень короткая и впадает в нижнюю полую вену под острым углом. Методика проведения ССВЗК предполагает двухэтапность. На первом этапе оценивают селективность катетеризации по градиенту кортизола между центральными венами надпочечника и образцом периферической крови (кубитальная или нижняя полая вена). Коэффициент селективности, т.е. соотношение концентрации кортизола между надпочечниковыми венами и нижней полой веной, составляет не менее чем 3:1 [62]. Различие между уровнем кортизола и, как следствие, альдостерона с обеих сторон должно корректироваться в соответствии с эффектом разведения их концентрации за счет нижней диафрагмальной вены слева и/или турбулентного тока крови в нижней полой вене справа. В таких случаях применяется термин «уровень альдостерона, корректированный по уровню кортизола» или «кортизолкорректированный альдостерон». При получении достоверного коэффициента селективности на втором этапе определяют градиент латерализации, т.е. соотношение концентрации альдостерона на доминанатной стороне (стороне с преобладающей продукцией альдостерона) к недоминантной стороне с обязательным учетом эффекта разведения слева (рис. 2). Градиент латерализации более 2 указывает на одностороннюю продукцию альдостерона, в то время как результат менее 2 свидетельствует о двустороннем поражении надпочечников [63, 64]. При отсутствии результата после проведения ССВЗК, связанного с неадекватным положением катетера, сомнительным латерализующим градиентом, клиницист может: 1. Повторить ССВЗК. 2. Проводить лечение АМР. 3. Предпринять одностороннюю адреналэктомию, основываясь на результатах других исследований (например, КТ). Использование ССВЗК в дифференциальном диагнозе форм ПГА эффективно снижает риск необоснованной адреналэктомии, основанной на данных КТ, при относительно невысоком риске потенциальных осложнений процедуры. 5.3. Всем пациентам с манифестацией ПГA в возрасте до 20 лет с отягощенным семейным анамнезом по наличию ПГА или инсультов у родственников в молодом возрасте (<40 лет), рекомендовано генетическое тестирование на предмет исключения сПГА-1 (3В) У детей с ПГА рекомендовано исследование мутации KCNJ5 с целью исключения сПГА-3 (4С) сПГА-1 (синоним - глюкокортикоидзависимый гиперальдостеронизм) - наследуется по аутосомно-доминантному типу и встречается в 1% случаев ПГА [65, 66]. Заболевание обусловлено мутацией, в результате которой из двух генов CYP11В1 и CYP11В2, кодирующих соответственно 11-b-гидроксилазу и альдостеронсинтетазу, образуется химерный ген CYP11B1/CYP11B2. Продукт этого гена принимает участие в синтезе альдостерона, но активность гена контролируется АКТГ, а не ренин-ангиотензиновой системой. В результате мутации альдостерон начинает продуцироваться в пучковой зоне коры надпочечников, где в норме синтезируются только глюкокортикоиды. Клинически это пациенты с ранней семейной тяжелой гипертонией (дети, подростки, молодые люди), в крови - высокий уровень альдостерона (калий может быть в норме), без лечения у больных часто развиваются нарушения мозгового кровообращения [67]. Больным проводится пожизненная заместительная терапия глюкокортикоидами. Окончательный диагноз устанавливается с помощью выявления химерного гена CYP11B1/CYP11B2 с помощью полимеразной цепной реакции или Саузерн-блоттинга. Своевременное назначение глюкокортикоидов, снижающих содержание АКТГ, при ранней диагностике мутантного гена позволяет предотвратить развитие тяжелой формы АГ [68, 69]. Генетическое тестирование полностью заменило исследование 18-окси- и гидроксикортизола в моче, а также пробу с дексаметазоном, у которых относительно высокая степень погрешности [70]. сПГА-2 - наследуется по аутосомно-доминантному типу и генетически гетерогенен [71]. В отличие от сПГА-1 уровень альдостерона при сПГА-2 не подавляется при супрессивной пробе с дексаметазоном и генетическое тестирование мутации сПГА-1 - отрицательно. Семьи с сПГА-2 могут иметь АПА, ИГА и быть клинически неотличимыми от пациентов с очевидным спорадическим ПГА. Распространенность среди пациентов с ПГА составляет не менее 7% [30]. сПГА-3 - впервые был описан в семье с гипокалиемией, тяжелой АГ в раннем детском возрасте, устойчивой к гипотензивной терапии, что потребовало двусторонней адреналэктомии [73]. Причина сПГА-3 - мутация в гене калиевого канала Kir 3.4 KCNJ5 (калиевый канал, подсемейство J). При мутациях, приводящих к нарушению работы ионных