The evolution of mineralocorticoid receptor antagonists: spironolactone and eplerenone

Full Text

История вопроса В 1959 г. на основе прогестероновой структуры, обладающей антиминералокортикоидной активностью, и ди- гитоксиновой структуры, обладающей кардиотоническим действием, был синтезирован первый антагонист альдо- стерона спиронолактон [1]. Позднее, в 1960-е годы, были открыты минералокортикоидные рецепторы (МКР), через которые и реализуется действие спиронолактона. Однако препарат оказывал воздействие на другие схожие стероидные рецепторы (прогестероновые, андрогенные рецепторы), вызывая ряд нежелательных эффектов в половой сфере - гинекомастию, импотенцию, либидо, маточные кровотечения. Поиск более селективного препарата, действующего на МКР и не обладающего сродством к другим стероидным рецепторам, привел к созданию в 2002 г. нового антагониста альдостерона - эплеренона. К этому времени были изучены внепочечные (негеномные) эффекты влияния альдостерона на сердечно-сосудистую систему. В частности, были открыты эпителиальные (почечные) и внеэпителиальные МКР, опосредующие нейрогуморальные эффекты альдостерона на сердечно-сосудистую систему, такие как воспаление и повреждение эндотелия сосудов, реактивные и репаративные фибротиче- ские процессы [2]. Через эпителиальные рецепторы реализуются эффекты влияния альдостерона на ионный транспорт №+/К+ и взаимодействие с ренин-ангиотензиновой системой. Эти эффекты альдостерона имеют геномный механизм через взаимодействие с цитозольным внутриклеточным МКР и транслокацию в ядро, где он действует как регулятор транскрипции для синтеза белков. Данные эффекты реализуются в сроки от нескольких часов до нескольких дней. Внеэпителиальные рецепторы участвуют в регуляции сосудистого тонуса и артериального давления (АД), воздействии на органы-мишени (сердце, сосуды, почки) и опосредуют негеномные механизмы действия альдостерона. Негеномный механизм действия альдостерона реализует быстрые эффекты в течение нескольких Таблица 1. Сравнение аффинности к стероидным рецепторам спиронолактона и эплеренона Значения Ю50 Эплеренон, мкмоль Спиронолактон, мкмоль Минералокортикоидные рецепторы 0,081 0,002 Андрогенные рецепторы 4,827 0,013 Глюкокортикоидные рецепторы >100 2,899 Прогестероновые рецепторы >100 2,619 Примечание. IC50 - концентрации, ингибирующие 50% активность рецепторов [1]. минут в тканях и органах-мишенях: это системная и коронарная вазоконстрикция, отрицательное инотропное действие, потенцирование вазоконстрикторного эффекта ангиотензина II в коронарных артериях. Кроме того, негеномные механизмы могут объяснять способность альдо- стерона стимулировать фиброз и ремоделирование органов-мишеней. Фармакология спиронолактона и эплеренона Спиронолактон и эплеренон являются конкурентными антагонистами МКР (АМКР); спиронолактон - первый неселективный АМКР, тогда как эплеренон - селективный антагонист. Оба препарата ингибируют альдостеронинду- цированную активацию МКР, причем спиронолактон имеет в 40 раз более выраженное действие. Аффинность эплеренона к МКР in vitro составляет 2-3% от таковой спиронолактона; однако in vivo эффекты эплеренона составляют около 60% спиронолактона. Эплеренон характеризуется более выраженной селективностью действия на МКР и в 370 раз меньшей способностью взаимодействовать с андрогенными рецепторами (табл. 1). Эплеренон опосредованно через МКР нейтрализует почечные эффекты альдостерона, регулирующие водно-солевой баланс, что имеет последующие гемодинамические эффекты. Фармакокинетика спиронолактона и эплеренона Спиронолактон имеет низкую гидрофильность; его абсолютная биодоступность неизвестна, но препарат хорошо всасывается после приема внутрь (более 80-90%). Спиронолактон имеет высокую степень пресистемного метаболизма с образованием метаболитов, подверженных энтерогепатической циркуляции. Кроме того, спиронолактон является индуктором микросомального метаболизма других лекарственных средств. Канренон - главный активный метаболит спиронолактона. Спиронолактон и канренон высоко связываются с