Nonsteroidal anti-inflammatory drugs during the provision of primary health care through the prism drug safety and comorbidity: in focus aceclofenac

Full Text

Мы живем в век безопасной хирургии и все более опасной лекарственной терапии. Академик Б.Е.Вотчал К важным составляющим рациональной фармакотерапии в настоящее время относятся лекарственная безопасность и наличие у пациента сопутствующей (коморбидной) патологии [1, 2]. Лекарственная безопасность является одним из приоритетных направлений современной медицины и фармации. Разработка программ по мониторингу безопасности лекарственных средств и активный сбор информации о побочных реакциях лекарственных препаратов были стимулированы талидомидовой трагедией в 1960-х годах. Однако начало XXI в. ознаменовалось двумя крупными «провалами» лекарственных препаратов - церивастатина и рофекоксиба. И это далеко не единственные негативные примеры XXI в. [3, 4]. Большая группа проблем современной медицины непосредственно обусловлена действием лекарственных препаратов: лекарственные поражения печени, нарушения кишечного микробиоценоза, гастропатия и энтеропатия, обусловленные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Сопутствующая (коморбидная) патология выявляется благодаря совершенствованию диагностических возможностей и в настоящее время присутствует в большинстве клинических случаев. Эта проблема в первые десятилетия XXI в. активно изучается в различных аспектах у разных категорий пациентов [5-7]. Выделяется целый ряд факторов, способствующих развитию коморбидности: генетические, сосудистые (атеросклероз), инфекционные (хроническая инфекция), инволютивные изменения, ятрогенные, социальные, экологические. К основным причинам коморбидности относятся: анатомическая близость пораженных болезнью органов, единый патогенетический механизм нескольких болезней, временная причинно-следственная связь между болезнями, одна болезнь как осложнение другой, а также болезнь как осложнение лекарственной терапии другой болезни [7]. Лекарственная терапия всегда сопряжена с риском причинения вреда здоровью пациента самим лекарством, призванным противостоять заболеваниям. Прием пациентами различных лекарственных препаратов на сегодняшний день можно рассматривать в качестве возможных этиологических и провоцирующих факторов (триггеров) развития целого ряда заболеваний разных органов и систем [3, 7]. Актуальные аспекты лекарственной безопасности и коморбидности тесно переплетаются при использовании НПВП, относящихся к числу наиболее распространенных лекарственных препаратов. Ежедневно в мире свыше 30 млн человек употребляют НПВП, в течение 1 года число принимающих НПВП составляет более 300 млн человек, при этом лишь 1/3 из них принимают НПВП по назначению врача. В конце ХХ в. и начале века нынешнего отмечается тенденция увеличения потребления НПВП в 2-3 раза каждые 10 лет [8, 9]. В значительной мере широкому распространению приема НПВП способствует увеличение доли лиц пожилого и старческого возраста в большинстве стран мира и, соответственно, распространенности заболеваний опорно-двигательного аппарата с увеличением возраста пациентов [9, 10]. К основным терапевтическим эффектам НПВП относятся: противовоспалительный, обезболивающий, жаропонижающий. Показаниями к назначению НПВП являются боль, лихорадка, воспалительные процессы различной природы, склонность к развитию тромбозов (ацетилсалициловая кислота - АСК) [9]. НПВП активно используются в клинической практике и повседневной жизни при широком круге заболеваний и патологических состояний и входят в арсенал врачей разных специальностей. Однако наряду с высокой фармакотерапевтической эффективностью по основным показаниям с приемом НПВП ассоциируется целый спектр различных, иногда фатальных осложнений. Так, на долю НПВП приходится каждый 4-5-й зарегистрированный случай лекарственной болезни (побочного действия лекарственных препаратов). От осложнений, обусловленных приемом НПВП, ежегодно в Великобритании умирают до 2 тыс. пациентов, в США с употреблением НПВП связано 16,5 тыс. случаев смерти в год и 107 тыс. госпитализаций [10-13]. Неблагоприятные побочные эффекты характерны практически для всех представителей группы НПВП (с разной частотой) независимо от их химического строения, лекарственной формы и способа введения. Эта проблема актуальна не только в медицинском, но и в социально-экономическом аспекте, значимо увеличивая количество госпитализаций и летальных исходов, о чем свидетельствуют данные многочисленных эпидемиологических исследований [14-16]. Факторы риска осложнений, связанных с приемом НПВП [15] Градация риска НПВП-гастропатия Кардиоваскулярные осложнения Умеренный • Пожилой возраст без дополнительных факторов риска • Язвенный анамнез (редкие рецидивы язв) • Прием глюкокортикоидов • Курение и прием алкоголя • Инфицированность H. pylori • Компенсированнае лечением АГ и СН • Наличие традиционных кардиоваскулярных факторов риска при отсутствии ИБС Высокий • Язвенный анамнез • Прием препаратов, влияющих на свертываемость крови (например, АСК) • Некомпенсированные АГ и СН, неосложненная ИБС Максимальный • Осложненные язвы (кровотечение, перфорация) • Часто рецидивирующие язвы (особенно НПВП-индуцированные) • Комбинация 2 факторов риска и более • ИБС + перенесенный инфаркт миокарда, операции на сердце (АКШ, эндоваскулярное стентирование и др.), ишемический инсульт Примечание. АГ - артериальная гипертензия, ИБС - ишемическая болезнь сердца, АКШ - аортокоронарное шунтирование. Побочные эффекты НПВП являются класс-специфическими, характерными для всех представителей этой группы лекарственных препаратов и определяются их основным фармакологическим действием - блокадой фермента циклооксигеназы (ЦОГ). Анальгетическое и противовоспалительное действие НПВП обусловлено подавлением функции «индуцируемой» формы данного фермента - ЦОГ-2, который отвечает за гиперпродукцию простагландинов - важнейших медиаторов боли и воспаления в зоне патологического процесса. Факторы риска осложнений, связанных с приемом НПВП, представлены в таблице. В междисциплинарном консенсусе отечественных экспертов (2017 г.) в основных положениях, касающихся неблагоприятных явлений (НЯ), связанных с приемом НПВП, отмечается: 1) все НПВП могут вызывать НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): диспепсию (боль и дискомфорт в эпигастральной области), язвы, кровотечения и перфорацию верхних и нижних отделов ЖКТ, железодефицитную анемию, в том числе вследствие поражения тонкой кишки (НПВП-энтеропатия), обострение и осложнения воспалительных заболеваний кишечника; 2) все НПВП могут вызывать НЯ со стороны сердечно-сосудистой системы - ССС (дестабилизацию артериального давления - АД и сердечной недостаточности - СН), повышать риск сердечно-сосудистых катастроф (инфаркт миокарда, ишемический инсульт) и сердечно-сосудистой смертности; 3) все НПВП могут оказывать негативное влияние на функцию почек и печени (особенно при наличии заболеваний последних), а в ряде случаев - вызывать серьезные нефро- и гепатотоксические реакции; 4) НПВП могут повышать риск кровотечения при хирургических вмешательствах и травматичных медицинских манипуляциях; 5) НПВП могут вызывать гематологические осложнения, кожные аллергические реакции и бронхоспазм [16]. Неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (индометацин, диклофенак, кеторолак и др.), оказывая противовоспалительный и обезболивающий эффекты, обладают рядом нежелательных побочных реакций со стороны ЖКТ, для обозначения которых в 1986 г. был предложен термин «НПВП-гастропатия» (NSAID-gastropathy) для дифференциации специфического поражения слизистой оболочки желудка, возникающего при длительном употреблении НПВП, от классической язвенной болезни [17-19]. Данным термином принято обозначать специфическую патологию верхних отделов ЖКТ, которая возникает в результате системного негативного воздействия НПВП и проявляет себя не только диспепсией и эпигастральной болью, но и развитием эрозий слизистой оболочки, язвами и «гастроинтестинальными катастрофами» (кровотечениями и перфорацией). В отличие от классической язвенной болезни НПВП-гастропатия чаще поражает не двенадцатиперстную кишку (ДПК), а верхний отдел ЖКТ и обычно развивается у пожилых, а не у молодых больных [17, 20]. Гастротоксичность может иметь место при любом пути введения НПВП, поскольку лишь отчасти связана с локальным повреждающим влиянием НПВП на слизистую и в основном обусловлена ингибированием ЦОГ-1 в результате системного действия препаратов [21, 22]. При этом НПВП-гастропатия сопряжена с диагностическими сложностями cубъективного генеза, поскольку врачи в практике часто упускают связь поражения желудка или желудочно-кишечного кровотечения (ЖКК) с приемом НПВП [21, 23]. При длительном (более 6 нед) использовании НПВП гастро- и дуоденопатии формируются у 70% пациентов [24]. Симптомы НПВП-ассоциированной диспепсии развиваются примерно у 30-40% пациентов, длительно принимающих НПВП. Из них у 1/2 при эндоскопическом исследовании обнаруживаются эрозии и геморрагии, а у каждого 5-4-го - язвы. К