Topical drug interactions: in focus proton pump inhibitors and clopidogrel

Cover Page

Cite item

Abstract

Drug interactions are one of the topical issues of rational pharmacotherapy in modern clinical practice from the standpoint of comorbidity and drug safety. Antiaggregant therapy is represented by a wide range of drugs, the most commonly used in clinical practice are acetylsalicylic acid and clopidogrel. To reduce the risk of formation of gastrointestinal complications with the use of antiplatelet therapy, the use of proton pump inhibitors is recommended. The article discusses the features of the joint use of clopidogrel and various proton pump inhibitors, as well as the results of a meta-analysis on this drug interaction problem, published in 2016.

Full Text

Одним из актуальных вопросов рациональной фармакотерапии в современной клинической практике с позиций коморбидности и лекарственной безопасности являются лекарственные взаимодействия [1, 2]. Высокая заболеваемость сердечно-сосудистыми заболеваниями приводит к необходимости широкого применения антиагрегантной терапии. Антиагрегантная терапия в настоящее время представлена довольно большим спектром препаратов, однако самыми широко применяемыми в клинической практике являются ацетилсалициловая кислота (АСК) и клопидогрел [3-5]. У пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском в целом ряде ситуаций рекомендовано проведение комбинированной антиагрегантной терапии с использованием средств, имеющих разные механизмы влияния на тромбоцитарное звено гемостаза, позволяющие достичь синергического антитромбоцитарного эффекта. В рамках комбинированной антитромбоцитарной терапии наиболее изучаемым из вариантов является комбинация АСК с клопидогрелом, которую часто называют двойной антитромбоцитарной терапией [6-8]. Для уменьшения рисков формирования желудочно-кишечных осложнений при использовании антитромбоцитарной терапии рекомендован прием ингибиторов протонной помпы (ИПП) [9, 10]. Вместе с тем в исследованиях последнего десятилетия часто упоминается, что одновременное использование клопидогрела и ИПП способствует повышению риска возникновения тяжелых неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, к которым относятся инфаркт миокарда, инсульт, нестабильная стенокардия, необходимость повторных коронарных вмешательств и коронарогенная смерть [11-13]. В этой связи актуален анализ возможного дифференцированного применения ИПП у пациентов, получающих антиагрегантную терапию с использованием клопидогрела [14-17]. Ключом к понимаю возможного межлекарственного взаимодействия клопидогрела и ИПП являются их фармакодинамические характеристики. Клопидогрел селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата с рецепторами тромбоцитов и активацию комплекса GPIIb/IIIa, угнетая, таким образом, агрегацию тромбоцитов. Клопидогрел также ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, путем блокады повышения активности тромбоцитов освобожденным аденозиндифосфатом. Не влияет на активность фосфодиэстеразы. Клопидогрел является пролекарством, и его биотрансформация в активный тиольный метаболит проходит в печени под действием системы микросомальных ферментов цитохрома P450 с участием следующих его изоформ: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4, CYP3A5 [3, 18-21]. При этом ведущее место в метаболизме клопидогрела занимает изоформа CYP2C19, которая участвует в трансформации препарата как в его промежуточный (2-окси-клопидогрел), так и в активный (тиольное производное) метаболит [20, 21]. Сульфенамид с помощью дисульфидных