белками плазмы - 88 и 99% соответственно. Период полувыведения (Т1/2) спиронолактона и канренона составляет 1,4 и 16,5 ч. Начало действия спиронолактона обычно очень медленное; натрийуретическийффект наблюдается через 48-72 ч после приема первой дозы [3]. Эплеренон быстро всасывается после приема внутрь. Его абсолютная биодоступность составляет 69% после приема 100 мг препарата внутрь в виде таблеток. Связь с белками плазмы умеренная (около 50%). Эплеренон мета- болизируется под действием изофермента CYP3A4, в связи с этим возможны лекарственные взаимодействия с ингибиторами CYP3A4. Т1/2 эплеренона составляет около 3-5 ч [3]. Фармакокинетика эплеренона не имеет гендерных отличий, но имеется влияние возраста. У пожилых лиц (старше 65 лет) максимальная концентрация и AUC на 22 и 45% выше, чем у лиц молодого возраста (18-45 лет). По данным популяционного анализа фармакокинетики больных в исследовании EPHESUS, клиренс эплеренона у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) был сопоставим с результатами у пациентов пожилого возраста [4]. Изучение фармакокинетики эплеренона у пациентов с разной степенью нарушения функции почек выявило увеличение AUC на 32% при тяжелой хронической почечной недостаточности. При печеночной недостаточности максимальная концентрация увеличивается на 42% и Т1/2 удлиняется до 8,1 ч [5]. Эффективность АМКР при артериальной гипертензии Применение АМКР не ограничивается лечением первичного гиперальдостеронизма и ХСН. Применение АМКР для лечения артериальной гипертензии (АГ) обосновано необходимостью регуляции солевого баланса и предупреждения задержки натрия и жидкости, что может быть обусловлено эффектами ренин-ангиотензин-альдо- стероновой системы и альдостерона (рис. 1). Известно, что эффективность антигипертензивной терапии не достигается у 15-20% пациентов, что имеет место при резистентной АГ (неэффективность комбинации 3 антигипертензивных препаратов), частой причиной которой является гиперальдостеронизм. Так, в первом крупном перекрестном плацебо-контролируемом исследовании PATHWAY-2 у 355 больных резистентной АГ, Таблица 2. Динамика уровней АД на фоне монотерапии эплереноном и эналаприлом у пациентов с АГ Группы пациентов Снижение САД, мм рт. ст. Снижение ДАД, мм рт. ст. Через 6мес Эплеренон -14,5 -11,2 Эналаприл -12,7 -11,3 Через 12 мес Эплеренон -16,5 -13,3 Эналаприл -14,8 -14,1 имеющих АД 157/90 мм рт. ст., оценивалась эффективность спиронолактона (25-50 мг), или бисопролола (5-10 мг), или доксазозина (4-8 мг) в качестве 4-го препарата для лечения [6]. Спиронолактон показал преимущество в дополнительном снижении систолического АД (САД) при домашнем измерении (первичная конечная точка) перед плацебо: 8,7 мм рт. ст. (р<0,0001) против 4,26 мм рт. ст. для бисопролола/доксазозина (р<0,0001); 58% пациентов в группе спиронолактона достигли целевого домашнего САД (<135 мм рт. ст.). В Европейских рекомендациях по диагностике и лечению АГ 2013 г. АМКР показаны для лечения резистентной АГ (уровень доказательности В) [7]. Эффективность эплеренона для лечения АГ доказана в нескольких клинических исследованиях, и препарат был впервые разрешен для клинического применения именно для лечения АГ. В первом дозозависимом исследовании у 417 больных АГ 1-2-й степени изучались дозы эплеренона 50-400 мг при однократном или двукратном приеме в сравнении со спиронолактоном 50 мг 2 раза в сутки или плацебо; исследовались 8-недельные курсы терапии [8]. Эплеренон показал дозозависимое снижение АД: 4,4-15 мм рт. ст. для уровня САД и 4,4-8,9 мм рт. ст. для уровня диастолического АД (ДАД); в дозе 100 мг эплеренон показал 75% эффекта спиронолактона в дозе 100 мг (рис. 2). При этом переносимость и частота побочных эффектов в группе эплеренона не отличались от плацебо. В другом дозозависимом исследовании у 400 пациентов с АГ 1-2-й степени изучался гипотензивный эффект эплере- нона в диапазоне доз 25-200 мг/сут с помощью офисного измерения и суточного мониторирования АД [9]. Через 12 нед лечения по данным офисного АД достоверное дозозависимое снижение САД