ведущим симптомам НПВП-гастропатии относятся: эпигастральная боль, ощущение дискомфорта в эпигастрии, изжога, потеря аппетита, тошнота, дискомфорт в животе, диарея [8, 25, 26]. Вместе с тем часто клиническая картина при НПВП-гастропатиях характеризуется отсутствием корреляции между клинической симптоматикой и выраженностью эндоскопических изменений. Нередко при наличии множественных эрозий и язв желудка и луковицы ДПК НПВП-гастропатии протекают бессимптомно, что повышает риск развития таких серьезных осложнений, как кровотечение и перфорация, которые нередко могут приводить к летальному исходу. Напротив, у пациентов с выраженной клинической симптоматикой при эндоскопическом исследовании выявляются минимальные изменения слизистой оболочки. В реальной клинической практике приходится сталкиваться не только с поражением верхних отделов ЖКТ, но и с энтеропатией. По данным аутопсий поражение слизистой кишечника отмечается у 8,6% больных, принимавших НПВП, против 0,6% больных, не принимавших НПВП [27, 28]. Ведущими факторами риска повреждения ЖКТ при назначении НПВП являются: 1) женский пол; 2) возраст старше 65 лет; язвенная болезнь (пептическая язва) и ее осложнения в анамнезе; 3) высокие дозы НПВП; 4) одновременный прием нескольких НПВП или НПВП с АСК или другим антиагрегантом; 5) наличие заболевания, требующего длительного приема НПВП; 6) сопутствующая терапия глюкокортикостероидными гормонами, иммунодепрессантами, антикоагулянтами; 7) наличие Helicobacter pylori; 8) семейный язвенный анамнез [29, 30]. Рекомендации ACG (American College of Gastroenterology) к факторам риска дополнительно относят: начальный период приема НПВП (первые 1-2 нед); прием препаратов натощак (до еды); употребление алкоголя, курение, сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания [31]. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 являются менее токсичными по сравнению с неселективными ингибиторами ЦОГ-1 и ЦОГ-2 и сочетают в себе быстрый обезболивающий и мощный противовоспалительный эффекты [32]. Однако кардиологический профиль безопасности селективных ингибиторов ЦОГ-2 оказался далеко не безупречен, что наглядно продемонстрировал рофекоксиб [33, 34]. Установлено, что НПВП повышают агрегацию тромбоцитов, увеличивают задержку натрия и воды, что повышает АД и потенцирует СН, причем селективные ингибиторы ЦОГ-2 оказывают эти эффекты в большей степени, чем неселективные НПВП [35, 36]. Негативные эффекты селективных ингибиторов ЦОГ-2 НПВП на агрегацию тромбоцитов устраняются сочетанием с малыми дозами АСК (однако такая комбинация требует дополнительного назначения ингибиторов протонной помпы) или клопидогрела. В междисциплинарном консенсусе отечественных экспертов (2017 г.) в основных положениях, касающихся НЯ, которые связаны с приемом НПВП, отмечено, что риск развития НЯ со стороны ЖКТ и ССС существенно различается при использовании разных НПВП [16]. В этой связи выбор оптимального препарата из группы НПВП с позиций эффективности, лекарственной безопасности и коморбидности относится к одним из наиболее обсуждаемых в реальной клинической практике, в том числе и на этапе оказания пациенту первичной медико-санитарной помощи (ПМСП). ПМСП является основой системы оказания медицинской помощи и осуществляется в амбулаторных условиях и условиях дневного стационара. ПМСП оказывается врачами первого контакта: терапевтами, участковыми терапевтами, педиатрами, участковыми педиатрами и врачами общей практики (семейными врачами). Одним из основных направлений реформирования ПМСП является переход к организации ПМСП по принципу семейного врача (врача общей практики). Это предполагает значительное расширение функций, выполняемых врачом первого контакта. Основным действующим лицом ПМСП становится врач общей практики (семейный врач), оказывающий населению многопрофильную амбулаторную медицинскую помощь. Объем лечебно-диагностических манипуляций, которые обязан выполнять врач общей практики, очень разнообразен и позволяет расширить медицинскую помощь при неврологической и хирургической патологиях, эндокринных заболеваниях, болезнях ЛОР-органов, патологии глаз, урологических и кожных болезнях, что приводит к изменению структуры амбулаторного приема, оптимизирует использование консультаций узких специалистов. Опыт работы врачей общей практики показывает, что они берут на себя более 1/3 посещений к врачам-специалистам, соответственно, уменьшая число направлений на консультации и повышая удовлетворенность пациентов в отдельных видах специализированной помощи. Одним