связей ковалентно связывается с цистеиновыми группами протонной помпы, что приводит к ингибированию H+/K+-аденозинтрифосфатазы и угнетению секреции HCl. Роль изоформы CYP2C19 в метаболизме ИПП в отличие от клопидогрела сводится к биотрансформации ИПП в неактивные метаболиты - инактивации [22-24]. Соответственно, ИПП могут конкурентно ингибировать CYP2C19, снижая тем самым метаболизм других лекарств, задействованный указанной изоформой, в том числе и клопидогрела [24, 25]. Конкурентное ингибирование изоформы CYP2C19 может приводить к уменьшению биотрансформации клопидогрела в его активный метаболит, к супрессии его антитромбоцитарного эффекта [26-28]. Однако у разных ИПП характер метаболизма имеет некоторые различия, что может детерминировать неодинаковую степень ингибирования CYP2C19. По результатам лабораторных исследований, в которых исследовалось ингибирующее действие на CYP2C19, ИПП можно разделить на 2 группы: сильные (лансопразол, омепразол, эзомепразол) и слабые (рабепразол и пантопразол) ингибиторы CYP2C19 [24]. Тем не менее необходимо учитывать, что данные, полученные in vitro, могут не соответствовать таковым in vivo. В настоящее время описан генетический полиморфизм CYP2C19 - основного изофермента, обеспечивающего биотрансформацию ИПП [29-32]. Полиморфизм гена - это вариант нормы, который с разной частотой встречается в разных популяциях. Большая часть европеоидной и азиатской популяций - быстрые метаболайзеры ИПП; около 2-6% европеоидов и 15-20% азиатов - слабые (медленные) метаболайзеры [33, 34]. При генотипировании жителей Московской области (европеоиды) - 428 мужчин и 543 женщины в возрасте 44,6±11,9 года - с язвенной болезнью желудка отмечено наличие полиморфизмов CYP 2C19: 32,65% пациентов оказались быстрыми метаболайзерами, 39,75% - сверхбыстрыми, 25,85% - промежуточными и только 1,75% - медленными (слабыми) [32]. В японском исследовании было показано, что у быстрых метаболайзеров (по CYP2C19) уровень рН, достигаемый при приеме рабепразола, достоверно выше, чем у пациентов, принимавших омепразол и лансопразол, что свидетельствует о высокой эффективности рабепразола [35]. Необходимо отметить особенности метаболизма рабепразола. Биодоступность рабепразола составляет 52% в связи с выраженным эффектом «первого прохождения» через печень. Связывание с белками плазмы составляет 95%. Максимальная концентрация в плазме регистрируется в среднем через 3,5 ч. Период полувыведения составляет 0,7-1,5 ч. Выводится преимущественно почками в виде метаболитов - конъюгатов меркаптуровой и карбоновой кислот. В отличие от других ИПП превращения рабепразола в организме происходят преимущественно по так называемому «неферментативному пути» (без участия цитохрома), в ходе которого образуется тиоэфир рабепразола, также обладающий антисекреторной активностью. Субъединицы 2C19 и 3A цитохрома P450 (CYP2C19, CYP3А) лишь частично участвуют в окислении рабепразола. Генетический полиморфизм CYP2C19 (у быстрых и медленных метаболайзеров) не оказывает выраженного влияния на фармакокинетику и фармакодинамику рабепразола [36-37]. Биодоступность других ИПП (эзомепразола, омепразола, лансопразола и пантопразола) зависит от генетического полиморфизма CYP2C19 [38, 39], что может быть причиной различных вариаций биодоступности и, как следствие, возможных неоднородных клинических результатов. Единственный ИПП, биодоступность которого не зависит от генетического полиморфизма CYP2C19, - рабепразол, поэтому клинический эффект рабепразола предсказуем [40-43]. В опубликованном в 2016 г. метаанализе [44], посвященном