Bladder capacity and detrusor fibrosis as factors predicting the clinical course of the painful bladder/interstitial cystitis syndrome

Full Text

Природа синдрома болезненного мочевого пузыря/интерстициального цистита (СБМП/ИЦ) остается до конца неизвестной. Среди этиологических факторов рассматриваются аутоиммунные, аллергические, инфекционные, неврологические, сосудистые заболевания, а также инфильтрация стенки мочевого пузыря повышенным количеством тучных клеток, повреждение защитного слоя муцина и воздействие на стенку мочевого пузыря токсических субстанций, содержащихся в моче. Многообразие симптомов и различия в восприимчивости пациентов к лечению указывают на полиэтиологичность заболевания [1]. Название ИЦ нередко фокусирует внимание исследователей лишь на мочевом пузыре, в то время как он может быть лишь местом сосредоточения действия различных этиологических факторов. ИЦ, первоначально считавшийся заболеванием мочевого пузыря, в настоящее время подразумевает хронический болевой синдром. Понимание этого и привело к попытке пересмотреть название заболевания. В данном контексте термин СБМП был признан более удачным новым названием для ИЦ, поскольку это название находится в одном ряду с названиями других тазовых болевых синдромов и не противоречит клиническим проявлениям данного синдрома и знаниям его патофизиологии. СБМП/ИЦ - хроническое заболевание, при котором в биоптатах мочевого пузыря выявляется различная степень выраженности воспаления, фиброза детрузора и мастоцитоза. Клеточные механизмы воспаления при СБМП и процессы, приводящие к повреждению ткани и фиброзу, пока еще не совсем ясны [2, 3]. Вместе с тем результаты проведенных исследований показали, что фиброз и мастоцитоз детрузора связаны с необходимостью проведения разных видов лечения и предполагают неудачу стандартной терапии [4]. Продолжаются исследования, направленные на поиск биомаркеров СБМП. Представляют интерес полученные данные о значении гликопротеина YKL-40. Гликопротеин YKL-40 играет роль в процессах воспаления, усиливает трансформацию экстрацеллюлярного матрикса и фиброгенез в тканях. YKL-40 экспрессируется в разных типах клеток (например, тучных клетках, макрофагах, нейтрофилах, хондроцитах и гладкомышечных клетках сосудов) [5, 6]. Чрезмерная продукция YKL-40 может быть причиной накопления матрикса, приводящего к фиброзу ткани. Обнаружено увеличение концентрации YKL-40 в сыворотке крови и моче пациентов с СБМП. В частности, уровень данного гликопротеина был выше у пациентов с фиброзом детрузора по сравнению с теми, у которых он не выявлялся. Степень фиброза детрузора ассоциирована с количеством YKL-40-позитивных клеток, тучных клеток и концентрации в моче YKL-40. Емкость мочевого пузыря обратно пропорционально коррелирует с количеством YKL-40-позитивных и тучных клеток. YKL-40 обнаружен в гранулах тучных клеток при иммуноэлектронной микроскопии детрузора мочевого пузыря. Согласно этим данным, тучные клетки экспрессируют и, вероятно, секретируют YKL-40 при СБМП. Тучные клетки содержат в гранулах различные медиаторы (например, цитокины, лейкотриены, гистамин, гепарин) и могут синтезировать YKL-40. Поскольку тучные клетки экспрессируют YKL-40 и существенно связаны с фиброзом детрузора, предполагалось, что YKL-40 может рассматриваться как воспалительный медиатор при СБМП/ИЦ, секретируемый этими клетками. Вовлечение YKL-40 в воспалительный процесс в мочевом пузыре усиливает перестройку экстрацеллюлярного матрикса, приводящую к фиброгенезу [6, 7]. Существенное увеличение концентрации в сыворотке крови и моче YKL-40 у пациентов с СБМП/ИЦ, особенно с фиброзом детрузора, по сравнению со здоровыми людьми подтверждает эту теорию. По мнению авторов исследования, YKL-40 может использоваться в качестве неинвазивного биомаркера фиброза детрузора. До настоящего времени наличие фиброза детрузора можно подтвердить лишь результатами патоморфологического исследования биоптатов мочевого пузыря [8]. Снижение анатомической емкости мочевого пузыря менее 400 мл также свидетельствует о нарушении эластичности его стенки и