Modern approaches to the use of triple-combination treatment of arterial hypertension

Full Text

По данным Всемирной организации здравоохранения, артериальная гипертензия (АГ) является самым распространенным управляемым фактором сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности в большинстве стран мира [1]. В современном обществе наблюдается значительная распространенность АГ, составляя 30-45% среди взрослого населения по данным зарубежных исследований и около 40% по данным российских исследований. В российской популяции распространенность АГ среди мужчин несколько выше, в некоторых регионах она достигает 47%, тогда как среди женщин - около 40% [2]. Повышенное артериальное давление (АД) оказывает патологическое воздействие на сосуды и питаемые ими органы-мишени (мозг, сердце, почки, глаза) [3, 4]. Известно, что частота смерти от инсульта и ишемической болезни сердца линейно увеличивается начиная с уровня АД 115/75 мм рт. ст. На каждые 20/10 мм рт. ст. прироста АД от указанных цифр риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний увеличивается в 2 раза. Это обусловливает высокую социально-медицинскую значимость мероприятий, направленных на снижение АД у населения [1, 3, 4]. Во всех изданных за последние годы рекомендациях по диагностике и лечению АГ одной из ведущих задач при проведении гипотензивной терапии называется достижение целевых (оптимальных) значений АД. Именно степень снижения АД в настоящее время является абсолютно доказанным фактором в отношении предупреждения осложнений АГ со стороны сердечно-сосудистой системы [1, 2]. Однако проблемой в своевременной диагностике АГ является нередко встречающееся бессимптомное течение заболевания, особенно на ранних стадиях. Неслучайно АГ называют «безмолвным убийцей». Даже при очень высоких значениях АД самочувствие больного может оставаться хорошим. Такое субъективно спокойное течение АГ, с одной стороны, приводит к тому, что человек просто не знает о наличии у него серьезной патологии, и, с другой стороны, является причиной негативного отношения к врачебным рекомендациям [1, 3, 4]. Медикаментозное лечение пациента с АГ направлено на длительное и устойчивое снижение уровня АД. Это улучшает качество жизни больного и снижает риск сосудистых осложнений. Первостепенной задачей при проведении антигипертензивной терапии (АГТ) остается достижение целевых (оптимальных) значений АД. АГТ позволяет снизить риск развития тяжелой гипертонии на 90%, возникновение случаев сердечной недостаточности - на 53%, смерть от инсульта - на 40%, смерть от сердечно-сосудистых заболеваний и общую смертность - на 13% [1, 3]. В то же время хорошо известно, что у значительной части пациентов с АГ целевые значения АД не достигаются, несмотря на получаемое лечение. Выделяют несколько возможных причин недостаточной эффективности терапии. К ним относятся неправильный выбор препаратов, назначение монотерапии в тех случаях, где необходима комбинация, несоблюдение рекомендаций по изменению образа жизни. Но во многих случаях ведущую роль в неэффективности АГТ играют нежелание пациентов принимать одновременно несколько лекарственных препаратов и в связи с этим - плохая долгосрочная приверженность терапии [5]. Для лечения АГ рекомендованы пять основных классов антигипертензивных препаратов: ингибиторы ангиотен- зинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), антагонисты кальция (АК), b-адреноблокаторы (b-АБ) и диуретики, для которых способность предупреждать развитие сердечно-сосудистых осложнений доказана в многочисленных рандомизированных клинических исследованиях [1, 3, 4]. Комбинированная терапия АГ По данным большинства исследований (НОТ, UKPDS, ABCD, LIFE, ALLHAT, INVEST, STRATHE, ПОЛОНЕЗ, РОСА, КЛИП-АККОРД, ЭТАЛОН и др.), 2/3-3/4 больных АГ для достижения целевых значений АД нуждаются в проведении комбинированной терапии 2-3 и большим числом препаратов [1, 5, 6]. Первые фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов появились еще в начале 1960-х годов (резерпин + гидралазин + гидрохлоротиазид и др.). В последующие два десятилетия ведущее место заняли комбинации высоких доз диуретика с b-АБ или препаратами центрального действия. Появление новых классов препаратов вернуло интерес к монотерапии с дифференцированным выбором антигипертензивного препарата с использованием максимальных доз. Однако монотерапия нередко приводила к активации контррегуляторных механизмов, снижению эффективности и/или развитию нежелательных явлений. В связи с этим была признана необходимость комбинированной терапии у большинства пациентов с АГ [5-7]. По данным Национального регистра, представленным профессором И.