взаимодействию ИПП и клопидогрела, авторами был проведен системный поиск в базах данных MEDLINE и EMBASE, а также в Кохрановской библиотеке. Предметом поиска были исследования, в которых проводилась регистрация частоты возникновения тяжелых нежелательных сердечно-сосудистых явлений у пациентов, одновременно принимавших клопидогрел и ИПП в период до февраля 2015 г. После проведения соответствующего отбора авторами в метаанализ были включены результаты 21 исследования, сообщающего о различиях в риске тяжелых нежелательных сердечно-сосудистых явлений у пациентов, принимавших и не принимавших ИПП. Из 21 исследования омепразол изучался в 7, лансопразол - в 4, эзомепразол - в 2, пантопразол - в 6, рабепразол - в 3. Кроме того, в 4 исследованиях сообщалось о различии в частоте тяжелых нежелательных сердечно-сосудистых явлений у пациентов с определенным генотипом CYP2C19 при монотерапии клопидогрелом и в комбинации клопидогрела с ИПП. Что касается продолжительности наблюдения, 3 исследования были завершены через 1 мес, 13 - через 1 год, в 6 исследованиях наблюдение длилось больше 1 года. Из 97 696 включенных пациентов 60 326 составили группу монотерапии клопидогрелом, 37 310 - группу комбинированной терапии клопидогрелом и ИПП. Результаты метаанализа показали, что пациенты, получавшие комбинированную терапию клопидогрелом и ИПП, демонстрировали значительно повышенный риск тяжелых нежелательных сердечно-сосудистых явлений (отношение шансов - ОШ 1,42; 95% доверительный интервал - ДИ 1,30-1,55) в сравнении с теми, кто получал монотерапию клопидогрелом, с умеренной неоднородностью (I2=51%). При разделении на рандомизированные и обсервационные исследования результаты были аналогичными: пациенты, получавшие комбинированную терапию клопидогрелом и ИПП, демонстрировали значительно повышенный риск тяжелых нежелательных сердечно-сосудистых явлений как в рандомизированных (ОШ 1,39; 95% ДИ 1,17-1,66; I2=25%), так и в обсервационных исследованиях (ОШ 1,44; 95% ДИ 1,32-1,57; I2=64%). Риск тяжелых нежелательных сердечно-сосудистых явлений при комбинированной терапии клопидогрелом и ИПП у пациентов, подвергшихся чрескожному коронарному вмешательству, изучался в 15 исследованиях из 21. Эти данные исследователи обобщили, и результаты продемонстрировали значительно увеличенный риск тяжелых нежелательных сердечно-сосудистых явлений (ОШ 1,47; 95% ДИ 1,35-1,59) без значительной неоднородности (I2=14%). В анализе подгрупп оценивали влияние ИПП на эффективность клопидогрела у пациентов с вариантами и без вариантов аллеля CYP2C19. Анализ подгрупп продемонстрировал повышение общего риска среди пациентов быстрых метаболизаторов CYP2C19 (ОШ 1,42; 95% ДИ 1,12-1,81) без значительной неоднородности (I2=0%). В 7 исследованиях омепразола продемонстрирован значительно увеличенный риск тяжелых нежелательных сердечно-сосудистых явлений (ОШ 1,40; 95% ДИ 1,15-1,70) с умеренной неоднородностью (I2=33%). В 2 из 4 исследований лансопразола продемонстрировано значимое взаимодействие между лансопразолом и клопидогрелом. В среднем в исследованиях лансопразола демонстрируется значительное увеличение общего риска (ОШ 1,51; 95% ДИ 1,29-1,77) без значительной неоднородности (I2=0%). В 2 исследованиях эзомепразола сообщалось о повышении риска тяжелых нежелательных сердечно-сосудистых явлений (ОШ 1,59; 95% ДИ 1,29-1,95) без значительной неоднородности (I2=23%). Кроме того, обобщенные данные 6 исследований приема пантопразола указывают на значительное увеличение риска тяжелых нежелательных сердечно-сосудистых явлений (ОШ 1,52; 95% ДИ 1,13-2,05), хотя ценность