из самых распространенных симптомов в современной клинической практике и одной из наиболее частых причин, по которой люди обращаются за медицинской помощью, является боль. Одной из наиболее частых причин боли, по поводу которой пациенты на этапе оказания ПМСП обращаются к врачу, является боль при воспалительных изменениях и травматических повреждениях опорно-двигательного аппарата [37]. Врачу первого контакта также часто приходится сталкиваться с сопутствующими ревматологическими и неврологическими проблемами пациента, когда имеет место комбинация воспалительной реакции и болевого синдрома [38]. Своевременное и правильное этиотропное или патогенетическое лечение в большинстве случаев способно устранить боль. Вместе с тем существуют ситуации, при которых показана симптоматическая терапия боли: при выраженном болевом синдроме, требующем немедленного лечения, или в случаях, когда причину боли устранить невозможно. НПВП являются одним из наиболее перспективных и действенных патогенетических средств защиты периферических болевых рецепторов (ноцицепторов). Результаты многочисленных зарубежных и отечественных исследований позволяют рассматривать Аэртал® (ацеклофенак) в качестве препарата выбора в группе НПВП [39, 40]. Аэртал® (ацеклофенак) - препарат с умеренной селективностью в отношении ЦОГ-2, занимает удачную позицию между неселективными ингибиторами ЦОГ-1 и ЦОГ-2 и высокоселективными ингибиторами ЦОГ-2 (коксибами), являясь своеобразной «золотой серединой» в группе НПВП, что обусловливает целесообразность его использования при большинстве болевых синдромов различной природы. Клинические и эпидемиологические исследования показывают, что препарат обладает благоприятной переносимостью в отношении как ЖКТ, так и ССС [39]. Аэртал® (ацеклофенак) - производное фенилацетиловой кислоты, ближайший «родственник» диклофенака. Однако в его формулу включена 2,6-дихлорфениламиногруппа, и это небольшое отличие существенно изменяет фармакологические свойства препарата [41-43]. Важным достоинством Аэртала (ацеклофенак) является высокая биодоступность - после приема внутрь Аэртал® (ацеклофенак) быстро всасывается, его биодоступность близка к 100%. Пиковая концентрация в плазме крови достигается через 75-180 мин после приема внутрь. Прием пищи замедляет всасывание, но не влияет на его степень. Аэртал® (ацеклофенак) в высокой степени связывается с белками плазмы (>99,7%). Препарат проникает в синовиальную жидкость, где его концентрация достигает 60% от концентрации в плазме. Считается, что Аэртал® (ацеклофенак) метаболизируется изоферментом CYP2C9 с образованием метаболита 4-ОН-ацеклофенака, роль которого в клиническом действии скорее всего является минимальной. Диклофенак и 4-ОН-диклофенак входят в число многочисленных метаболитов ацеклофенака. Средний период полувыведения составляет 4-4,3 ч. Приблизительно 2/3 принятой дозы выводится почками, в основном в виде конъюгированных гидроксиметаболитов. Только 1% дозы после приема внутрь выводится в неизмененном виде [44]. Аэртал® (ацеклофенак) ингибирует экспрессию как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2, однако преимущественный эффект он демонстрирует в отношении ЦОГ-2, что позволяет отнести препарат к преимущественно селективным ингибиторам ЦОГ-2, поскольку соотношение ингибирующих концентраций ЦОГ-2/ЦОГ-1 для Аэртала (ацеклофенак) составляет 0,26 мкмоль, а для целекоксиба (эталонного селективного ингибитора ЦОГ-2) - 0,7 мкмоль [43]. Преимущественная селективность Аэртала (ацеклофенак) продемонстрирована в немецком экспериментальном исследовании, в котором определялась выраженность блокады ЦОГ-2 и ЦОГ-1 в нейтрофилах человека под влиянием Аэртала (ацеклофенак) 100 мг и диклофенака 75 мг. Оказалось, что после приема обоих препаратов активность ЦОГ-2 была подавлена более чем на 97%, а ЦОГ-1 - на 46 и 82% соответственно [45]. Кроме основного фармакологического эффекта (блокады ЦОГ-2/ЦОГ-1) Аэртал® (ацеклофенак) оказывает влияние на синтез важнейших цитокинов, таких как интерлейкин-1 (ИЛ-1) и фактор некроза опухоли a [40, 41, 43]. Важной особенностью Аэртала (ацеклофенак) является его способность подавлять процесс ИЛ-1-ассоциированной активации металлопротеиназ, что является одной из причин положительного воздействия Аэртала (ацеклофенак) на синтез протеогликанов суставного хряща [42]. Имеются подтверждения позитивного влияния Аэртала (ацеклофенак) на суставной хрящ. В британском экспериментальном исследовании [46] изучали действие 13 различных НПВП на состояние хрящевой ткани. Было