Е.Чазовой на XIII Ежегодном Всероссийском съезде кардиологов, лишь 6% пациентов с АГ может быть назначена монотерапия на старте лечения АГ, остальным же 94% уже в самом начале лечения необходима комбинированная терапия. Появление в конце 1990-х годов новых фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов ознаменовало новый виток в эволюции данного подхода. В основном это были комбинации, содержащие диуретик в низких дозах (ИАПФ + диуретик), или комбинации, не содержащие диуретик (ИАПФ + АК; b-АБ + дигидропиридиновый АК). Целесообразность двойной комбинированной рациональной АГТ, особенно у пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений, была подтверждена в последних рекомендациях по лечению АГ. В готовых лекарственных формах сочетание препаратов и их компонентов обычно хорошо сбалансировано. Основное действие одного из компонентов зачастую может нивелировать нежелательные эффекты другого компонента [6, 7]. Однако в настоящее время доказано, что во многих случаях пациентам необходимы трехкомпонентные схемы АГТ. К числу рациональных комбинаций трех лекарственных средств при АГ относят следующие: • ИАПФ + АК + диуретик; • БРА + АК + диуретик; • ИАПФ + дигидропиридиновый АК + b-АБ; • БРА + дигидропиридиновый АК + b-АБ; • ИАПФ + диуретик + b-АБ; • БРА+ диуретик + b-АБ; • дигидропиридиновый АК + диуретик + b-АБ. Рекомендации по трехкомпонентной терапии обусловили появление в последние годы новых препаратов, содержащих три антигипертензивных компонента. Это значительно расширило ресурсный потенциал для эффективного медикаментозного лечения пациентов с АГ и позволяет достигать целевых значений АД [8-10]. В новых современных комбинированных антигипертензивных препаратах из мочегонных средств часто присутствует не гидрохлоротиазид, а тиазидоподобный диуретик индапамид. Препараты, содержащие индапамид, могут иметь дополнительные преимущества, так как данный компонент обладает более выраженными органопротек- тивными свойствами по сравнению с гидрохлоротиази- дом, входящим в состав других комбинированных форм. Индапамид уменьшает степень гипертрофии левого желудочка, степень микроальбуминурии, жесткость сосудов, улучшает эндотелиальную функцию и соотношение толщины сосудистой стенки к его просвету [9-12]. Применение фиксированных комбинаций антигипертензивных средств улучшает контроль АГ без увеличения числа побочных эффектов терапии, повышает приверженность лечению пациентов, снижает экономические затраты и может внести важный вклад в усилия по борьбе с глобальной сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью. При этом фиксированные комбинации созданы для длительного постоянного лечения пациентов с АГ и не предназначены для купирования неотложных состояний [6, 7, 10, 13]. Современная трехкомпонентная фиксированная комбинация Трехкомпонентные препараты для лечения АГ только начинают завоевывать фармацевтический рынок. Они пока менее распространены, чем двухкомпонентные, однако частота их применения возрастает. В этой связи представляет интерес новый комбинированный препарат Три- пликсам, выпускаемый компанией «Лаборатории Сервье», Франция. Трипликсам представляет собой комбинацию амлодипина, индапамида и периндоприла аргинина и имеет 4 варианта с разным сочетанием дозировок соответственно: 5/1,25/5; 5/1,25/10; 10/2,5/5; 10/2,5/10 мг. Каждый из компонентов препарата хорошо изучен в крупномасштабных рандомизированных плацебо-контро- лируемых исследованиях, и имеется большой опыт их использования в клинической практике. В крупных рандомизированных клинических исследованиях доказана способность данных действующих веществ влиять как на состояние органов-мишеней, так и на показатели прогноза в отношении сердечно-сосудистых осложнений у разных категорий больных АГ. Показали свою эффективность и двойные, в том числе и фиксированные, комбинации периндоприла аргинина с индапамидом и периндоприла аргинина с амлодипином. Обе комбинации известны своей выраженной антигипертензивной эффективностью и органопротекцией. Так, для комбинации периндоприла аргинина и индапамида в исследовании PROGRESS отмечено снижение риска повторных инсультов на 43%, сердечно-сосудистых осложнений - на 35%, госпитализаций по поводу декомпенсации сердечной недостаточности - на 34% [14]. Периндоприла аргинин, индапамид и амлодипин обладают длительным эффектом, что дает возможность назначения комбинированного препарата Трипликсам 1 раз в сутки. Пролонгированность эффекта также обеспечивает некоторый «запас» антигипертензивного действия в том случае, если пациент забыл принять очередную таблетку строго через 24 ч. Это особенно важно для больных с нарушением когнитивных функций. Важно и то, что прием всего 1 таблетки нужной дозировки в сутки значительно улучшает приверженность пациентов терапии и тем самым повышает эффективность медикаментозного лечения АГ. Комбинация амлодипина, индапамида и периндоприла аргинина также оправдана с фармакодинамической точки зрения. Действующие вещества, относящиеся к разным классам антигипертензивных средств, влияют на различные звенья патогенеза АГ. Эффект от одновременного применения данных трех препаратов больше суммы эффектов каждого препарата, примененного по отдельности в той же дозе, т.