Optimizing therapy of Helicobacter pylori infection in the light of the recommendations of the Maastricht

Full Text

Ежедневная практика врача изобилует пациентами, нуждающимися в проведении антихеликобактерной терапии (АХТ). Определенные трудности могут представлять больные с неоднократными неуспешными попытками проведения АХТ в анамнезе. В этой группе пациентов особенно важен анализ комплаентности самого пациента, а также адекватности назначавшихся ранее эрадикационных схем. К известным на сегодняшний день факторам, снижающим эффективность эрадикационной терапии (ЭТ), относятся избыточная масса тела, сахарный диабет, курение, повторные курсы антибиотикотерапии в анамнезе в течение последнего года. Как правило, пациенты стараются скрыть нерегулярность приема препаратов, назначавшихся в схемах ЭТ. При повторных попытках назначения ЭТ важным является доверительное отношение пациентов. В этой связи врач не обвиняет больного в забывчивости, а проводит разъяснительную беседу о том, что хеликобактер является достаточно устойчивым микроорганизмом, в силу чего в ЭТ-схемах применяется комбинация нескольких антибактериальных схем. Предложенные стандартные схемы - результат масштабных мультицентровых исследований, отвечающих требованиям доказательной медицины, в результате отбираются наиболее эффективные схемы, которые ложатся в основу как международных, так и национальных рекомендаций. Подобные разъяснительные беседы значительно повышают комплаентность пациентов, которые понимают недопустимость нерегулярного приема препаратов либо самостоятельного изменения предложенной схемы терапии. Лечащему врачу необходимо убедиться в достигнутом взаимопонимании и настроенности больного на проводимое лечение [1, 2]. С инфекцией Helicobacter pylori ассоциирован широкий круг заболеваний: функциональная диспепсия, хронический гастрит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, аденокарциномы желудка [1-3]. Помимо этого выявление и своевременное лечение инфекции H. pylori показаны пациентам, у которых планируется длительный прием ингибиторов протонной помпы - ИПП (гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, синдром Золлингера-Эллисона). Отдельную группу составляют пациенты, получающие длительную терапию нестероидными противовоспалительными препаратами и антиагрегантами, нуждающиеся в назначении длительной поддерживающей терапии ИПП [1-4]. Для диагностики хеликобактерной инфекции разработаны как прямые (инвазивные), так и косвенные (неинвазивные) методы, каждый из которых обладает своими преимуществами и недостатками. Однако в данной статье мы хотели бы акцентировать внимание на принципах лечения ввиду нарастания в ряде регионов резистентных штаммов H. pylori к некоторым компонентам АХТ [5]. Прежде чем перейти к обсуждению разных схем лечения, стоит отметить, что в основу терапии и профилактики заболеваний положен принцип эрадикации H. pylori, собственно, поэтому схемы лечения получили название ЭТ. Успешная ЭТ подразумевает уничтожение как кокковых, так и вегетативных форм в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки [6, 7]. В арсенале современного врача имеют место несколько разных по составу и продолжительности курса схем (ЭТ), однако во всех модификациях присутствуют антибактериальные средства и ИПП. Как уже было сказано, за последние несколько лет участились случаи резистентных штаммов H. pylori к некоторым видам антибиотиков, используемым в классических схемах ЭТ [8]. Главным образом отмечается снижение чувствительности бактерий к метронидозолу и кларитромицину, в некоторых случаях к обоим препаратам одновременно. Соответственно, при резистентности H. pylori к кларитромицину теряет свою эффективность тройная и последовательная схемы ЭТ, однако при уровне резистентности менее 15% тройная терапия может рассматриваться в качестве терапии 1-й линии. В иных случаях целесообразно применение классической квадротерапии или квадротерапии без препаратов висмута («одновременная» терапия) [3]. При снижении чувствительности к метронидозолу неэффективна последовательная схема. Показатели химической активации и время наступления эффекта [29] Показатель Рабепразол Омепразол Лансопразол Пантопразол pKa (пиридинового кольца) 4,9 4,1 4,0 4,0 Время, необходимое для 50% блокады H+/K+-АТФазы, с 90 400 400 1100 В случае резистентности к обоим антибиотикам нецелесообразен выбор последовательной, гибридной схем и квадротерапии без препаратов висмута, но показано назначение классической квадротерапии [3]. Согласно этим данным последние консенсусные рекомендации предлагают основывать выбор той или иной схемы ЭТ в зависимости от уровня резистентности микроорганизма в каждом конкретном регионе [2, 3, 9]. Если после проведения курса схем 1-й линии не была достигнута клинико-эндоскопическая ремиссия, следует переходить к