косвенно подтверждает наличие фиброза. Диагноз СБМП представляет значительные трудности в связи с гетерогенностью симптоматики заболевания и множеством сопутствующих коморбидных состояний. Ряд исследователей справедливо считают, что анатомическая емкость мочевого пузыря, установленная при его гидробужировании под общей анестезией, во многом определяет клинические проявления СБМП и взаимосвязана как с урологическими, так и неурологическими симптомами заболевания. S.Walker и соавт. (2017 г.) проанализировали наличие клинической симптоматики у 110 пациенток с СБМП, перенесших гидробужирование мочевого пузыря под общей анестезией. Для оценки симптомов помимо детального изучения истории заболевания использованы являющиеся «золотым стандартом» международные опросники: индекс симптомов и качества жизни больных ИЦ - O’Leary-Sant Symptom and Problem Indexes (ICSI, ICPI) и шкала симптомов тазовой боли, безотлагательности и частоты мочеиспусканий - Pelvic Pain Urgency and Frequency Questionnaire (PUF) [9]. Средний возраст пациенток составил 45,8 года, а анатомическая емкость мочевого пузыря - 857 мл. Авторы выявили существенную обратную корреляцию между емкостью мочевого пузыря и баллами по трем основным шкалам оценки СБМП: ICPI (p=0,0014), ICSI (p=0,0022) и PUF (p=0,0009), а также частотой мочеиспусканий (p=0,0025). Пациентки с большей емкостью мочевого пузыря существенно чаще сообщали о депрессии (p=0,0059) и синдроме раздраженного кишечника (p=0,022). По мнению авторов данного исследования, низкая анатомическая емкость мочевого пузыря под общей анестезией существенно коррелирует с высоким баллом симптомов согласно трем валидизированным опросникам, так же как и с частотой мочеиспусканий, но не ассоциирована с депрессией или другими системными болевыми синдромами. Результаты свидетельствуют, что низкая емкость мочевого пузыря является маркером манифестации орган-центрического (мочепузырного) подтипа СБМП. В университетской урологической клинике ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова» Минздрава России с 2010 по 2014 г. были обследованы 110 пациенток с СБМП. Хроническая тазовая боль и учащенное, болезненное мочеиспускание являются ведущими симптомами СБМП. Согласно заполнявшемуся дневнику мочеиспусканий максимальное количество мочеиспусканий в сутки у обследуемых пациенток составило 65, а минимальное - 14 (в среднем 25,32±7,5), при этом их беспокоили мочеиспускания как в дневное, так и в ночное время суток практически в равном количестве (в среднем каждый час); рис. 1. Выраженность болевого синдрома у пациенток оценивали по 10-балльной визуальной аналоговой шкале (ВАШ) боли (рис. 2). Среднее значение уровня боли по ВАШ составляло 6,9±1,7 балла, при этом 4 и 13% пациенток отметили максимально возможный балл (9 и 10 соответственно). С помощью международных опросников ICSI, ICPI и PUF мы смогли в совокупности оценить выраженность симптомов дизурии и боли. Медиана индекса ICSI составила 14 баллов, максимальный показатель - 20, минимальный - 10 (рис. 3). Как видно из рис. 3, у 27% пациенток наблюдалась максимальная выраженность СБМП, согласно количеству набранных баллов по опроснику. Следует также отметить, что императивные позывы беспокоили 95% обследованных пациенток, при этом 50% из них испытывали их постоянно. Качество жизни пациенток было проанализировано с помощью индекса ICPI. Все пациентки набрали более 10 баллов, что характерно для больных с СБМП. Медиана по шкале ICPI составила 14 баллов, минимум - 10, максимум - 16. Как видно из рис. 4, 51% пациенток набрали максимальное количество баллов, у них клинические проявления заболевания приводят к резкому затруднению социальной адаптации. Шкала PUF помимо симптомов дизурии дополнительно касается качества жизни больных и их сексуальной активности на фоне заболевания. Согласно указанному опроснику, средний балл составил 22, минимальный - 15, максимальный - 38 (рис. 5). Важный аспект качества жизни пациенток, страдающих заболеваниями мочеполовых органов и/или нарушениями функции тазового дна, - сексуальная функция. Для оценки