каналов, происходит ингибирование калиевых и натрий-калиевых каналов, что приводит к открытию потенциалзависимых кальциевых каналов, увеличению концентрации внутриклеточного кальция и усилению биосинтеза альдостерона [74]. Описано 5 семей с сПГА-3. В первом исследовании 4 семей у 9 из 10 пациентов заболевание диагностировано до 6-летнего возраста и у половины была проведена двусторонняя адреналэктомия в связи с неконтролируемым ПГА [75]. В 5-й семье описан достаточно мягкий (средней тяжести) фенотип сПГА-3 с манифестацией АГ в 18 лет, которая хорошо поддавалась коррекции тремя гипотензивными препаратами, включая низкую дозу спиронолактона [66]. АПА может быть одним их компонентов синдрома МЭН-1 (синдром Вермера), тип наследования аутосомно-доминантный, включает следующие компоненты: первичный гиперпаратиреоз (90%), обусловленный образованием или гиперплазией околощитовидных желез, образования аденогипофиза (40%, гормонально-неактивные и гормонально-активные: пролактинома, опухоли, продуцирующие соматотропный гормон, АКТГ), образования поджелудочной железы или опухоли из клеток APUD-системы (инсулиномы, глюкогономы, гастриномы, випомы), образования надпочечников (до 40%), злокачественные и доброкачественные образования щитовидной железы (20%, кроме медуллярного рака), редко образования других органов и систем (злокачественные образования легких, липомы, полипы желудка, шванномы, опухоли яичек). 6. Лечение ПГА. 6.1. Методом выбора в лечении подтипов ПГА с односторонней гиперпродукцией альдостерона (АПА и ОГН) является лапароскопическая адреналэктомия (2А) При высоком риске операции или отказе пациента от операции рекомендовано лечение АМР (2А) 6.2. При положительном АРС, если имеются противопоказания или пациент отказывается от дальнейших необходимых исследований, показано лечение АМР (3В) Одностороннее эндоскопическое удаление надпочечника нивелирует гипокалиемию и улучшает течение АГ почти у 100% пациентов с односторонними вариантами ПГА [76-79]. Полное излечение АГ (АД<140/90 мм рт. ст. без антигипертензивной терапии) отмечается примерно у 50% (от 35 до 80%) пациентов с AПA [76, 27], а у 56-77% после операции сохраняется АГ (АД<160/95 мм рт. ст.) [80, 81]. В ряде исследований продемонстрировано уменьшение индекса массы миокарда левого желудочка, нормализация диастолической функции [27], нивелирование альбуминурии через 1 год после адреналэктомии [82, 83], что значительно улучшает качество жизни пациентов [84]. Сохранение АГ после хирургического лечения наблюдается при длительном существовании гиперальдостеронизма с резистентной АГ, развитии необратимых сосудистых осложнений и поражения почек на его фоне [84]. Также не исключается наличие сопутствующей эссенциальной АГ или симптоматической АГ другой этиологии, особенно у пожилых пациентов. Поскольку при проведении ССВЗК определяется только сторона увеличения синтеза альдостерона, а не точная область гиперпродукции гормона, то органосохраняющая тактика (субтотальная адреналэктомия с сохранением части «неизмененного» надпочечника) может привести к персистирующей послеоперационной АГ. Высокий послеоперационный уровень альдостерона при органосохраняющей тактике выявляется у 10% пациентов с односторонней АПА и 27% больных с выявленным многоузловым поражением [85]. Медикаментозное лечение рекомендуется пациентам, у которых имеются противопоказания к операции. В ретроспективном исследовании у 24 пациентов с АПА, которым в течение 5 лет проводилось лечение спиронолактоном или амилоридом, АД в среднем уменьшилось от 175/106 до 129/79 мм рт. ст. [86], из них 83% получали дополнительные антигипертензивные препараты для достижения целевого уровня АД. Побочные эффекты спиронолактона дозозависимые и включают: гинекомастию, масталгию, эректильную дисфункцию и мышечные судороги. Для пациентов с односторонним ПГА в долгосрочной перспективе адреналэктомия более рентабельна, чем пожизненная консервативная терапия [4]. Дооперационное ведение. Основная цель предоперационной подготовки - нормализация АД и гипокалиемии. Это может потребовать назначения АМР и отсрочить хирургическое лечение. Послеоперационное ведение. В 1-й послеоперационный день исследуют уровень калия, альдостерона и ренина [79], принимая во внимание, что уровень ренина может еще не измениться. Спиронолактон и инфузия калия должны быть отменены, антигипертензивная терапия сведена к возможному минимуму