отмечено, что Аэртал® (ацеклофенак) не только не усиливал деструкцию хряща, что было отмечено для ибупрофена, индометацина и диклофенака, но и способствовал его активному восстановлению, подавляя катаболизм хрящевой ткани. Достоверное стимулирующее влияние Аэртала (ацеклофенак) на метаболизм хряща отмечено в бельгийском исследовании при анализе биоптатов медиального надмыщелка бедра, взятых у пациентов, страдавших выраженным или тяжелым гонартрозом [47]. Наибольшее число клинических исследований, в которых изучались эффективность и безопасность Аэртала (ацеклофенак), проведено у больных остеоартрозом/остеоартритом (ОА). При этом заболевании Аэртал® (ацеклофенак) успешно выдержал сравнение с парацетамолом, диклофенаком, напроксеном и пироксикамом [40, 48]. В испанском 6-недельном исследовании, проведенном в университетской клинике в Аликанте [49], сравнивалась эффективность Аэртала (ацеклофенак) 200 мг/сут и парацетамола 3 г/сут и было показано достоверное преимущество Аэртала (ацеклофенак): уменьшение выраженности боли (по визуальной аналоговой шкале - ВАШ) и функционального индекса Лекена, при этом переносимость Аэртала (ацеклофенак) и парацетамола не различалась. В бельгийском 12-недельном исследовании [50] оценивали влияние Аэртала (ацеклофенак) 200 мг/сут и диклофенака 150 мг/сут на основные симптомы больных ОА. Аэртал® (ацеклофенак) был эффективнее диклофенака: существенное облегчение суставной боли (более 50% в сравнении с исходным уровнем) было отмечено соответственно у 71 и 59% больных (р=0,005). При этом осложнения со стороны ЖКТ достоверно реже возникали на фоне приема Аэртала (ацеклофенак). В индийском сравнительном исследовании Аэртала (ацеклофенак) и диклофенака у пациентов с ОА коленного сустава при приеме Аэртала (ацеклофенак) существенно реже встречались симптомы диспепсии и боль в животе, кроме этого, исследователи отметили, что в течение первых 7 дней терапии более 90% принимавших Аэртал® (ацеклофенак) не нуждались в дополнительном назначении гастропротективной терапии [51]. В другом испанском исследовании, проведенном в Барселоне, было показано, что Аэртал® (ацеклофенак) 200 мг/сут был столь же эффективен, как напроксен 1000 мг/сут, в отношении выраженности боли и нарушения функции у больных ОА коленных суставов, при этом на фоне приема Аэртала (ацеклофенак) побочные эффекты возникали реже: соответственно у 12,6 и 16,3% больных [52]. Еще в одном 2-месячном испанском исследовании в Малаге сравнивали эффективность и безопасность Аэртала (ацеклофенак) 200 мг/сут и пироксикама 20 мг/сут у больных ОА. Лечебное действие препаратов не различалось, а переносимость Аэртала (ацеклофенак) была существенно лучше [53]. В итальянском исследовании [54] месячный курсовой прием Аэртала (ацеклофенак) обеспечил статистически значимый обезболивающий эффект, который прогрессивно повышался на протяжении последующего 12-месячного наблюдения, при этом степень выраженности боли при движении и в состоянии покоя со временем уменьшалась, было отмечено улучшение и функциональной способности (индекс Lee). В обзоре французских исследователей [42] отмечается, что Аэртал® (ацеклофенак) при сходной эффективности имеет более благоприятный профиль переносимости по сравнению с другими НПВП. Особо подчеркивают положительное влияние на анаболизм хряща в сочетании с модулирующим эффектом катаболизма матрицы. В метаанализе [55], опубликованном в текущем году и включавшем 9 исследований (8 - двойных слепых и 1 - одиночное слепое), в которых оценивали боль (7 исследований), функцию (8) и безопасность (7), авторами отмечено, что Аэртал® (ацеклофенак) в терапии ОА был более полезным, чем контрольные вмешательства, в улучшении физических функций, и при этом отмечено существенно меньше побочных явлений со стороны ЖКТ по сравнению с другими НПВП (относительный риск - ОР 0,69; 95% доверительный интервал - 0,57-0,83). Эффективность и безопасность Аэртала (ацеклофенак) при ОА отмечены в целом ряде отечественных исследований [56-60]. При оценке эффективности и безопасности применения Аэртала (ацеклофенак) и диклофенака в лечении пациентов с гонартрозом на ранних стадиях [60] после 6 нед консервативного лечения в группе Аэртала (ацеклофенак) отмечено значимое снижение индекса ВАШ, индекса WOMAC (Western Ontario McMaster) на фоне более благоприятного профиля безопасности группы и значительно лучшей желудочно-кишечной переносимости. В другом сравнительном исследовании у пациенток c гонартрозом I-II рентгенологической стадии также было отмечено меньшее число развития