сексуальный функции пациенток был использован индекс женской сексуальной дисфункции (FSFI). Согласно этому опроснику 38% пациенток с СБМП были сексуально неактивны, из них 60% обследованных избегали половых контактов вследствие выраженности симптомов СБМП, главным образом по причине наличия диспареунии. Среди 62% сексуально активных больных 53% имели разной степени выраженности сексуальную дисфункцию. При проведении оценки состояния пациенток, страдающих СБМП, необходимо уделять пристальное внимание изучению их психологического статуса. Для оценки этого статуса использовалась госпитальная шкала тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale - HADS), распределение пациенток по этому показателю представлено на рис. 6. У 55% пациенток с СБМП помимо симптомов основного заболевания отмечаются тяжелые депрессивные и тревожные расстройства. Средний балл по шкале HADS составил 17,09 балла (доверительный интервал 16,15-18,03), медиана - 19,0 балла, минимум - 4,0, максимум - 21,0 балла. Всем пациенткам с лечебно-диагностической целью была выполнена цистоскопия под общей анестезией. Биопсия мочевого пузыря произведена у 36 (33%) для исключения других заболеваний мочевого пузыря и патоморфологической оценки степени воспалительного процесса и выраженности фиброза детрузора. При цистоскопической картине гуннеровских поражений во всех случаях в биоптатах выявлялась выраженная лимфогистиоцитарная инфильтрация, иногда с явлениями метаплазии эпителия и отека собственной пластинки слизистой оболочки, а фиброзно-склеротические изменения в большинстве случаев затрагивали все слои стенки мочевого пузыря. При наличии выраженных изменений слизистой оболочки мочевого пузыря, визуализации участков гуннеровского поражения у 60 (54%) пациенток проводилась их лазерная или электрокоагуляция. Цистоскопия под общей анестезией позволяет оценить также анатомическую емкость мочевого пузыря, что невозможно сделать при обычной цистоскопии в амбулаторных условиях. Анатомическая емкость мочевого пузыря у 65% пациенток составила 200-350 мл, а в 5% случаев было обнаружено ее снижение до 100 мл. Средняя емкость мочевого пузыря составила 297±90,2 мл (рис. 7). Следует отметить, что при длительно существующем «язвенном» цистите эффективный объем мочеиспусканий у пациенток был не более 10-20 мл, в то время как у этих же пациенток интраоперационно анатомическая емкость достигала 400 мл. Известно, что в норме у женщин анатомическая емкость мочевого пузыря равняется 800-1000 мл. Результаты проведенного исследования позволяют считать значительное снижение анатомической емкости мочевого пузыря вследствие прогрессирующего воспаления и фиброза в стенке мочевого пузыря существенным фактором, влияющим на клиническое течение СБМП, обусловливающим выраженность прежде всего орган-специфических симптомов заболевания. Ранее нами были опубликованы результаты патоморфологических исследований биоптатов мочевого пузыря у больных с СБМП [10, 11]. Патоморфологические изменения у больных c СБМП/ИЦ имеют прямую зависимость от степени выраженности изменений слизистой оболочки мочевого пузыря, выявленных при цистоскопии. Выявлена прямая корреляция показателей характера альтеративных изменений уротелия, степени выраженности воспалительной инфильтрации и выраженности боли, симптомов дизурии, в частности частоты мочеиспусканий и императивных позывов, качества жизни и состояния психического здоровья. Степень выраженности фиброза, наличие периневрита и мастоцитоза имеют прямую зависимость от продолжительности заболевания. Пока этиология СБМП остается до конца неизвестной, лечение его является во многом эмпирическим. В лечении СБМП решающим фактором успеха являются разработка и проведение многоплановой терапии. С учетом результатов патоморфологических исследований, свидетельствующих о преобладании явлений фиброзно-склеротического процесса в стенке мочевого пузыря у пациенток с СБМП, особенно в случаях наличия гуннеровских поражений, необходимость включения в комплексную терапию препаратов с противосклеротическим, антифиброзным действием не вызывает сомнений. Для лечения склеротического процесса в мочевом пузыре необходимо комплексное воздействие как на сформировавшуюся соединительную ткань, так и на иммуновоспалительный процесс, вызывающий ее формирование. Клиника урологии МГМСУ им. А.