отмечалось при дозах 25-200 мг/сут, снижение ДАД - при дозах 25-100 мг/сут; по данным СМАД снижение среднесуточного САД и ДАД отмечалось в диапазоне доз 25-200 мг/сут. Одновременно отмечалось дозозависимое повышение уровней альдостерона и активности ренина в плазме крови; не было выявлено корреляции между снижением АД и уровнем гормонов. Проведено сравнительное исследование у 499 пациентов с АГ 1-2-й степени антигипертензивной эффективности монотерапии эплереноном и эналаприлом в течение 12 мес лечения [10]. В течение 6 мес проводилось титрование доз препаратов до достижения целевого уровня АД: 50-200 мг/сут эп- леренона и 10-40 мг/сут эналаприла. Результаты оценки антигипертензивного эффекта через 6 и 12 мес монотерапии показали сопоставимую динамику снижения АД (табл. 2); частота достижения целевого АД составила 55% в группе эпле- ренона и 53% в группе эналаприла. Частота отмены препаратов из-за неадекватного контроля АД была также сопоставимой в группах сравнения: 23,3% в группе эплеренона и 22,8% в группе эналаприла. Оба препарата приводили к повышению активности ренина плазмы, и достоверных различий в группах пациентов не было (рис. 3); вместе с тем в группе эплеренона отмечено достоверное повышение уровня альдо- стерона (рис. 4). Частота побочных эффектов значимо не раз- группе эналаприла (6,5% против 2,4% в группе эплеренона). Анализ половых гормонов (тестостерон, эстрадиол, лю- теинизирующий гормон) на фоне монотерапии эплереноном и эналапри- лом за 12 мес не показал клинически значимых изменений. В сравнительном исследовании с ам- лодипином у 270 больных АГ 1-2-й степени эплеренон в режиме монотерапии (титрование доз от 50 до 200 мг/сут) через 24 нед показал сопоставимое снижение САД (20,5 и 20,1 мм рт. ст. в группах эплеренона и амлодипина соответственно) и снижение пульсового АД (15,9 и 13,4 мм рт. ст. соответственно), хотя снижение ДАД было более выражено в группе амлодипина (6,9 мм рт. ст. против 4,5 мм рт. ст. в группе эплеренона) [11]. В подгруппе больных с микроальбуминурией (МАУ) эплеренон показал достоверно более выраженное снижение индекса альбу- мин/креатинин (58% против 10% в группе амлодипина; р=0,04). В сравнительном исследовании у 551 больного АГ 1-2-й степени антигипертензивный эффект эплеренона был сопоставимым с лозартаном через 12 нед монотерапии; эффективность эплеренона была большей у пациентов с низким уровнем ренина плазмы [12]. В подгруппе больных с МАУ эплеренон показал сопоставимое с лозартаном снижение индекса альбумин/креатинин (21,6 и 18,2% соответственно). Результаты эффективности эплере- нона в лечении АГ были систематизированы в метаанализе ЕРеШсаа и соавт. (11 рандомизированных клинических исследований - РКИ, п=3566) [13]. Так, в 5 РКИ в сравнении с плацебо эплере- нон снижал САД на 8,07 и ДАД на 4,08 мм рт. ст. (р<0,00001); в сравнении с активным контролем эплеренон показал преимущество в снижении САД на 1,5 и ДАД на 0,54 мм рт. ст. (р<0,0001). Таким образом, было показано, что эп- леренон оказывает достоверный антигипертензивный эффект, сопоставимый с другими антигипертензивными це, сосудах, почках. Альдостерон выступает медиатором прогрессирования поражения почек на фоне АГ или диабетической нефропатии опосредованно через внеэпителиальные МКР, локализованные в почках [14]. Применение АМКР на ранних стадиях нефропатии позволяет тормозить прогрессирование МАУ даже в комбинации с ингибиторами ангио- тензинпревращающего фермента (ИАПФ), причем их нефропротек- тивный эффект не зависит от выраженности антигипертензивного действия. Для изучения эффективности влияния эплеренона на органы-мишени у пациентов с АГ было проведено специально спланированное исследование 4Е-ЕУН^^у. В него были включены 202 пациента с АГ и доказанной гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ), проводилась оценка влияния на ГЛЖ [15]. Пациенты были рандомизированы в 3 группы: монотерапия эплереноном в дозе 200 мг/сут, эналаприлом в дозе 40 мг/сут и комбинацией эплеренона и эналаприла; при необходимости к терапии добавлялись