Hemorrhagic cystitis in women: epidemiology, etiology, pathogenesis, diagnosis

Full Text

Введение Циститом болеют преимущественно женщины, что связано с анатомо-физиологическими и гормональными особенностями женского организма. В России ежегодно регистрируют 26-36 млн случаев цистита. В течение жизни острый цистит переносят 20-25% женщин, у каждой 3-й из них в течение года возникает рецидив заболевания. Геморрагический цистит (ГЦ) - одна из форм цистита, главной отличительной особенностью которой считается появление на фоне дизурических явлений примеси крови в моче, определяемой на глаз (макрогематурия) или лабораторно (микрогематурия). Гематурия свидетельствует о значительной глубине повреждения многослойного эпителия (уротелия) слизистой оболочки мочевого пузыря (МП), а также распространении деструктивного процесса на эндотелий капилляров его микроциркуляторного русла [1, 2]. Доля ГЦ в общем числе случаев заболеваемости циститом невелика и составляет, по разным данным, от 5 до 10%. Однако данная форма цистита является одной из наиболее опасных и во всех случаях требует экстренной госпитализации в урологический стационар для исключения онкологических заболеваний органов мочевой (рак МП, папиллярные опухоли верхних мочевых путей) и репродуктивной (рак шейки матки) систем, мочекаменной болезни. Эпидемиология и этиология Этиология ГЦ включает в себя неинфекционные (лучевая - ЛТ, химиотерапия) и инфекционные (бактериальная, вирусная, грибковая инфекции) факторы. Лучевой ГЦ ЛТ - наиболее частая причина неинфекционного ГЦ у пациентов со злокачественными образованиями органов малого таза. По данным разных авторов, это осложнение возникает у 5-25% пациентов [3-6]. Ожидается, что внедрение в практику конформной радиотерапии и стереотаксической радиохирургии (кибернож, протонная терапия) со временем снизит заболеваемость лучевым ГЦ до 10% и менее [3]. Другие авторы считают, что в связи со старением населения [7] и тенденцией к расширению показаний для ЛТ у пациентов с онкологическими заболеваниями может возрасти заболеваемость лучевым ГЦ, несмотря на техническое совершенствование оборудования для доставки необходимой дозы облучения к очагу [6]. В зависимости от суммарной дозы и ширины поля облучения, количества фракций, режима ЛТ радиационная токсичность на МП может развиться в процессе лечения или проявиться даже через 10 лет [3, 6, 8]. Медиана интервала между началом ЛТ и регистрацией ГЦ составляет 35,5 мес (в среднем 58 мес) [9]. J.Palou и соавт. в своем крупном ретроспективном исследовании установили, что из 156 пациентов с лучевым ГЦ, получавших лечение с 1986 по 2014 г., на больных раком предстательной железы приходились 90%, шейки матки - 6%, МП - 2%, прямой кишки - 1%, других органов - 1% [10]. Ретроспективное исследование C.Levenback и соавт. включает в общей сложности 1784 пациентки c раком шейки матки стадии Т1b, получавших ЛТ в период с 1960 по 1989 г. В большинстве случаев пациенткам проводилась комбинированная дистанционная и внутриполостная ЛТ. Выявлены 116 (6,5%) пациенток с ГЦ, из которых у 59% были незначительные проявления гематурии, у 23% - хронический лучевой ГЦ, 18% потребовалась госпитализация для оказания медицинской помощи. Авторами установлено, что риск развития осложнений при лучевом ГЦ, требующих оперативного вмешательства или способных привести к летальному исходу, составляет 1,0, 1,4, 2,3% через 5, 10 и 20 лет соответственно [9]. Рис. 1. Этапы развития лучевого ГЦ (3 периода): острый обратимый воспалительный период, латентный бессимптомный период, поздний хронический воспалительный период. Каждый период характеризуется специфическими патологическими изменениями [40]. Несколько недель Месяцы или годы Хронический Облучение Острый период Латентный период Поздний период UE LP D ECM Нормальная стенка МП Повреждение гликозаминогликанового слоя Повреждение клеток уротелия Воспаление Отек Расширение кровеносных сосудов Раздражающий эффект мочи Атипия стромальных клеток Эндартериит Пролиферация уротелия Отложение коллагена Инфильтрация фибробластов Снижение