побочных эффектов со стороны ЖКТ и ССС (дестабилизация АД) в группе женщин, принимавших Аэртал® (ацеклофенак), при сравнении с диклофенаком [58]. Аэртал® (ацеклофенак) продемонстрировал высокую эффективность не только при ОА, но и при других ревматических заболеваниях [39, 61, 62]. В метаанализе [63] 13 рандомизированных контролируемых исследований с активным контролем, суммарно включавших 3574 больных, а также серии наблюдательных когортных и нерандомизированных исследований (всего 142 746 пациентов) показаны эффективность Аэртала (ацеклофенак) для купирования боли у пациентов с ревматическими заболеваниями и другими патологическими процессами, а также улучшение функции и повышение активности пациентов при ОА и дорсопатиях. Подтверждено позитивное влияние препарата на число воспаленных суставов и утреннюю скованность при ревматоидном артрите (РА) и анкилозирующем спондилите (АС). По обезболивающему и противовоспалительному действию Аэртал® (ацеклофенак) не уступал или превосходил такие препараты, как диклофенак, кетопрофен, ибупрофен и напроксен. Другим значимым подтверждением терапевтических возможностей Аэртала (ацеклофенак) стала масштабная европейская программа оценки удовлетворенности врачей и пациентов исходом обезболивающей терапии. В это исследование были включены 23 407 больных из Австрии, Бельгии, Голландии и Греции, которые испытывали боль вследствие ревматических заболеваний (РА, ОА, АС и дорсопатии), травм или перенесенной операции [64, 65]. Целесообразно отметить, что более 1/2 больных были недовольны эффектом предшествующей терапии НПВП, что и явилось причиной для перехода на Аэртал® (ацеклофенак). Продолжительность лечения и число визитов при этом определялись лечащими врачами исходя из индивидуальной клинической ситуации. В конце периода наблюдения 85% пациентов определили терапевтическое действие Аэртала (ацеклофенак) как «очень хорошее», 32% сообщили о полном прекращении боли. При этом число пациентов, которые на момент включения в исследование оценивали боль как «тяжелую», сократилось с 41 до 2%. У больных РА при назначении Аэртала (ацеклофенак) наблюдался хороший противовоспалительный и анальгетический эффект, сравнимый с приемом других «стандартных» НПВП - диклофенака, индометацина и теноксикама [66]. В итальянском многоцентровом двойном слепом 6-месячном исследовании было проведено сравнение Аэртала (ацеклофенак, 200 мг/сут) и диклофенака (150 мг/сут) в параллельных группах у больных РА [67]. Оба препарата достоверно снижали выраженность боли, индекс Ричи и утреннюю скованность уже через 15 дней от начала терапии, при этом достигнутый положительный эффект сохранялся в течение всего периода лечения. По оценке больных хороший или очень хороший результат терапии был у 70,3% пациентов при лечении Аэрталом (ацеклофенак) и у 65,6% - диклофенаком, а по оценке исследователей - у 76,3 и 69,6% больных соответственно. В 3-месячном испанском исследовании, проведенном в Мадриде [68], у больных РА эффективность Аэртала (ацеклофенак) сравнивали с таковой кетопрофена 200 мг/сут. Оба препарата обеспечили снижение боли и улучшение самочувствия. Кроме того, отмечалось достоверное уменьшение числа воспаленных суставов (индекс Ричи) и длительности утренней скованности. При этом лечебный эффект Аэртала (ацеклофенак) оказался несколько выше при лучшей переносимости. Применение Аэртала (ацеклофенак) у пациентов с анкилозирующим спондилитом показало эффективность препарата в ряде исследований [69-72], где сравнивалась его эффективность с такими широко применяемыми НПВП, как напроксен, индометацин, теноксикам. Доказаны сходная эффективность с препаратами сравнения по снижению уровня боли и лучший профиль безопасности. Отмечены эффективность и безопасность Аэртала (ацеклофенак) и в лечении пациентов с псориатическим артритом [73]. При боли в спине также наблюдается выраженный противовоспалительный и обезболивающий эффект Аэртала (ацеклофенак) [74-83]. При лечении неспецифической боли в спине Аэртал® (ацеклофенак) хорошо сочетается с миорелаксантами [75, 82]. В практике поликлинического врача было проведено продольное проспективное нерандомизированное исследование ФЕНИКС (ФармаконаблюдатЕльНый проект по Изучению Качества жизни пациентов с болью в Спине при совместном назначении ацеклофенака и толперизона). В работе участвовали 450 врачей поликлиник (терапевты, неврологи, ревматологи) из 60 городов Российской Федерации. Применение комбинированной терапии препаратами ацеклофенак (Аэртал® 100 мг 2 раза в день 10 дней) + толперизон (Мидокалм® 150 мг 3 раза в день 20 дней) является эффективной комбинацией для купирования острой боли в спине. В многочисленных клинических исследованиях, приведенных выше, была отмечена лучшая переносимость Аэртала (ацеклофенак) по сравнению с другими представителями группы НПВП. Согласно испанскому экспериментальному исследованию [84] ульцерогенный потенциал у Аэртала (ацеклофенак) в 2, 4 и 7 раз меньше, чем у напроксена, диклофенака и индометацина. Во многих зарубежных исследованиях отмечается, что Аэртал® (ацеклофенак) обладает улучшенной ЖКТ-переносимостью из-за слабого угнетения простагландинов слизистой оболочки желудка [43, 85]. Общепризнано, что риск гастроинтестинальных осложнений при использовании НПВП представляет собой серьезную проблему. В рамках проекта SOS (Safety Of non-Steroidal anti-inflammatory drugs) по изучению безопасности НПВП были проведены систематический обзор и метаанализ обсервационных исследований для оценки ОР осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ, связанных с применением конкретных НПВП [86]. Результаты метаанализа продемонстрировали значительную вариабельность риска гастроинтестинальных осложнений среди различных представителей класса НПВП. В конечном итоге суммарный ОР гастроинтестинальных осложнений варьировал от 1,43 (0,65-3,15) до 18,45 (10,99-30,97). Наименьший ОР (<2) был при использовании Аэртала (ацеклофенак) - 1,43, целекоксиба - 1,45 и ибупрофена - 1,84. В проспективном открытом многоцентровом 12-месячном исследовании SAMM (Safety Assessment of Marketed Medicines) [87], в котором участвовали 10 142 больных, страдающих РА, ОА и АС [7890 пациентам назначали Аэртал® (ацеклофенак) 200 мг/сут, 2252 - диклофенак 150 мг/сут], продемонстрировано, что спектр НЯ при лечении Аэрталом (ацеклофенак) близок к таковому при лечении другими НПВП, однако существенно различается частота их развития. Исследователями была проанализирована частота побочных реакций: НЯ возникли у 22,4% больных, получавших Аэртал® (ацеклофенак), и у 27,1% принимавших диклофенак. Наиболее частыми из них были реакции со стороны ЖКТ (диспепсия, боли, диарея, тошнота) - в 10,6 и 15,2% (р<0,05) соответственно. Не было отмечено тяжелых НЯ со стороны гепатобилиарной системы. Таким образом, применение Аэртала (ацеклофенак) сопровождалось меньшим риском развития НПВП-гастропатий и лучшей переносимостью, при этом Аэртал® (ацеклофенак) не уступал стандартным НПВП по эффективности. Результаты исследования свидетельствовали о лучшем профиле переносимости Аэртала (ацеклофенак) по сравнению с диклофенаком. Авторы пришли к заключению, что применение Аэртала (ацеклофенак) сопровождалось меньшим риском развития НПВП-гастропатий и лучшей переносимостью даже с учетом того, что среди больных, получавших Аэртал® (ацеклофенак), было значительно больше пациентов с патологией ЖКТ в анамнезе [87]. Важнейшим доказательством относительно низкого риска желудочно-кишечных осложнений при использовании Аэртала (ацеклофенак) стали популяционные исследования (по типу «случай-контроль») [88, 89]. В обеих работах Аэртал® (ацеклофенак) продемонстрировал наименьший риск ЖКК по сравнению со всеми неселективными НПВП, а также мелоксикамом и нимесулидом. ОР данного осложнения составил при использовании Аэртала (ацеклофенак) 2,6 (1,5-4,6), диклофенака - 3,1 (2,3-4,2), ибупрофена - 4,1 (3,1-5,3), напроксена - 7,3 (4,7-11,4), кетопрофена - 8,6 (2,5-29,2), индометацина - 9,0 (3,9-20,7), пироксикама - 12,6 (7,8-20,3). Сравнение частоты ЖКК при приеме 13 различных НПВП в течение 4 лет у 180 995 больных показало, что частота кровотечений из верхних отделов ЖКТ была наиболее низкой - 1,7 случая на 1 тыс. больных в год - при использовании Аэртала (ацеклофенак) и наиболее высокой - 25,8 случая на 1 тыс. больных в год - при использовании кетопрофена [90]. ОР кровотечения у принимавших Аэртал® (ацеклофенак) был существенно ниже (почти в 4 раза), чем при лечении диклофенаком. В Великобритании в течение 1 года изучали побочные эффекты Аэртала (ацеклофенак) по сравнению с таковыми мелоксикама и рофекоксиба [91]. Частота побочных эффектов, рассчитанная на 1 млн суточных приемов препарата, составила 8,7 (6,1-12,0) для Аэртала (ацеклофенак) и 24,8 (23,1-26,6) и 52,6 (49,9-55,4) для мелоксикама и рофекоксиба соответственно. По сравнению с получавшими мелоксикам у леченных Аэрталом (ацеклофенак) установлена более низкая частота ЖКК, боли в животе, повышения АД. По сравнению с рофекоксибом Аэртал® (ацеклофенак) реже вызывал ЖКК, боль в животе, токсические поражения