гидрохлоротиазид или амлодипин область, Ноганский район, г. Старая Купавна, ул. Кирова, 29, телефон/факс (495) 702-95-03 Лечение продолжалось 9 мес, и основным исходом была динамика массы миокарда по данным магнитно-резонансной томографии. Через 9 мес лечения были получены сопоставимые результаты антигипертензивной эффективности в группах; достоверный регресс массы миокарда на фоне монотерапии и более выраженный в группе комбинации эпле- ренон/эналаприл; а также достоверный регресс экскреции альбумина с мочой в группах монотерапии и более выраженный в группе комбинации препаратов (табл. 3). Изучение нефропротективного эффекта эплеренона проведено у 268 пациентов с АГ и диабетической нефропатией [16]. Пациенты были рандомизированы в 3 группы: энала- прил 20 мг, эплеренон 50 мг/эналаприл 20 мг, эплеренон 100 мг/эналаприл 20 мг. Лечение продолжалось 12 нед, и главным исходом была динамика индекса альбумин/креа- тинин. В конце лечения наибольшее снижение индекса альбумин/креатинин наблюдалось в группах с применением эплеренона - на 41 и 48,4% для доз 50 и 100 мг, тогда как в группе монотерапии эналаприлом снижение индекса составило лишь 7,4%. Возможными механизмами антипро- теинурического эффекта эплеренона могут быть устранение профибротического и провоспалительного влияния альдостерона на эпителиальные клетки почек в независимости от уровня АД. Эффективность АМКР в лечении ХСН Неблагоприятное влияние альдостерона на эндотелиальные, гладкомышечные и адвентициальные слои сосудистой стенки вносит существенный вклад в патогенез дисфункции эндотелия и ремоделирования сосудов. Блокада альдостерона спиронолактоном практически удваивает биоактивность оксида азота и улучшает эндотелиальную функцию у пациентов с ХСН, которые уже лечились ИАПФ. Известно, что устранение дисфункции эндотелия улучшает прогноз сердечно-сосудистых исходов. Селективная блокада альдостерона предотвращает прогрессирование ГЛЖ, являющейся фактором риска внезапной сердечной смерти. Несколько важных клинических исследований подтверждают кардиопротективные эффекты блокады альдосте- рона у пациентов с ХСН. В рандомизированном исследовании RALES изучалось влияние спиронолактона в дозе 25 мг/сут на общую заболеваемость и смертность у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, которые лечились стандартной терапией ИАПФ, петлевым диуретиком и дигоксином [17]. Это исследование было досрочно остановлено через 24 мес наблюдения из-за значительных преимуществ лечения спиронолактоном в виде снижения риска общей смертности на 30%. Это снижение смертности в значительной степени объяснялось сокращением смертности от прогрессирующей сердечной недостаточности и внезапной сердечной смерти. Результаты исследования RALES объяснили благоприятным эффектом препарата на миокардиальный и сосудистый фиброз в дополнение к его ожидаемой способности предотвращать задержку натрия и потерю калия. В двух крупных метаанализах последних лет показана эффективность влияния АМКР в лечении ХСН со сниженной фракцией выброса (ФВ). Так, в Кохрановском метаанализе 14 РКИ (n=6428) было показано, что применение АМКР в лечении ХСН со сниженной ФВ достоверно снижает риск госпитализаций на 19%, улучшает диастолическую функцию левого желудочка, а также приводит к повышению качества жизни [18]. В метаанализе 11 РКИ (n=11 875) изучалось влияние АМКР на риск внезапной смерти у пациентов с ХСН [19]. Было показано достоверное снижение на 23% риска внезапной смерти (p=0,001), а также сердечно-сосудистой и общей смертности на 25 и 24% соответственно (p<0,001). Данные результаты были учтены в новых Европейских рекомендациях по лечению ХСН 2016 г: АМКР рекомендованы для всех пациентов с симптомами ХСН со сниженной ФВ (<35%), несмотря на применение ИАПФ и b-адре- ноблокаторов для снижения смертности и госпитализаций (уровень доказательности А) [20]. В исследовании EPHESUS изучалась эффективность применения эплеренона в дозах 25-50 мг/сут у пациентов с острым инфарктом миокарда, имеющих ФВ<40% (90% пациентов имели клиническую картину сердечной