гладкомышечных клеток Эндартериит Отек Кровотечение Воспаление Примечание. EU - уротелий, LP - собственная пластинка, D - детрузор, ECM - внеклеточный матрикс Лекарственные препараты, вызывающие ГЦ ГЦ может развиваться на фоне приема лекарственных препаратов, включая химиотерапевтические, наиболее часто возникает при использовании таких препаратов, как оксазафосфориновые соединения - циклофосфамид и ифосфамид (синтетические аналоги), которые используются во многих протоколах химиотерапии онкологических заболеваний, неходжкинской лимфомы (как часть схемы CHOP), рака молочной железы [11]. Циклофосфамид также применяется при лечении некоторых системных заболеваний, таких как гранулематоз Вегенера и ревматоидный артрит. При использовании циклофосфамида частота развития ГЦ состовляет от 2 до 40%, а токсичность зависит от дозы препарата. Побочные эффекты обычно наблюдаются после перорального приема более 90 г препарата и внутривенной дозы более 18 г. Чаще ГЦ встречается у пациентов, получающих внутривенное лечение. Сообщалось, что бусульфан (производное метансульфоновой кислоты), применяемый для лечения хронического миелолейкоза, вызывает ГЦ примерно у 16% пациентов, так же как и алкилирующие препараты, такие как тиотепа, темозоломид и 9-нитрокамптотецин (ингибитор топоизомеразы I) [12]. Пенициллин и его синтетические производные (метициллин, карбенициллин, тикарциллин, пиперациллин) [13] в редких случаях вызывают ГЦ. В одном из исследований [14] представлены данные, что лечение даназолом, полусинтетическим анаболическим стероидом, 69 пациентов с наследственной ангиодистрофией вызвало ГЦ у 13 (19%) больных. Интересно, что появление ГЦ у этих пациентов последовало после многолетнего бессимптомного лечения препаратом. Гематурия развивалась через 30-77 мес терапии и почти во всех случаях исчезала после прекращения приема препарата. Инфекция Независимо от предполагаемых этиологических агентов, инфекционную этиологию следует искать в рамках первоначальной оценки, даже в условиях радиационного или химического воздействия, поскольку инфекция может служить фактором усиления клинических проявлений. Бактериальные, грибковые, паразитарные и особенно вирусные инфекции МП у пациентов с ослабленным иммунитетом часто осложняются кровотечением. Самой распространенной причиной цистита является бактериальная инфекция, также цистит может быть вирусной этиологии. Более 50% женщин переносят хотя бы один эпизод инфекции мочевых путей в течение своей жизни, 20-30% пациенток испытывают рецидив в течение 3 мес после первого эпизода инфекции мочевых путей, около 10-20% из них страдают рецидивирующим циститом в течение всей жизни. Диагноз «рецидивирующий цистит» подразумевает 2 обострения цистита в течение 6 мес или 3 обострения в течение года [15]. Именно рецидивирующий цистит - фактор риска дальнейшего развития геморрагических проявлений. Наиболее частыми бактериальными возбудителями цистита, в том числе ГЦ, являются Escherichia coli (70-95% случаев) и Staphylococcus saprophyticus (5-10%). Иногда обнаруживаются другие возбудители семейства Enterobacteriaceae: Proteusmirabilis и Klebsiella spp. [16, 17]. Дети и пациенты с ослабленным иммунитетом чувствительны к развитию вирусного ГЦ. Вызывают ГЦ полиомавирус человека 1 (BK-вирус) [18-25], аденовирус 7, 11, 34 и 35-го типов [26-28], цитомегаловирус [29-31], полиомавирус человека 2 (JC-вирус) [31] и вирус простого герпеса 1 и 2-го типов [32, 33]. Полиомавирус часто встречается у детей и бессимптомно локализуется в почках и других органах. Когда иммунная система скомпрометирована (как у людей, подвергшихся химиотерапии или иммуносупрессии после трансплантации костного мозга, стволовых клеток и паренхиматозных органов), вирус реактивируется, что может приводить к развитию ГЦ. Сообщается, что полиомавирус вызывает ГЦ у 5,7-7,7% реципиентов трансплантата костного мозга. Клиническая манифестация BK-вируса развивается в сроки от 1 до 4 мес после трансплантации. Исследование, включающее 339 пациентов, перенесших аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, выявило 24% заболеваемость ГЦ, ассоциированного с полиомавирусом. Авторы исследования выявили 3 клинических фактора, связанных с ГЦ у этих пациентов: миелоаблативное кондиционирование, виремию цитомегаловируса и острую болезнь трансплантата против хозяина [34]. В исследовании L.Lunde и соавт. 