печени, тромбоэмболические осложнения, повышение АД и отеки конечностей. Авторы исследования отмечают, что Аэртал® (ацеклофенак) имеет лучший профиль безопасности, чем селективные ингибиторы ЦОГ-2. В метаанализе безопасности Аэртала (ацеклофенак), основанном на 13 двойных слепых рандомизированных клинических исследованиях, в которых приняли участие 3574 больных, продемонстрирован лучший профиль безопасности этого препарата по сравнению с классическими НПВП, включая диклофенак, индометацин, напроксен, пироксикам и теноксикам [92]. Исследование АЭРОПЛАН [Анализ эффективности и риска осложнений при лечении артрита Аэрталом (ацеклофенак) и нимесулидом] было проведено в ФГБНУ «НИИ ревматологии им. В.А.Насоновой» [93]. Исследуемую группу составили 60 больных РА, период лечения - 4 нед. Для определения осложнения со стороны ЖКТ всем больным до и после курса терапии выполняли эзофагогастродуоденоскопию. При ее проведении изменения со стороны слизистой верхних отделов ЖКТ были обнаружены у 5 (17,8%) больных, получавших Аэртал® (ацеклофенак). У всех пациентов имелись лишь единичные (от 2 до 5) эрозии слизистой желудка, в среднем 3,2±1,5. При этом у 3 больных эрозии были случайной находкой, а у 2 - сопровождались диспепсией. В контрольной группе признаки НПВП-гастропатии были выявлены несколько чаще - у 7 (25%) больных. В большинстве случаев у 5 больных это были единичные эрозии (от 2 до 6, в среднем 3,4±1,7). Однако у 2 из них патология носила более серьезный характер: у 1 больной выявлены множественные (более 10) эрозии и у 1 больного - язва ДПК. Те или иные жалобы со стороны верхних отделов ЖКТ были отмечены у 3 пациентов (включая больного с язвой ДПК), которые принимали нимесулид и у которых были выявлены видимые изменения слизистой ЖКТ. У 4 пациентов появление эрозий не сопровождалось какой-либо клиникой. Суммарно число больных с какими-либо осложнениями со стороны ЖКТ (пациенты с диспепсией ± пациенты с бессимптомными эрозивными изменениями) составило в группе Аэртала (ацеклофенак) 9 (32,1%), в контрольной группе - 13 (46,4%); р=0,0408 [93]. Риск гепатотоксичности Аэртала (ацеклофенак) отслеживался практически во всех клинических исследованиях, в которых других негативных эффектов не наблюдалось, за исключением единичных случаев легкого и обратимого повышения аминотрансфераз [94]. В специальном испанском исследовании влияния Аэртала (ацеклофенак) на печень было отмечено минимальное повышение аланин- и аминотрансферазы (не более 50 ЕД) в единичных случаях [95]. Изучение кардиоваскулярного риска Аэртала (ацеклофенак) проведено в финском исследовании, в нем авторы оценивали опасность развития инфаркта миокарда при использовании разных неселективных НПВП на 33 309 эпизодах этого тяжелого осложнения. Контрольную группу составили 138 949 жителей Финляндии, не имевших кардиоваскулярных осложнений. Согласно результатам анализа Аэртал® (ацеклофенак) ассоциировался с более низким риском развития инфаркта миокарда - отношение шансов 1,23 (0,97-1,62), чем индометацин - 1,56 (1,21-2,03), ибупрофен - 1,41 (1,28-1,55) и диклофенак - 1,35 (1,18-1,54), а при использовании нимесулида выявлена связь с более высоким кардиоваскулярным риском: отношение шансов 1,69 (1,43-1,99) [96]. Аэртал® (ацеклофенак) используется в клинической практике с конца 1980-х годов. В РФ с 2002 г. Аэртал® (ацеклофенак) представлен препаратом Аэртал® (компания «Гедеон Рихтер», Венгрия). Препарат Аэртал® выпускается в следующих формах: 1) таблетки для приема внутрь по 100 мг; 2) порошок для приготовления суспензии для приема внутрь по 100 мг; 3) крем для наружного применения 1,5%, туба 60 г. Таблетированная форма препарата Аэртал® имеет многолетний положительный опыт применения в амбулаторно-поликлинической практике и на стационарном этапе лечения [39-41, 56-62, 66, 73, 76-82, 93, 97, 98]. В терапии болевого синдрома при ревматических заболеваниях отмечены эффективность и безопасность и других форм препарата Аэртал® - саше [59, 99] и крема [100]. Наличие в арсенале врача препарата Аэртал® на этапе оказания ПМСП позволяет проводить эффективную и безопасную терапию боли. Эффективность и хорошая переносимость позволяют рассматривать Аэртал® в качестве препарата первого выбора у большинства пациентов, в том числе у коморбидных пациентов с гастроинтестинальным и кардиоваскулярным риском.

About the authors

D. I Trukhan

Omsk State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: dmitry_trukhan@mail.ru
644099, Russian Federation, Omsk, ul. Lenina, 12

References

Supplementary files