терапии 2-й линии. Выбор клинициста должен происходить по следующему алгоритму: при отсутствии эффективности классической тройной терапии следует перейти к классической квадротерапии с препаратами висмута или тройной/квадротерапии с включением фторхинолонов. В случае неэффективности классической квадротерапии с препаратами висмута стоит прибегнуть к фторхинолонсодержащей тройной/квадротерапии. При неэффективности квадротерапии без препаратов висмута («одновременная» терапия) можно эмпирически рассматривать квадротерапию с препаратами висмута или фторхинолонсодержащую тройную/квадротерапию как схемы 2-й линии [3]. Исходя из указанных данных, можно сделать вывод, что на сегодняшний день краеугольным камнем является разработка новой оптимальной схемы лечения. Под оптимальной мы понимаем как эффективную, так и безопасную лечебную тактику по эрадикации H. pylori. Известны разные разработки по решению этой проблемы. Ряд исследователей предлагают увеличить длительность курса ЭТ с целью повышения эффективности терапии [10]. Однако если в 2005 г. в консенсусе Маастрихт III отмечена целесообразность пролонгации курса с 7 до 10-14 дней в связи с повышением эффективности на 9-12%, то на сегодняшний момент данное заключение устарело, так как эффективность терапии отмечена лишь в 3-5%. Не стоит также забывать, что с увеличением курса ЭТ повышается риск развития побочных явлений и увеличивается стоимость курса лечения, что в совокупности негативно отражается на приверженности пациента терапии [11, 12]. С другой стороны, в положении консенсуса Маастрихт V (2015 г.) отмечено, что увеличение длительности ЭТ, как классической тройной, так и квадротерапии, возможно в том случае, если нет данных о достаточной эффективности более коротких курсов лечения [3, 9]. Еще одним предложением по оптимизации схем ЭТ является увеличение доз ИПП, что имеет серьезные основания, так как в основном H. pylori находится в нерепликативном состоянии, когда уровень рН в желудке низкий (3-6 ед.). И лишь при повышении уровня рН в желудке более 6 ед. бактерия переходит в репликативное состояние и, соответственно, становится чувствительной к амоксициллину и кларитромицину [13]. Подтверждение позитивного влияния удвоения доз ИПП представлено в метаанализе, где продемонстрировано повышение эффективности эрадикации H. pylori на 8% [14, 15]. В метаанализе, включившем 35 исследований, было продемонстрировано преимущество использования эзомепразола и рабепразола перед ИПП I поколения в схемах ЭТ на 4,7 и 4,1% соответственно (отношение шансов 1,32, 95% доверительный интервал 1,01-1,73; отношение шансов 1,21, 95% доверительный интервал 1,02-1,42 соответственно), что связано с их более выраженным антисекреторным эффектом [16]. Помимо этого, повышение эффективности объясняется минимальной зависимостью данных ИПП от активности CYP2C19 [17, 18]. Как известно, скорость метаболизма ИПП определяется полиморфизмом гена, кодирующего изоформу CYP2C19, в силу чего у тех пациентов, которые обладают фенотипом «быстрых» метаболизаторов, процессы метаболизма ИПП протекают быстрее, в связи с этим эффективность терапии снижается и, напротив, у пациентов с фенотипом «промежуточных» и «медленных» метаболизаторов эффективность антисекреторной терапии выше [18]. Данные теоретические выкладки наглядно были продемонстрированы в метаанализе S.Padol [19], где у пациентов с фенотипами «быстрых» метаболизаторов была отмечена более низкая эффективность ЭТ (70,9%) по сравнению с «медленными» (88,9%) и «промежуточными» (82,7%) метаболизаторами. Согласно результатам ряда метаанализов наличие полиморфизма CYP2C19 оказывает выраженное влияние на частоту успешной эрадикации при использовании тройной терапии с омепразолом, лансопразолом и пантопразолом, но не для схем с рабепразолом (Рабелок), в чем выражается его явное преимущество как более мощного препарата в плане антисекреторного эффекта [16, 20]. Эти данные свидетельствуют о наименьшем влиянии полиморфизма CYP2C19 на метаболизм рабепразола (Рабелок) при включении его в схемы 1 и 2-й линии ЭТ. О более выраженном кислотосупрессивном действии рабепразола говорят результаты метаанализа J.Kirchheiner и соавт., включившего в себя 57 сравнительных исследований, основанных на изучении среднего интрагастрального рН при использовании различных ИПП. Так, относительная эффективность четырех ИПП по сравнению с омепразолом составила 0,23; 0,90; 1,60; 1,82 для пантопразола, лансопразола, эзомепразола и рабепразола соответственно [21]. При выборе ИПП немаловажен вопрос скорости действия препарата. При рассмотрении различий интенсивности основного фармакодинамического эффекта различных ИПП уделяют внимание значениям рКа их пиридиновых колец (см. таблицу). рКа - константа диссоциации, в данном случае определяется значениями рН, при которых протонируется 1/2 