или отменена [87]. Послеоперационная инфузия состоит в основном из изотонических солевых растворов без хлорида калия, за исключением ситуаций с сохраняющейся гипокалиемией (<3,0 ммоль/л). Послеоперационная гиперкалиемия может быть следствием гипоальдостеронизма из-за хронического подавления минералокортикоидной функции контрлатерального надпочечника [87, 88]. В редких случаях может требоваться временная терапия флудрокортизоном (кортинеффом). Сниженный дооперационный уровень скорости клубочковой фильтрации, повышенный уровень креатинина в крови до и после оперативного лечения, а также микроальбуминурия - предикторы развития послеоперационной гиперкалиемии. Нормализация АД или максимальное улучшение течения АГ в типичных случаях наступает через 1-6 мес после односторонней адреналэктомии при АПА, но этот период у части больных составляет до 1 года. 6.3. При двусторонней гиперпродукции альдостерона рекомендовано длительное назначение АМР (2А): в качестве основного препарата - спиронолактон в минимально титрованной дозе и как альтернатива - эплеренон, возможно в сочетании с многокомпонентной гипотензивной терапией (4С) Двусторонний вариант ПГА представлен ИГА, двусторонними АПА и сПГА. По сводным данным литературы, при анализе послеоперационного состояния 99 больных с ИГА только у 19% отмечено улучшение течения АГ [89-91]. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании об относительной эффективности лекарственного лечения ПГА было продемонстрировано, что в лечении АГ у пациентов с ПГА спиронолактон более эффективен, чем эплеренон [92]. В другом исследовании пациентов с ПГА эплеренон и спиронолактон были сопоставимы в эффективности лечения АГ [93]. Однако, учитывая патогенез ПГА при двустороннем поражении, требуется длительная терапия с применением нескольких препаратов. Антагонисты АМР АМР - эффективно снижают АД и обеспечивают независимую от АГ органную защиту от избытка минералокортикоидов. Спиронолактон - относится к калийсберегающим диуретикам и более 40 лет является препаратом выбора в медикаментозном лечении ПГА, механизм его действия при ПГА связан с блокирующим действием на минералокортикоидные рецепторы (МКР). Благодаря блокаде МКР, расположенных на эндотелиоцитах сосудов и кардиомиоцитах, препарат препятствует развитию альдостерониндуцированного фиброза миокарда. Однако при использовании спиронолактона значительной оказывается частота побочных эффектов, связанных в первую очередь с действием на другие виды стероидных рецепторов, прежде всего андрогенов и прогестерона: болезненная гинекомастия (в 10%), снижение либидо у мужчин, вагинальные кровотечения у женщин, ульцерогенное действие. Гинекомастия при лечении спиронолактоном является дозозависимым побочным эффектом. В мировой практике дополнительно используются тиазидные диуретики (триамтерен, амилорид). Эти препараты, назначенные в небольших дозах, позволяют снизить дозу спиронолактона и, таким образом, уменьшить его побочные эффекты. К сожалению, в России эти препараты не доступны для широкого применения. Эплеренон - новый селективный АМР, в отличие от предшественников не является агонистом прогестерона, не имеет антиандрогенного эффекта [94], в связи с чем число неблагоприятных эндокринных побочных эффектов меньше, чем у спиронолактона. Активность эплеренона как АМР составляет около 60% активности спиронолактона. Для оптимального эффекта препарат назначается дважды в день, что связано с более коротким периодом полувыведения, чем у спиронолактона. При двусторонней гиперплазии надпочечников начальная доза спиронолактона - 12,5-25 мг однократно, ежедневно. Эффективная доза титруется постепенно до максимальной дозы 100 мг в день. Стартовая доза для эплеренона 25 мг 2 раза в день. Для больных с III стадией хронической почечной недостаточности (ХПН) спиронолактон и эплеренон имеют более высокий риск гиперкалиемии, для больных с IV стадией ХПН препараты противопоказаны. 