недостаточности) [21]. Исследование продолжалось 16 мес, и первичной конечной точкой была частота общей смертности. Результатами исследования было снижение относительного риска общей смертности в группе эплеренона на 15% (р=0,008), а также относительного риска сердечно-сосудистой смертности или госпитализаций на 13% (р=0,002). В другом недавно завершившемся исследовании - EMPHASIS-HF эплеренон применялся у пациентов с дисфункцией левого желудочка и нетяжелыми симптомами ХСН [22]. Первичной конечной точкой были комбинированная сердечно-сосудистая смертность и госпитализации в связи с ХСН. Исследование было досрочно остановлено (медиана наблюдения составила 21 мес) ввиду доказательства преимуществ лечения эплереноном - было получено достоверное уменьшение риска наступления комбинированного исхода (кардиоваскулярная смерть или госпитализация по поводу ХСН) на 37% (р<0,001). Кроме того, терапия эплереноном приводила к снижению числа госпитализации больных с ХСН по любой причине на 23% (р<0,001); снижению риска смерти по причине прогрессирования ХСН - на 32% (р=0,05), а также к снижению риска смерти по любой причине - на 24% (р<0,008). Результаты этих исследований позволили одобрить показание эплеренона для снижения риска смерти у больных с ХСН. Побочные эффекты спиронолактона и эплеренона Понимание молекулярных механизмов взаимодействия со стероидными рецепторами нашло объяснение развитию побочных эффектов со стороны половой сферы при приеме спиронолактона. Так, спиронолактон препятствует взаимодействию дигидротестостерона с рецепторами предстательной железы, что проявляется побочным эффектом в половой сфере у мужчин (импотенция, гинекомастия) и у женщин (снижение либидо, нарушения менструального цикла). Эплеренон, являясь селективным АМКР, не оказывает клинически значимых антиандрогенных и прогестагенных побочных эффектов [23]. Изучение долгосрочной переносимости эплеренона у пациентов с АГ проводилось в исследовании у 586 пациентов; длительность лечения составила 14 мес; применялись дозы 50-200 мг/сут [24]. Завершили исследование 65,7% больных, и у 16,8% терапия была отменена из-за неэффективности. Частота побочных эффектов оказалась невысокой; побочные эффекты со стороны половой сферы отмечались редко (менее 3%); табл. 4. В метаанализе 11 РКИ применения эплеренона для лечения пациентов с АГ относительный риск развития побочных эффектов был повышен на 37% в сравнении с плацебо, но достоверных различий по частоте серьезных побочных эффектов и гиперкалиемии в сравнении с плацебо не было [13]. При сравнении с активным контролем относительный риск побочных эффектов при применении эпле- ренона не отличался, кроме частоты развития гиперкалие- мии (относительный риск 2,36; р<0,05). В исследованиях по применению АМКР в лечении ХСН эплеренон также отличался от спиронолактона меньшей частотой развития побочных эффектов половой сферы. Так, в исследовании RALES частота гинекомастии в группе спиронолактона отмечена в 9% и в 2% приводила к отмене терапии; а в исследованиях EPHESUS и EMPHASIS-HF частота побочных эффектов половой сферы при приеме эп- леренона не отличалась от группы плацебо (табл. 5). Заключение Представленный обзор клинических данных показывает важную роль АМКР в лечении АГ, ХСН, а также в достижении органопротекции при сердечно-сосудистых и почечных заболеваниях. Селективная блокада МКР эплере- ноном позволяет достигать благоприятных клинических эффектов при наименьшей частоте побочных эффектов, что существенно улучшает переносимость терапии. Для повышения доступности использования в клинической практике селективных АМКР и взаимозаменяемости эплеренона на российском рынке имеется препарат-генерик Эспиро (компания «Польфарма»).

About the authors

M. V. Leonova

N. I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: anti23@mail.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

E. E Alimova

N. I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

Yu. N Eremina

N. I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

References

Supplementary files