1321 аллогенного реципиента после трансплантации гемопоэтических клеток у 219 (16,6%) развился ГЦ. BК-вирус выявлен у 109 (90%) пациентов с ГЦ при медиане в 22 дня [35]. В Польше изучалась этиология ГЦ у 102 детей, которым была проведена аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Схема подготовки больных к трансплантации костного мозга состояла из высокодозной химиотерапии (n=83) или тотального облучения тела (n=19). С целью выявления вирусов выполнялась полимеразная цепная реакция (ПЦР) мочи и сыворотки крови всем пациентам. Вирусная ДНК была обнаружена в моче 56 (54,9%) детей: BK-вирус у 48 (47%); JC-вирус - 4 (3,9%); аденовирус - у 4 (3,9%). ГЦ наблюдался у 26 (25,5%) детей. У всех детей была обнаружена вирурия: BK-вирус у 21 (80,8%) ребенка, аденовирус - 4 (14,4%) и JC-вирус - у 1 (3,8%) [36]. Патогенез Лучевой ГЦ Повреждение МП при лучевом ГЦ развивается по определенному пути, представленному на рис. 1. Ионизирующее излучение приводит как к ранней, так и поздней гибели клеток. Под влиянием радиации вода распадается на свободные радикалы кислорода, этот процесс получил название радиолиза. Образовавшиеся свободные радикалы кислорода вызывают повреждение клеточной мембраны путем перекисного окисления липидов, приводя к немедленной гибели клеток либо к генетическому повреждению путем воздействия на ДНК. В то же время генетическое повреждение может быть вызвано прямым поглощением излучения ДНК. Таким образом, излучение большой энергии приводит к мутации или сбою репликации и в конечном итоге к гибели клетки. Этот принцип лежит в основе ЛТ, направленной против раковых клеток. В связи с медленным клеточным обменом МП особенно чувствителен к излучению. Лучевая терапия вызывает повреждение МП на нескольких уровнях. Ранние симптомы вызваны повреждением гликозаминогликанового слоя и уротелия [37, 38]. Из-за потери этого защитного барьера моча может вызывать раздражение и воспалительную реакцию стенки МП. Во время латентного периода симптомы, возникающие в острой стадии, разрешаются, однако патологический процесс не купируется, а приобретает вялотекущий характер. В период позднего ответа симптомы бывают вызваны повреждением сосудов и гладкомышечных клеток. Ионизирующее излучение патологически влияет на сосуды стенки МП, вызывая микроскопический прогрессирующий облитерирующий эндартериит, который приводит к ишемии слизистой оболочки МП и ее изъязвлению, что является причиной кровотечения [39]. В поврежденных участках МП развивается неоваскуляризация, создающая характерную цистоскопическую картину. Новообразованные сосуды более хрупкие и кровоточат при растяжении стенок МП, незначительной травме или малейшем раздражении слизистых оболочек. Происходят кровоизлияние в подслизистую оболочку и выраженная макрогематурия. Потеря клеток гладкой мускулатуры приводит к отложению коллагена, в результате чего снижается сократительная способность МП [40]. ГЦ, ассоциированный с химиотерапией Среди существующих химиопрепаратов циклофосфамид и ифорсфамид наиболее часто вызывают ГЦ. Циклофосфамид под действием микросомальных клеток печени распадается на гидроксициклофосфамид, который затем превращается в альдофосфамид. Он подвергается дальнейшему метаболизму в фосфорамид (активный противоопухолевый метаболит) и акролеин, который не обладает значительной противоопухолевой активностью, но токсичен для уротелия [41]. Аналогично ифосфамид метаболизируется в ифосфорамид и акролеин. Этот альдегид также является основным компонентом сигаретного дыма и обугленного мяса. В эксперименте на мышах акролеин вызывал высвобождение медиаторов воспаления, таких как фактор некроза опухоли a, интерлейкин-1b и эндогенный оксид азота, вызывающие отек слизистой оболочки МП, сосудистое расширение и повышенную хрупкость капилляров, приводящие