Ivabradine in clinical practice

Abstract

The article assesses the clinical properties of ivabradine. The uniqueness of the drug consists in blocking ion flow through the If channel of the sinus node. This leads to a decrease in the sinus rhythm, without affecting the level of arterial pressure, myocardial contractility and peripheral vascular resistance. Clinical situations have been disassembled in which ivabradine is effectively used.

Full Text

Ивабрадин - уникальный препарат, сравнительно недавно появившийся в арсенале кардиологов. Он был впервые одобрен в 2005 г. Европейским агентством по лекарственным средствам в качестве антиангинального средства, а позже - для лечения пациентов с сердечной недостаточностью (СН). Препарат обладает избирательной активностью, блокирующей ток ионных If-каналов в синусовом узле, снижая частоту сердечных сокращений (ЧСС) без влияния на уровень артериального давления (АД). If-ток, открытый в 1980-х годах Д.Ди Франческо, задает ритм и приводит к спонтанной диастолической деполяризации - механизму, лежащему в основе автоматической деятельности сердца, т.е. функционирования синусового узла. Ивабрадин, таким образом, подавляет активность синусового узла, что клинически проявляется в урежении ЧСС. Препарат не влияет на уровень АД, сократимость миокарда и периферическое сопротивление сосудов. Учитывая уникальный механизм действия, он имеет много потенциальных возможностей для клинического применения, в частности, в качестве альтернативы традиционным препаратам, снижающим частоту сердечного ритма - b-адреноблокаторам (b-АБ) и блокаторам кальциевых каналов. Препарат назначается в дозе 2,5-7,5 мг 2 раза в день после еды. Применение ивабрадина при разных заболеваниях и состояниях Сердечная недостаточность Ивабрадин улучшает прогноз и качество жизни пациентов с СН, что показано в исследовании SHIFT [1, 2], которое включало 6558 пациентов с систолической СН и ЧСС≥70 уд/мин. Средний возраст пациентов составил 60 лет, фракция выброса левого желудочка 28,7%, ЧСС 84 уд/мин; 50% пациентов имели СН III функционального класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Пациенты получали базовую терапию СН: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или блокаторы рецепторов ангиотензина - 90%, b-АБ - 87%, антагонисты альдостерона - 63%, диуретики - 85% и ивабрадин или плацебо. Результаты показали достоверное уменьшение сердечно-сосудистой смертности на 17% (p=0,0166), частоты госпитализаций в связи с СН - на 30% (p<0,0001), общей смертности - на 17% (p=0,0109). Наилучшие результаты были получены у пациентов с исходным ЧСС≥75 уд/мин. Это стало основанием для включения препарата в рекомендации по лечению СН у пациентов с фракцией выброса меньше 35% и ЧСС≥75 уд/мин, несмотря на применение b-АБ [3, 4]. Ишемическая болезнь сердца Эффективность ивабрадина у пациентов с ишемической болезнью сердца изучалась в исследовании BEAUTIFUL (10 917 пациентов, 88% переносили ранее инфаркт миокарда, 51% - коронарную реваскуляризацию) [5]. Добавление ивабрадина к оптимальной терапии у пациентов с ЧСС≥70 уд/мин приводило к достоверному снижению риска госпитализации в с связи острыми коронарными событиями (нефатальный и фатальный инфаркт миокарда) на 36% (p=0,001), реваскуляризации - на 30% (p=0,016). Достоверной разницы в смертности отмечено не было. В исследовании ASSOCIATE [6] в течение 4 мес сравнивали пациентов со стабильной стенокардией, получавших атенолол + ивабрадин или атенолол + плацебо. Оценка производилась в 2 группах с ЧСС в покое 65 уд/мин и менее (n=436) и более 65 уд/мин (n=418). Применение ивабрадина приводило к повышению переносимости физических нагрузок в обеих группах пациентов. В исследование SIGNIFY [7] были включены 19 102 пациента со стабильной ишемической болезнью сердца: 73% перенесли ранее инфаркт миокарда, 68% - реваскуляризацию. Оценивали влияние ивабрадина на риск развития сердечно-сосудистой смерти и нефатального инфаркта миокарда. Достоверной разницы по этим показателям