6.4. Пациентам с сПГА-1 рекомендовано использование минимальной титрованной дозы глюкокортикоидов. Дополнительное назначение АМР допустимо при невозможности достижения целевых значений АД и калиемии (4В) Лечение сПГА-1 проводится глюкокортикоидами с целью частичной супрессии АКТГ. Рекомендовано использование синтетических глюкокортикоидов (дексаметазон или преднизолон), действующих длительнее гидрокортизона. Рекомендуется назначение препарата перед сном для эффективной супрессии утреннего, физиологически повышенного уровня АКТГ. Для оценки эффективности терапии и предотвращения передозировки необходимо определение АРП и концентрации альдостерона. Ятрогенный синдром Кушинга вызывает задержку роста у детей [67], поэтому должна использоваться минимальная доза глюкокортикоидов, которая нормализует АД и корректирует гипокалиемию. У детей терапию заболевания начинают с использования гидрокортизона [30]. При неэффективности терапии в дальнейшем решается вопрос о переводе на глюкокортикостероиды (ГКС) средней и длительной продолжительности действия. Монотерапия ГКС не всегда приводит к нормализации АД, что требует дополнительного назначения АМР, блокаторов кальциевых каналов. Стартовая доза дексаметазона для взрослых - 0,125-0,25 мг/сут. Стартовая доза преднизолона - 2,5-5 мг/сут. Для детей доза ГКС должна назначаться с поправкой на возраст и массу тела, а показатели АД определяются возрастными и гендерными нормативными значениями. Заключение На международном уровне (World Health Organization - WHO/International Society of Hypertension - ISH, 2003) АГ признана как самый значительный фактор риска смерти и инвалидизации. В настоящее время гиперальдостеронизм признается одной из основных причин АГ. Пациенты с ПГА имеют высокий риск развития инфаркта и нарушений ритма сердца (фибрилляции предсердий) по сравнению с пациентами с эссенциальной АГ [96]. Риск внезапной сердечной смертности у пациентов с ПГА увеличивается в 10-12 раз. Все это в целом представляет большую проблему для здравоохранения и требует пристального внимания, изучения и информирования врачей о данной нозологии. Главная задача в настоящее время состоит в том, чтобы убедить врачей первичного звена обследовать всех пациентов с АГ из группы высокого риска на предмет наличия ПГА. С этой целью необходимо параллельно с этими клиническими рекомендациями разработать и повсеместно распространить простую и доступную памятку для скрининга (см. рис. 1). Развитие новых возможностей инструментальной и лабораторной диагностики в медицине на сегодняшний день позволяют диагностировать ПГА на достаточно ранних стадиях, что является залогом успешного лечения заболевания. Однако необходимо стандартизировать методики определения альдостерона, ПКР и АРП в России и мире, отношения альдостерон/АРП, а в перспективе разработать методы быстрого измерения альдостерона и ПКР в одном и том же образце крови. Оптимально, если анализ будет проводиться по тест-полоскам, аналогично, как для измерения глюкозы и D-димера. Необходимо найти быстрый, недорогой и безопасный подтверждающий тест для пациентов с подозрением на ПГА. В предварительных исследованиях ТФР в положении сидя оказался намного лучше, чем тест в положении лежа, что сравнимо с результатами теста с флудрокортизоном. До сих пор остается предметом споров специалистов необходимость полной отмены всех принимаемых лекарственных препаратов до скрининга. Возможно будет достаточно отмены только АМР. Предотвращение развития осложнений ПГА является первоочередной задачей для улучшения качества жизни и снижения инвалидизации пациентов. Достижение консенсуса в оптимальной тактике ведения пациентов с ПГА, применения наиболее эффективных методов лечения при разных формах ПГА позволит избежать ненужных оперативных вмешательств у пациентов.

About the authors

G. A Melnichenko

Endocrinology research center of the Ministry of Health of the Russian Federation

117036, Russian Federation, Moscow, ul. Dmitria Ul'ianova, d. 11

N. M Platonova

Endocrinology research center of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: doc-platonova@inbox.ru
117036, Russian Federation, Moscow, ul. Dmitria Ul'ianova, d. 11

D. G Beltsevich

Endocrinology research center of the Ministry of Health of the Russian Federation

117036, Russian Federation, Moscow, ul. Dmitria Ul'ianova, d. 11

M. Yu Yukina

Endocrinology research center of the Ministry of Health of the Russian Federation

117036, Russian Federation, Moscow, ul. Dmitria Ul'ianova, d. 11

N. V Molashenko

Endocrinology research center of the Ministry of Health of the Russian Federation

117036, Russian Federation, Moscow, ul. Dmitria Ul'ianova, d. 11

E. A Troshina

Endocrinology research center of the Ministry of Health of the Russian Federation

117036, Russian Federation, Moscow, ul. Dmitria Ul'ianova, d. 11

References

Supplementary files