к кровотечениям [42]. Доказано, что акролеин может непосредственно механически расщеплять белки и разрушать нити ДНК, учитывая, что он имеет реакционноспособный ненасыщенный остаток альдегида, вызывающий гибель клеток [43]. Кроме того, акролеин увеличивает количество активных форм кислорода в уротелии, катализируя реакцию глутатиона с пропиональдегидом, который активирует апоптотический путь (NF-κB) и взаимодействует с несколькими ферментами, прежде всего ксантиноксидазой и альдегиддегидрогеназой, с образованием супероксидных радикалов, таких как пероксинитрит [44]. Пероксинитрит вызывает однонитевые разрывы ДНК, активируя гены репарации ДНК, происходит истощение никотинамидадениндинуклеотида и аденозинтрифосфата, источников энергии клетки [45]. Этот порочный цикл продолжается до тех пор, пока все источники энергии не истощатся и синтез белка уже станет невозможен, в этот момент клетка погибает. Акролеин экскретируется в неизмененном виде с мочой, поэтому МП, являющийся резервуаром для мочи, наиболее уязвим из-за длительного воздействия акролеина на уротелий. Так как акролеин разрушает уротелий, лежащие в основе гладкомышечные волокна и кровеносные сосуды детрузора подвергаются воздействию мочи, что приводит к дальнейшей гибели клеток. В хронических случаях прогрессирующий фиброз стенки может приводить к образованию фиброзного микроцистиса [46, 47]. Вирусный ГЦ Полиомавирусы относятся c семейству Polyomaviridae, состоящему из 4 родов и 68 видов. Одни из самых малоизученных вирусов на сегодня. Имеется достоверная информация о 13 видах полиомавирусов, поражающих людей. Наиболее изучены из них BK-вирус и JC-вирус. С 2016 г. названия «BK-вирус» и «JC-вирус», которые соответствовали инициалам больных, у которых они были впервые обнаружены в 1971 г., считаются устаревшими. В настоящее время в научной литературе применяются следующие названия указанных вирусов: «полиомавирус человека 1» и «полиомавирус человека 2». Полиомавирусы широко распространены в человеческой популяции, антитела к ним присутствуют более чем у 80% взрослого населения. После первичного полиомавирусного инфицирования у человека развивается пожизненная персистентная инфекция, которая не опасна. Так как тропизм полиомавируса направлен преимущественно на эпителий мочевыделительной системы, у людей с иммунодефицитом вирус может вызвать ГЦ [48]. Предполагают, что инфицирование МП вирусом происходит гематогенно. Вирус нарушает функцию нервной и сосудистой системы, вызывает микроциркуляторные нарушения в стенке МП. Вирусный цистит может стать фоном для развития бактериального воспаления МП [49]. Однако наиболее часто ГЦ развиваются у пациенток, пораженных вирусом простого герпеса 2-го типа (генитальный герпес). Кроме этого, ГЦ может быть вызван вирусом простого герпеса 1-го типа [50]. Диагностика Клиническая картина ГЦ характеризуется болезненным учащенным мочеиспусканием малыми порциями, императивными позывами, гематурией. Как правило, это терминальная или тотальная гематурия разной степени выраженности, начиная от микрогематурии (7-53%) и заканчивая интенсивной макрогематурией (0,6-15%) с бесформенными сгустками вплоть до тампонады МП [51]. Настороженность должна вызывать безболевая гематурия, особенно с червеобразными сгустками, требующая обязательного исключения онкологического заболевания. Боли в поясничной области до начала гематурии характерны для мочекаменной болезни. На основании выраженности гематурии M.Droller и соавт. была предложена шкала оценки тяжести геморрагического цистита [52, 53]. Основное использование шкалы - стандартизация научных исследований, посвященных ГЦ: 0 - отсутствие ирритативной симптоматики или кровотечения; 1 - микрогематурия; 2 - макрогематурия; 3 - макрогематурия с небольшими сгустками; 4 - массивная макрогематурия, требующая отмывания сгустков, способных вызвать тампонаду МП. Большую диагностическую ценность имеет анамнез жизни больного. В беседе с пациентом следует узнать о наличии в анамнезе рецидивирующего цистита, мочекаменной болезни, верифицированных онкологических, гематологических