получено не было. Однако было отмечено увеличение частоты фибрилляции предсердий на 71% (508 случаев при применении ивабрадина и 362 - плацебо) [8]. Кроме того, у 5,4% пациентов, получавших ивабрадин, отмечено появление фотопсий (преходящих изменений яркости). Идиопатическая синусовая тахикардия [9] Идиопатическая синусовая тахикардия (ИСТ), или синусовая тахикардия неясного генеза, - клинический синдром, при котором не удается выявить явные причины высокой ЧСС и зачастую имеются связанные с тахикардией жалобы, заставляющие пациента обратиться к врачу (чувство сердцебиения, одышка, выраженная слабость и усталость, плохая переносимость физической нагрузки, головокружение, парестезии, нарушения со стороны вегетативной нервной системы). При ИСТ ЧСС в покое превышает 100 уд/мин и резко увеличивается при физической нагрузке. ИСТ является диагнозом исключения. Дифференциальный диагноз в первую очередь необходимо проводить с синдромом постуральной ортостатической тахикардии. Если тахикардия связана с переходом из горизонтального положения тела в вертикальное, наиболее вероятен диагноз синдрома постуральной ортостатической тахикардии [10, 11]. Прогноз при ИСТ благоприятный. Возможно, одной из причин доброкачественного прогноза является то, что при суточном мониторировании обычно отмечаются эпизоды урежения ЧСС в дневное и особенно в ночное время. ИСТ обычно не приводит к развитию кардиомиопатии, индуцированной тахикардией. Лечение заключается в психологической поддержке пациентов и разъяснении сути заболевания. Для медикаментозного лечения назначаются небольшие дозы b-АБ или ивабрадин, которые позволяют снизить ЧСС и добиться улучшения симптоматики. Однако применение b-АБ часто приводит к значимому снижению АД и усилению утомляемости [9]. Эффективное применение ивабрадина при синусовой тахикардии, тяжело переносимой пациентами, описано в нескольких небольших рандомизированных исследованиях [12-15]. Клинический случай 1. Пациентка И., 21 год, обратилась с жалобами на частые ощущения сердцебиения, особенно в ночное время, плохую переносимость физических нагрузок и слабость в течение нескольких лет. При осмотре: удовлетворительное состояние. Отеков, одышки нет. Тоны сердца средней звучности, шумов нет, ЧСС 108 уд/мин в покое. АД 90/60 мм рт. ст. - обычное для пациентки. На электрокардиограмме (ЭКГ) - синусовая тахикардия с ЧСС 102 уд/мин (рис. 1). При обследовании: клинический анализ крови и мочи, биохимический анализ крови, гормоны щитовидной железы, эхокардиография - патологии не выявлено. При суточном мониторировании ЭКГ ЧСС 84-156 уд/мин. Пароксизмальных нарушений сердечного ритма нет. Пациентке был назначен ивабрадин в дозе 5 мг 2 раза в сутки. При повторном осмотре через 2 нед: выраженное улучшение самочувствия. Сердцебиение не беспокоит, уменьшилась слабость. При осмотре - ЧСС 80 уд/мин, дыхательная аритмия, АД 100/60 мм рт. ст. На ЭКГ синусовая, дыхательная аритмия с ЧСС 72-98 уд/мин (рис. 2). Синусовая тахикардия при бронхолегочных заболеваниях [16] Учащенный пульс при бронхолегочных заболеваниях значительно ухудшает самочувствие пациентов. Применение верапамила часто не дает необходимого урежения ЧСС. В этой ситуации замена верапамила на ивабрадин позволяет достигнуть целевого ЧСС. Если на фоне монотерапии ивабрадином сохраняется тахикардия, возможно совместное применение верапамила и ивабрадина, что приводит к усилению эффекта. Однако такая комбинация должна применяться с осторожностью в связи с риском развития брадикардии. Наш опыт применения ивабрадина при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и бронхиальной астме составляет 19 пациентов. Наблюдение показало хорошую переносимость препарата, улучшение самочувствия на фоне урежения ЧСС и отсутствие влияния препарата на показатели функции внешнего дыхания. Клинический случай 2. Пациент К., 69 лет, с тяжелым течением ХОБЛ и выраженной дыхательной недостаточностью. При осмотре - жалобы на одышку, сердцебиение, слабость. Частота дыхания 24 в 1 мин. Выдох резко