е. проявляется эффект потенцирования [15]. Важно и то, что препараты взаимно нивелируют нежелательные эффекты каждого компонента. Метаанализ 25 рандомизированных контролируемых исследований, включавший 17 206 пациентов с эссенциальной АГ, показал, что добавление БРА к терапии АК на 38% снижает риск развития периферических отеков, а также на 62% уменьшает риск отказа от лечения из-за развития отеков. При этом комбинация АК с ИАПФ еще более эффективна в плане предупреждения побочных эффектов, так как статистически достоверно эффективнее на 61% снижала риск развития отеков, чем комбинация дигидропиридинового АК с БРА [16]. Современные исследования В недавних исследованиях показаны эффективность и преимущества фиксированной комбинации амлодипина, индапамида и периндоприла. Исследование PIANIST показало, что через 4 мес приема комбинации препаратов произошло снижение среднего офисного АД на 28 мм рт. ст., что позволило достичь цифр 132/80 мм рт. ст. При этом на фоне тройной терапии у пациентов с АГ легкой степени снижение среднего АД составило 18 мм рт. ст., а у больных АГ тяжелой степени - 45 мм рт. ст. Переход на тройную терапию позволил через 4 мес достичь целевых уровней АД у 72% пациентов. При этом эффективность лечения не зависела от предшествующей АГТ. При анализе данных в зависимости от предшествующей терапии оказалось, что целевые уровни АД были достигнуты у 91% пациентов, ранее получавших комбинацию ИАПФ и гидрохлоротиазида, и 81% больных, ранее получавших комбинацию БРА и гидрохлоротиазида. У пациентов с АГ 3-й степени снижение среднего 24-часового АД на фоне применения комбинации периндоприла, индапамида и ам- лодипина достигло 30,0/13,2 мм рт. ст. Наиболее частыми нежелательными эффектами были: отек лодыжек (0,2%), артериальная гипотензия (0,1%), кашель (0,08%) и головокружение (0,08%) [17]. В исследовании PAINT изучалась эффективность комбинации периндоприла, индапамида и амлодипина в форме с замедленным высвобождением у пациентов с АГ, не достигших контроля АД на фоне предшествующей АГТ. Через 4 мес лечения среднее офисное АД снизилось на 26,7/12,9 мм рт. ст. Среднее 24-часовое систолическое АД снизилось с 138,7 до 125,5 мм рт. ст., а среднее 24-часовое диастолическое АД - с 77,5 до 70,4 мм рт. ст. (р<0,0001 в обоих случаях). Пациенты отмечали хорошую переносимость препарата, среди нежелательных явлений в 0,6% отмечались отеки лодыжек и менее чем в 0,1% случаев - головная боль и приливы [9]. Исследование ТРИУМФ, включавшее 1213 пациентов, не достигших на предшествующей терапии целевых цифр АД, также оценивало эффективность терапии тройной фиксированной комбинацией периндоприла аргинина, индапа- мида и амлодипина [18]. Среди больных, вошедших в исследование, 50% принимали 2 препарата в свободной или фиксированной комбинации, при этом 1/2 из них использовали комбинацию ИАПФ + диуретик или ИАПФ + амло- дипин. Через 2 мес терапии тройной фиксированной комбинацией 94% пациентов достигли целевого уровня АД. При этом эффективное достижение целевого уровня АД происходило не только при переходе с двойной на тройную комбинацию, но и при переходе со свободной комбинации препаратов на фиксированную (систолическое АД снизилось на 32,8 мм рт. ст., диастолическое АД - на 13,8 мм рт. ст.) [18]. Заключение Таким образом, применение тройной фиксированной комбинации периндоприла, амлодипина и индапамида (Трипликсам) у большинства пациентов значительно упрощает достижение целевого АД. При этом важными характеристиками новой фиксированной комбинации являются одновременная защита органов-мишеней и минимизации возможных нежелательных явлений.

About the authors

O. A Mubarakshina

Voronezh State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: mubarakshina@mail.ru
394036, Russian Federation, Voronezh, ul. Studencheskaia, d. 10

M. N Somova

Voronezh State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: somova_marina@inbox.ru
394036, Russian Federation, Voronezh, ul. Studencheskaia, d. 10

References

Supplementary files