полученного результата ограничена ввиду значительной неоднородности исследований (I2=70%). При этом анализ 3 исследований рабепразола показал, что повышение риска было незначимым (ОШ 1,03; 95% ДИ 0,55-1,95) при отсутствии существенной неоднородности (I2=0%). При анализе подгрупп в отношении длительности наблюдения было сделано предположение о значительном увеличении риска тяжелых нежелательных сердечно-сосудистых явлений в подгруппе с продолжительностью наблюдения 1 мес (ОШ 1,90; 95% ДИ 1,43-2,52), 1 год (ОШ 1,43; 95% ДИ 1,29-1,57) и более 1 года (ОШ 1,34; 95% ДИ 1,14-1,58). В подгруппе с продолжительностью наблюдения 1 мес не было значительной неоднородности (I2=0%), в подгруппах с продолжительностью наблюдения более 1 года (I2=47%) и от месяца до года (I2=40%) наблюдалась умеренная неоднородность. В заключение исследователи отметили, что результат метаанализа говорит в пользу того, что комбинированная терапия клопидогрелом и ИПП увеличивает риск тяжелых нежелательных сердечно-сосудистых явлений у пациентов с ИБС, что соответствует данным исследований фармакокинетики и фармакодинамики, а также это справедливо в отношении пациентов, подвергающихся чрескожному коронарному вмешательству. Значительное увеличение риска тяжелых нежелательных сердечно-сосудистых явлений при одновременном приеме ИПП и клопидогрела отмечено только у быстрых метаболизаторов CYP2C19. Рабепразол в сравнении с другими ИПП с меньшей вероятностью приводит к увеличению риска тяжелых нежелательных сердечно-сосудистых явлений при комбинированной терапии с клопидогрелом [44]. Рабепразол рассматривается в качестве препарата выбора из группы ИПП при комбинированной терапии с клопидогрелом еще в ряде исследований и обзоров, опубликованных после февраля 2015 г и не вошедших в рассмотренный метаанализ [45-47]. Одним из основных вопросов рациональной фармакотерапии является вопрос выбора между оригинальным препаратом и генериком. Целью генериковых лекарственных препаратов является не замена или вытеснение оригинальных препаратов с фармацевтического рынка, а повышение доступности лекарственного обеспечения для всех слоев населения. Сегодня в большинстве развитых стран генерики превратились из «золушки» фармацевтического рынка в его важнейшую составляющую. Значение генериков заключается прежде всего в том, что они приносят пользу обществу при меньших затратах, чем в случае применения оригинальных препаратов [48, 49]. Общепризнанными критериями в выборе генерических препаратов являются соответствие производства критериям надлежащей производственной практики, биоэквивалентность оригинальному препарату, наличие препарата в «Оранжевой книге» Управления по контролю пищевых продуктов и лекарств в США, репутация компании-производителя, стоимостная доступность терапии. Всем перечисленным критериям соответствует новый рабепразол компании «Д-р Редди'с» - Разо® [32, 50], появившийся в 2016 г. на российском фармацевтическом рынке. Таким образом, на российском рынке ИПП появился новый многообещающий препарат рабепразола - Разо® компании «Д-р Редди'с», имеющий уникальное сочетание свойств: высокое качество (эффективность и безопасность) при доступной цене. Приведенные результаты метаанализа свидетельствуют, что применение рабепразола, в том числе и его генерического препарата Разо®, в составе комбинированной терапии с клопидогрелом у пациентов с сердечно-сосудистой патологией является наиболее оптимальной и безопасной гастропротекцией при необходимости проведения антиагрегантной терапии. СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРе
×