заболеваний, инфекций, передаваемых половым путем, лабиального или генитального герпеса, других вирусных заболеваний, наличии контакта с больными туберкулезом. Лекарственный анамнез должен включать в себя информацию об использовании пациентом антикоагулянтов, дезагрегантов, химиопрепаратов, иммуносупрессоров. Больные, перенесшие ЛТ, трансплантацию органов и тканей, в большинстве случаев хорошо осведомлены о своей истории болезни. При осмотре пациентов особое внимание следует уделить пальпации МП: переполненный МП определяется над лоном, притупление перкуторного звука над лоном характерно для наличия сгустков, тампонирующих полость МП. Все женщины должны быть осмотрены на гинекологическом кресле в зеркалах с целью исключения гинекологических заболеваний. Лабораторная диагностика включает общий анализ крови, общий анализ мочи, анализ мочи по Нечипоренко, биохимический анализ крови, бактериологическое исследование мочи, цитологическое исследование мочи на атипичные клетки, коагулограмму. При интенсивной макрогематурии следует обратить внимание на показатели гемоглобина и гематокрита. Отсутствие лейкоцитурии, наличие до 2 тыс. лейкоцитов в 1 мл мочи, стерильный бактериологический анализ мочи дают основание заподозрить вирусную природу ГЦ или неинфекционный ГЦ. Дальнейшее подтверждение вирусной этиологии заболевания и конкретного возбудителя осуществляется за счет иммуноферментного анализа крови с определением титра антител к предполагаемому вирусу (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay - ELISA) [54] и ПЦР мочи в режиме реального времени. В основе ПЦР real time лежит принцип флуоресцентной детекции продуктов ПЦР непосредственно в ходе амплификации, что существенно снижает ложноположительные результаты [53]. При дифференциальной диагностике неоценимое значение имеют инструментальные методы исследования. Ультразвуковое исследование мочевыделительной системы с цветовым допплеровским картированием позволяет определить количество остаточной мочи, нарушение уродинамики, выявить сгустки в МП, предположить наличие опухоли МП (пристеночные образования). Ультразвуковыми признаками ГЦ являются утолщение стенки МП за счет отека слизистой и/или подслизистой оболочек, снижение четкости контура МП, гиперваскуляризация, сгустки в полости МП (рис. 2, 3) [55]. При подозрении на наличие мочекаменной болезни пациенту показано выполнение мультиспиральной компьютерной томографии мочевыделительной системы. Для исключения папиллярных опухолей верхних мочевых путей применяется мультиспиральная компьютерная томография с внутривенным усилением или магнитно-резонансная урография. При получении сомнительных результатов выполняется уретеропиелоскопия. В период ремиссии пациентам проводится цистоскопия, при выявлении патологических участков - щипковая биопсия стенки МП. Цистоскопическая картина при ГЦ характеризуется усилением сосудистого рисунка, участками гиперемии слизистой МП, кровоточащей при контакте с цистоскопом. Гистологическое исследование биоптатов стенки МП позволяет подтвердить вирусную природу ГЦ и установить окончательный диагноз (рис. 4, 5) [56]. Рис. 2. Ультразвуковая картина утолщения стенки МП с отеком, воспалительной реакцией вокруг стенки МП, гиперваскуляризацией со сгустками в полости МП [55]. Рис. 3. Ультразвуковая картина утолщения стенки МП за счет отека слизистой и подслизистой стенок МП, гиперваскуляризации [55]. Рис. 4. Ткань МП с распадом клеточных ядер и включениями вируса герпеса [56]. Рис. 5. Гистологическая картина палиомавируса человека 1 (BK-вируса) [56].

About the authors

O. B Loran

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: olegloran@gmail.com
125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

L. A Sinyakova

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: l.a.sinyakova@mail.ru
125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

Ya. I Nezovibatko

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: post.jacob@gmail.com
125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

References

Supplementary files