молекул препарата. Чем выше значение pKa, тем быстрее препарат накапливается в секреторных канальцах париетальных клеток и быстрее активируется. Как видно из таблицы, рабепразол имеет наибольшую pKa и начинает действовать быстрее [29]. Отдельно стоит обсудить вопрос о лечении H. pylori-ассоциированной формы язвенной болезни, осложненной кровотечением, и роли эффективных ИПП в этом аспекте. Как показывает мировая практика, успех терапии язвенных кровотечений заключается в сочетании эндоскопического гемостаза с адекватной медикаментозной терапией с использованием ИПП [22-24]. В настоящее время общеизвестно, что применение высоких доз ИПП после эндоскопического гемостаза уменьшает риск повторных кровотечений и улучшает клиническое течение у пациентов с язвенной болезнью [22, 23]. Адъювантное использование высоких доз ИПП при эндоскопической остановке кровотечений было одобрено и рекомендовано несколькими консенсусами и подтверждено рядом метаанализов, в которых показано достоверное снижение риска рецидива кровотечения и смертности от желудочно-кишечных кровотечений при использовании ИПП [25-28]. Действительно, для остановки кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта важным условием является уровень внутрижелудочного рН≥6, так как только при таком уровне происходит агрегация тромбоцитов и уменьшается риск рецидива кровотечения [22, 23]. В этом контексте использование парентеральной формы рабепразола (Рабелок) является эффективной лечебной тактикой, так как данный препарат обладает предсказуемой эффективностью, не зависящей от полиморфизма CYP2C19. Кроме того, в рамках оптимальной терапии язвенных кровотечений желательно не только достижение pH≥6, но и поддержание его на постоянном уровне в течение длительного периода времени, что может быть обеспечено только при непрерывном введении ИПП (внутривенном, дозированно через инфузомат) [28]. Эффективность лечения парентеральной формой рабепразола при язвенных кровотечениях с высоким риском рецидива после эндоскопического гемостаза была показана в исследовании на пациентах с острыми язвенными гастродуоденальными кровотечениями. У большей части больных (80%) проводился профилактический эндогомеостаз. В течение 3 сут до момента исчезновения высокого риска кровотечения вводили Рабелок по 20 мг каждые 6 ч болюсно, внутривенно. Затем в течение 10 дней однократно в дозе 20 мг внутривенно. Только 4 пациентам потребовались дополнительный эндогемостаз и продолженный курс парентерального введения препарата Рабелок по 20 мг каждые 6 ч еще в течение 3 сут. У всех обследованных удалось избежать рецидива кровотечения. У 81% больных были ликвидированы эндоскопические признаки высокого риска кровотечения уже к 4-м суткам. За 2-недельный срок лечения было достигнуто уменьшение размеров язвы желудка на 54%, язвы двенадцатиперстной кишки на 47%, в 24% случаев отмечено полное рубцевание язвенных дефектов [30]. Возвращаясь к вопросам ЭТ, стоит отметить, что в связи с невозможностью на данном этапе внедрения в рутинную практику генетического тестирования всех пациентов перед началом ЭТ, у больных, не ответивших на ранее использованные схемы ЭТ, целесообразно проведение суточной внутрижелудочной рН-метрии на фоне приема предполагаемого для включения в схему ЭТ ИПП. Эти соображения обусловлены данными о большем распространении «быстрых» метаболизаторов в коренной популяции европейских стран [1, 7, 29-31]. В заключение хочется отметить, что достижение успеха ЭТ зависит от целого ряда факторов: комплаентности пациента, информированности врача о современных схемах ЭТ, включенных как в международные, так и национальные рекомендации. В большой степени на выбор схемы ЭТ оказывают влияние региональные данные о резистентности к антибактериальным препаратам, входящим в нее. Согласно последним данным чрезвычайно важную роль в успешности ЭТ играет назначаемый ИПП. В этой связи целесообразно в рамках ЭТ применять ИПП с предсказуемым антисекреторным действием, позволяющим повысить эффективность антихеликобактерного лечения.

About the authors

T. A Baeva

Main Clinical Hospital of Ministry of Internal Affairs of the Russian Federation

123060, Russian Federation, Moscow, ul. Narodnogo Opolcheniia, d. 35

E. V Partsvania-Vinogradova

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: katrin3108@mail.ru
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

E. I Kuznetsova

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

N. L Golovkina

Main Clinical Hospital of Ministry of Internal Affairs of the Russian Federation

123060, Russian Federation, Moscow, ul. Narodnogo Opolcheniia, d. 35

Yu. S Gulenchenko

Main Clinical Hospital of Ministry of Internal Affairs of the Russian Federation

123060, Russian Federation, Moscow, ul. Narodnogo Opolcheniia, d. 35

References

Supplementary files