About the authors

D. I Trukhan

Omsk State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: dmitry_trukhan@mail.ru
644099, Russian Federation, Omsk, ul. Lenina, d. 12

References

  1. Трухан Д.И., Тарасова Л.В. Лекарственная безопасность и рациональная фармакотерапия в гастроэнтерологической практике. Клин. перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2013; 5: 9-16.
  2. Трухан Д.И. Рациональная фармакотерапия в кардиологии сквозь призму коморбидности и лекарственной безопасности. Справочник поликлинического врача. 2015; 1: 26-31.
  3. Бубнова М.Г. Место клопидогреля в лечении больных с атеротромботической болезнью согласно современным рекомендациям. CardioСоматика. 2011; 2 (4): 5-11
  4. Косарев В.В., Бабанов С.А. Клиническая фармакология современных антиагрегантов. CardioСоматика. 2011; 2 (4): 35-40
  5. Попова Л.В., Аксенова М.Б., Хлевчук Т.В. Антиагрегантная терапия в кардиологии. Клин. медицина. 2016; 10: 729-35.
  6. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Гинзбург М.Л. и др. Антиагрегантная терапия у больных с высоким риском развития тромботических осложнений: проблема эффективности, безопасности и приверженности. Клиницист. 2011; 2: 72-9.
  7. Явелов И.С. Двойная антитромбоцитарная терапия - проверенный временем эффективный способ лечения острого коронарного синдрома. Consilium Medicum. 2012; 14 (5): 46-54
  8. Типтева Т.А., Затейщиков Д.А. Комбинированная антитромбоцитарная терапия у больных, перенесших обострение ишемической болезни сердца - современные возможности выбора. Consilium Medicum. 2013; 15 (5): 83-6
  9. Маев И.В., Самсонов А.А., Годило-Годлевский В.А. и др. Лекарственное взаимодействие ингибиторов протонной помпы и клопидогреля при их совместном приеме. Клин. медицина. 2013; 5: 15-21.
  10. Корнеева О.Н., Драпкина О.М., Ивашкин В.Т. Нужен ли гастроэнтеролог кардиологическому больному: кому и когда целесообразно назначать ингибиторы протонной помпы. Здравоохранение (Минск). 2014; 1: 50-5
  11. Juurlink D.N, Gomes T, Ko D.T. et al. A population-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel. Can Med Assoc J 2009; 180: 713-8.
  12. Laine L, Hennekens C. Proton pump inhibitor and clopidogrel interaction: fact or fiction? Am J Gastroenterol 2010; 105: 34-41.
  13. Madanick R.D. Proton pump inhibitor side effects and drug interactions: much ado about nothing? Cleveland Clin J Med 2011; 78: 39-49.
  14. Лапина Т.Л. Безопасность ингибиторов протонной помпы. Клин. перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2009; 4: 29-35.
  15. Кляритская И.Л., Максимова Е.В. Лекарственное взаимодействие ингибиторов протонной помпы и клопидогреля. Крымский терапевт. журн. 2009; 2 (13): 38-42.
  16. Сеткина С.Б. Клопидогрель и блокаторы протонной помпы: клинически значимое взаимодействие. Лечебное дело. 2012; 1 (23): 17-8
  17. Ткач С.М., Онищук Л.А. Ингибиторы протонной помпы и риск межлекарственных взаимодействий. Гастроэнтерология. 2015; 2: 91-8.
  18. Hagihara K, Nishiya Y, Kurihara A et al. Comparison of human cytochrome p450 inhibition by the thienopyridines prasugrel, clopidogrel, and ticlopidine. Drug Metab Pharmacokinet 2008; 23: 412-20.
  19. Katzung B.G, Masters S.B, Trevor A.J. Basic and clinical pharmacology, 11ed. New-York: McGraw-Hill Medical; 2009.
  20. Kazui M, Nishiya Y, Ishizuka T. et al. Identifi cation of the human cytochrome P450 enzymes involved in the two oxidative steps in the bioactivation of clopidogrel to its pharmacologically active metabolite. Drug Metab Dispos 2010; 38 (1): 92-9.
  21. Fintel Dan J. Oral antiplatelet therapy for atherothrombotic disease: overview of current and emerging treatment options. Vasc Hlth Risk Manag 2012; 8: 77-89.
  22. Rang H.P, Dale M.M, Ritter J.M, Flower R.J. Rang and Dale’s pharmacology. London: Elsevier Churchill Livingstone, 2007.
  23. Гастроэнтерология. Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008.
  24. Li X.Q, Andersson T.B, Ahlstrom M. et al. Comparison of inhibitory effects of the proton pump-inhibiting drugs omeprazole, esomeprazole, lansoprazole, pantoprazole, and rabeprazole on human cytochrome P450 activities. Drug Metab Disp 2004; 32: 821-7.
  25. Goodman L.S, Gilman A, Brunton L.L et al. Goodman & Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics, 12th ed. New York: McGraw-Hill, 2011.
  26. Gilard M, Arnaud B, Cornily J.C. et al. Influence of omeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel associated with aspirin: the randomized, double-blind OCLA (Omeprazole CLopidogrel Aspirin) study. J Am Coll Cardiol 2008; 51: 256-60.