затруднен. ЧСС 114 уд/мин, АД 120/60 мм рт. ст. Выраженные изменения по данным функции внешнего дыхания: индекс Тиффно - отношение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду к форсированной жизненной емкости легких - 38%, объем форсированного выдоха за 1-ю секунду - 54%. На ЭКГ - синусовая тахикардия 100 уд/мин (рис. 3). Получает плановое лечение, назначенное пульмонологом, и верапамил 240 мг/сут. На фоне приема верапамила сохраняется выраженная тахикардия, тягостно переносимая пациентом. При увеличении дозы препарата отмечаются выраженное снижение АД и усиление запоров. У пациента был отменен верапамил и назначен ивабрадин в дозе 7,5 мг 2 раза в сутки. При повторном осмотре пациент отмечает исчезновение сердцебиения, нормализацию АД и стула. На ЭКГ - выраженное урежение ЧСС (рис. 4). Синусовая тахикардия при дисфункции щитовидной железы Одним из самых частых симптомов при гипертиреозе является синусовая тахикардия. Препаратами выбора являются b-АБ, а при невозможности их использования - блокаторы кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем). Клинических исследований применения ивабрадина при дисфункции щитовидной железы и синусовой тахикардии нет. Однако опубликованы данные лабораторного исследования, позволяющие ожидать клинических эффектов у этих пациентов [17]. Тахикардия может возникать и при лечении послеоперационного гипотиреоза, в частности после тиреоидэктомии по поводу рака щитовидной железы. Для профилактики рецидива рака назначаются увеличенные дозы тироксина с поддержанием тиреотропного гормона ниже нормального уровня. Приводим наш опыт лечения такой пациентки, когда не было возможности назначить b-АБ и блокаторы кальциевых каналов из-за гипотонии. Клинический случай 3. Пациентка М., 49 лет, 3 года назад перенесла тиреоидэктомию по поводу папиллярного рака щитовидной железы. Принимает 137,5 мкг тироксина в сутки. Тиреотропный гормон 0,02 мкМед/мл. Жалобы на сердцебиение, плохую переносимость физических нагрузок, слабость, пониженное АД. Ранее попытки применения бисопролола, метопролола и верапамила приводили к резкому снижению АД и ухудшению состояния. При осмотре: частота дыхания 16 в 1 мин, ЧСС 98 уд/мин, АД 90/60 мм рт. ст. По эхокардиографии - фракция выброса левого желудочка 59%. Дилатации камер сердца нет. На ЭКГ - синусовая тахикардия (рис. 5). Для коррекции тахикардии назначены ивабрадин 5 мг 2 раза в сутки, успокаивающие средства. При повторном осмотре через месяц - улучшение самочувствие, сердцебиение и слабость не беспокоят, улучшилась переносимость физических нагрузок. При измерении дома пульс в состоянии покоя меньше 80 уд/мин. При осмотре: ЧСС 78 уд/мин, АД 100/60 мм рт. ст. На ЭКГ - урежение синусового ритма (рис. 6). Урежение сердечного ритма перед мультиспиральной компьютерной томографией коронарных артерий [18, 19] Контрастная ангиография с помощью мультиспиральной компьютерной томографии дает хороший результат при частоте пульса меньше 70 уд/мин. Обычно снижение ЧСС достигается с помощью b-АБ. У некоторых пациентов с тяжелой СН, гипотонией или тяжелой формой астмы прием b-АБ может быть опасным. Прием ивабрадина в такой ситуации эффективен и безопасен, что было подтверждено в 2 небольших исследованиях P.Pichler и соавт., A.Guaricci и соавт. Наш собственный опыт подтверждает, что однократное назначение ивабрадина в дозе 5-7,5 мг утром перед исследованием позволяет добиться целевого ЧСС во время проведения мультиспиральной компьютерной томографии. Заключение Учитывая уникальный механизм действия ивабрадина, существует много потенциальных применений этого препарата. Он официально одобрен для лечения СН и стенокардии. Кроме того, препарат может применяться при целом ряде заболеваний и состояний, сопровождающихся синусовой тахикардией, что подтверждается клиническим опытом и результатами небольших исследований. Более крупные клинические исследования могли бы подтвердить эффективность и безопасность и расширить показания для применения ивабрадина в клинической практике.