И.Евдокимова располагает опытом применения с этой целью отечественного комплексного лекарственного препарата Лонгидаза® (ООО «НПО Петровакс Фарм»), представляющего собой конъюгат гиалуронидазы с высокомолекулярным носителем поли-N-оксидом (активированным производным N-окиси полиэтиленпиперазина). Лонгидаза® - комплексное лекарственное средство, обладающее ферментативной (гиалуронидазной) активностью пролонгированного действия. Лонгидаза® обладает всем спектром фармакологических свойств, присущих лекарственным средствам с гиалуронидазной активностью. Однако терапевтический эффект препарата Лонгидаза®, как ферментного препарата, значительно выше благодаря пролонгированному действию, стабилизации фермента, повышению устойчивости к действию ингибиторов, наличию других фармакологических свойств, привнесенных в препарат носителем: хелатирующих, антирадикальных, иммуномодулирующих, противовоспалительных [12, 13]. Всемирная организация здравоохранения в 2015 г. присвоила препарату Лонгидаза® международное непатентованное наименование: препарат зарегистрирован под международным непатентованным наименованием бовгиалуронидаза азоксимер (bovhyaluronidase azoximer) [14]. В проведенное ранее исследование нами были включены 60 больных в возрасте от 18 до 50 лет с СБМП/ИЦ, которые были разделены случайным образом на 2 группы, сопоставимые по основным прогностическим признакам: опытная (30 человек) и контрольная (30 человек). Оценка эффективности лечения определяется в соответствии с положительной динамикой основных диагностических критериев (клинических и лабораторных), параметров иммунного статуса больных, а также эндоскопической картины и емкости мочевого пузыря. При этом отличия в исходах расценивались как влияние Лонгидазы. Лечение препаратом Лонгидаза® 3000 МЕ в основной группе больных продолжалось в течение 50 дней (1 инъекция внутримышечно в 2 мл 0,5% раствора Новокаина через 5 дней, 10 раз) на фоне базисной терапии. Пациенты контрольной группы получали только базисную терапию. На фоне проведения комплексной терапии с использованием препарата Лонгидаза® у 11 (36,7%) больных исчезли боли, интервал между мочеиспусканиями и его эффективный объем увеличились у 21 (70%) пациентки, при этом в 8 (26,7%) случаях прекратилась ноктурия. Терапевтический эффект оказался стойким и сохранился на протяжении 6 мес у 25 (83,3%) больных. Показатель максимального цистометрического объема в основной группе больных увеличился на 54,2±0,05 мл. Показатель детрузорного давления уменьшился до 14,41±0,03 см Н2О (см водного столба). Величина показателя эластичности детрузора увеличилась сразу после курса лечения (+4,71±0,007 мл/см Н2О), а через 6 мес составила 49,83±0,08 мл/см Н2О, что выше исходного на 5,42±0,08 мл/см Н2О. При применении препарата Лонгидаза® не отмечено местных и общих побочных, а также аллергических реакций. Результаты проведенного сравнительного исследования показали положительное влияние препарата Лонгидаза® за счет регресса иммуновоспалительного процесса и увеличения эластичности детрузора на такие показатели, как уровень боли, интервал между мочеиспусканиями и эффективный объем мочевого пузыря. Наличие двух лекарственных форм этого препарата (для внутримышечного введения и в виде ректальных свечей) дает широкие возможности для его применения в комплексном лечении пациентов данной группы [12].

About the authors

A. V Zaytsev

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: nauch.ot@mail.ru
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

O. A Tsybulya

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

M. V Kovylina

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

A. A Ibragimov

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

D. Yu Pushkar

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

References

Supplementary files