  27. Laine L, Hennekens C. Proton pump inhibitor and clopidogrel interaction: fact or fiction? Am J Gastroenterol 2010; 105: 34-41.
  28. Madanick R.D. Proton pump inhibitor side effects and drug interactions: much ado about nothing? Cleveland Clin J Med 2011; 78: 39-49.
  29. Shirai N, Furuta T, Moriyama Y. et al. Effects of CYP 2C19 genotypic differences in the metabolism of omeprazole and rabeprazole on intragastric pH. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: 1929-37.
  30. Attar M, Lee V.H. Pharmacogenomic considerations in drug delivery. Pharmacogenomics 2003; 4: 443-61.
  31. Chong E, Ensom M.H. Pharmacogenetics of the proton pump inhibitors: a systematic review. Pharmacotherapy 2003; 4: 460-71.
  32. Карева Е.Н. Рабепразол через призму «метаболизм-эффективность». РМЖ. 2016; 17: 1172-6.
  33. Sakai T, Aoyama N, Kita T. et al. CYP 2C19 genotype and pharmacokinetics of three proton pump inhibitors in healthy subjects. Pharm Res 2001; 6: 721-7.
  34. Sychev D.A, Denisenko N.P, Sizova Z.M. et al. The frequency of CYP 2C19 genetic polymorphisms in Russian patients with peptic ulcers treated with proton pump inhibitors. Pharmgenomics Pers Med 2015; 8: 111-4.
  35. Sugimoto M, Shirai N, Nishino M. et al. Comparison of acid inhibition with standard dosages of proton pump inhibitors in relation to CYP 2C19 genotype in Japanese. Eur J Clin Pharmacol 2014; 9: 1073-8.
  36. Sharara A.I. Rabeprazole: the role of proton pump inhibitors in Helicobacter pylori eradication. Expert Rev Anti Infect Ther 2005; 3 (6): 863-70.
  37. Шульпекова Ю.О. Применение рабепразола в практике гастроэнтеролога. Мед. совет. 2016; 14: 26-31.
  38. Desta Z, Zhao X, Shin J.G, Flockhart D.A. Clinical significance of the cytochrome P450 2C19 genetic polymorphism. Clin Pharmacokinet 2002; 12: 913-58.
  39. Lin C.J, Yang J.C, Uang Y.S. et al. Time dependent amplified pharmacokinetic and pharmacodynamics responses of rabeprazole in cytochrome P450 2C19 poor metabolizers. Pharmacotherapy 2003; 6: 711-9.
  40. Andersson T, Hassan-Alin M, Hasselgren G et al. Pharmacokinetic studies with esomeprazole, the (S)-isomer of omeprazole. Clin Pharmacokinet 2001; 6: 411-26.
  41. Fuhr U, Jetter A. Rabeprazole: pharmacokinetics and pharmacokinetic drug interactions. Pharmazie 2002; 9: 595-601.
  42. Saitoh T, Fukushima Y, Otsuka H et al. Effects of rabeprazole, lansoprazole and omeprazole on intragastric pH in CYP 2C19 extensive metabolizers. Aliment Pharmacol Ther 2002; 10: 1811-7.
  43. Kita T, Sakaeda T, Baba T et al. Different contribution of CYP 2C19 in the in vitro metabolism of three proton pump inhibitors. Biol Pharm Bull 2003; 3: 386-90.
  44. Niu Q, Wang Z, Zhang Y. et al. Combination use of clopidogrel and proton pump inhibitors increases major adverse cardiovascular events in patients with coronary artery disease: a meta-analysis. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2016. pii: 1074248416663647.
  45. Liu L.P, Wang Y, Si R. et al. Esomeprazole and rabeprazole did not reduce antiplatelet effects of aspirin/clopidogrel dual therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: a prospective, randomized, case-control study. Exp Opin Pharmacother 2016; 17 (1): 7-16. doi: 10.1517/14656566.2016.1110145
  46. Zou D, Goh K.L. An East Asian Perspective on the Interaction between Proton Pump Inhibitors and Clopidogrel. J Gastroenterol Hepatol 2016. doi: 10.1111/jgh.13712
  47. Furuta T, Sugimoto M, Kodaira C. et al. Influence of low-dose proton pump inhibitors administered concomitantly or separately on the anti-platelet function of clopidogrel. J Thromb Thrombolysis 2017; 43 (3): 333-42. doi: 10.1007/s11239-016-1460-2
  48. Трухан Д.И. Рациональная фармакотерапия в гастроэнтерологии. Справочник поликлинического врача. 2012; 10: 18-24
  49. Трухан Д.И. Выбор лекарственного препарата с позиций рациональной фармакотерапии. Consilium Medicum. 2013; 15 (11): 45-9.
  50. Дорофеев А.Э., Афанасьев М.В., Рассохина О.А., Сибилев О.В. Некоторые механизмы эзофагопротекции у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и их коррекция. Соврем. гастроэнтерология. 2011; 1: 78-83.

Copyright (c) 2017 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС77-63969 от 18.12.2015. 
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия
ЭЛ № ФС 77 - 69134 от  24.03.2017.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies